Diagnóstico de la ITL en pacientes

pediátricos en tratamiento con inhibidores

del factor de necrosis tumoral alfa

Antoni Noguera-Julian

Hospital Sant Joan de Déu; Universitat de Barcelona

Mesa Redonda: Avances en el diagnóstico de la ITL y de la TB y en el control de pacientes tratados con anti TNF

XVII Taller Internacional sobre Tuberculosis. Barcelona, 23 y 24 de noviembre de 2013

TNFα y tuberculosis

• El factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) es una citocina fundamental en la cascada inflamatoria

• Fundamental para el granuloma TB• Los fármacos inhibidores del TNFα (antiTNFα) son

útiles en algunas enfermedades, pero aumentan el riesgo de infección

• En el adulto:– Aumento en la incidencia de enfermedad TB– Reactivación de infección TB antigua– Infliximab > adalimumab o etanercept– Formas extrapulmonares y clínicamente más agresivas

• ¿Y en el niño?

Toussi CID 2013

En el paciente pediátrico...Pt Indication Anti-TNFα drug Age/gender Time on

drug TB disease

Tuberculosis disease

1 JIA Etanercept NR NR Extrapulmonary

2 JIA Etanercept NR NR Extrapulmonary

3 Polyarticular JIA Infliximab + MTX NR 2y Asymptomatic miliary tuberculosis (MTB PCR positive in sputum) with good response to 9-months standard treatment

4 Systemic JIA Etanercept � infliximab + (previous extensive immunosuppressive therapy)

9y / female NR Subcutaneous cyst on the left wrist, after extensive microbiological studies, only MTB PCR in cyst fluid was positive. The child died after fulminant undiagnosed opportunistic pulmonary infection, one month after antiTB drugs were implemented

5 Systemic JIA Etanercept (previous CT and MTX)

9y / female 5wk Ankle arthritis with positive MTB culture and normal chest X-ray; good response to 12-months standard treatment

6 SAPHO syndrome

Adalimumab (previous CT)

17y / female 3y Meningeal and miliary tuberculosis presenting with septic shock; several PCR and cultures tested positive for MTB. Good response to therapy, but for neurologic sequelae Adalimumab stopped 4wk earlier, suggesting immune reconstitution inflammatory syndrome

7 Polyarticular JIA Infliximab (previous MTX) 13y / male 3m TB pleuritis (cultures negative) with good response to antiTB therapy

Non-tuberculous mycobacteria 8 Crohn disease Infliximab � adalimumab

(previous CT) 12y / female 9m Generalized lymphadenopathies due to culture-proven

Mycobacterium avium complex infection; good response to ethambutol, clarithromycin and rifampin

9 Mother´s Crohn disease

Infliximab 3m / male 36wk in utero

Bottle-fed. BCG vaccination at 3m of age; disseminated BCGitis leading to death 6wk later

CT, corticosteroids; JIA, juvenile idiopathic arthritis; MTB, Mycobacterium tuberculosis; MTX, methotrexate; NR, not reported.

Cribaje de la infección TB

Dificultoso en la edad pediátrica:

•Mayores tasas de anergia

•Inmunosupresión asociada a la enfermedad de base y a sus tratamientos

•(Vacuna BCG reciente)

•Papel de los IGRAs? (en adultos, mayores S/E)

Solovic Eur Respir J 2010

Cohorte Hospital Sant Joan de Déu

Pacientes 221; tratamientos 261Seguimiento de 614 pacientes-añoMediana de duración del antiTNFα: 2.3 años

• (ETN, 52% - 1.9 años)• (ADA, 31% - 1.8 años)• (INF, 17% - 2.1 años)

No casos incidentes de enfermedad TBTres casos de infección TB latente (1.4%)Datos “tranquilizadores”

XVII Taller Internacional sobre

TuberculosisUITB-2013

• Inicio: marzo de 2014, aún ABIERTO

• 35 centros, 76 investigadores, 230 pacientes

• Resultados preliminares

DIAGNÓSTICO DE LA INFECCIÓN TUBERCULOSA EN PACIENTES PEDIÁTRICOS PREVIO AL TRATAMIENTO CON INHIBIDORES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA

ESTUDIO MULTICÉNTRICO NACIONAL COMPARATIVO ENTRE LA PRUEBA DE LA TUBERCULINA Y LOS TEST IGRA

Objetivos del estudio

Material y Métodos

• Diseño de estudio: Estudio multicéntrico nacional retrospectivo-prospectivo transversal

• Criterios de inclusión: paciente <18 años con enfermedad de base inflamatoria y cribado simultáneo de ITL mediante PT y test IGRA antes de iniciar antiTNFα (más anamnesis dirigida y radiografía de tórax)

• Criterios de exclusión: – Pacientes con antecedentes de infección TB– Pacientes con tratamiento antiTNFα previo– Patologías adicionales que incrementen aumento de

riesgo de enfermedad TB• Cualquier hallazgo patológico se considera evidencia de

ITL de acuerdo con las Recomendaciones en pediatría

Resultados (n=225, 56,4% niños; 15 centros)

Hospital Núm. pacientes

Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona) 94

Hospital Universitario la Fe (Valencia) 42

Hospital Materno-Infantil de Málaga (Málaga) 27

Hospital Universitario de Santiago de Compostela (Santiago de C.) 10

Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza) 9

Hospital Universitario de Cruces (Bilbao) 8

Hospital Universitario la Paz (Madrid) 8

Hospital Universitario de Donostia 7

Hospital Universitario San Juan (Alicante) 4

Hospital Universitario Río Ortega (Valladolid) 4

Hospital Universitario San Cecilio (Granada) 3

Hospital Universitario de Getafe (Getafe) 3

Hospital Materno-Infantil de Las Palmas (Las Palmas de G. Canaria) 3

Hospital Universitario Niño Jesús (Madrid) 2

Hospital Universitario Infanta Sofía (Madrid) 1

Edad mediaAl diagnóstico

Al momento del cribado

8.64 (DE: 7.86) años8.64 (DE: 7.86) años

9.96 (DE: 4.39)9.96 (DE: 4.39)

Enfermedad Inflamatoria de Base

Resultados (n=225, 56,4% niños; 15 centros)

Tratamiento en los 3 mesesprevios al cribado de ITL

FAME84

37,3%151

67,1%65

28,9%

Corticoesteroides

Resultados (n=225, 56,4% niños; 15 centros)

FAMEs

• Pacientes originarios o con viajes a países de alta endemia TB: 7 (3,1%)

• Pacientes con contacto TB conocido: 0 (0%)

• Pacientes vacunados con BCG: 19 (8,4%)

• Pacientes con rx de tórax patológica: 1 (0,4%)

• Utilización de QTF-G: 225 (100%)

• Pacientes con diagnóstico de ITL: 10 (4,4%)

Resultados (n=225, 56,4% niños; 15 centros)

EnfermedadEdad al

cribadoGénero PT (mm) QFT-G

Tratamiento

previo

AIJ, oligoarticular 9a 3m f 10 positivo MTX

AIJ, oligoarticular 10a 9m f 15 positivo -

AIJ sistémica* 9a 9m f 15 positivo MTX, TCZ

AIJ, poliarticular FR negativo 10a 3m m 0 positivo MTX

Psoriasis 8a 6m f 0 positivo -

Esclerosis sistémica 10a 1m m 0 positivo -

AIJ, oligoarticular 10a 5m m 6 negativo CE, MTX

AIJ, oligoarticular 9a 10m f 9 negativo MTX

AIJ, poliarticular FR positivo* 13a 7m f 10 negativo CE, MTX

Uveítis idiopática* 10a 10m m 10 negativo -

* Pacientes vacunados con BCG

Resultados: diagnóstico de ITL

Coeficiente kappa de Cohen

0,24; IC95%: -0,11 a 0,59

QTF

+ - indeterminado

PT

+(>5mm)

3 4 - 7

- 3 205 10 218

6 209 10 225

PT QTF

Sensibilidad 0,7 0,6

Especifidad 1 1

VPP 1 1

VPN 0,99 0,98

VPN (ambos tests) 0,91

Valor de k Concordancia

< 0.20 Pobre0.21 – 0.40 Débil0.41 – 0.60 Moderada0.61 – 0.80 Buena0.81 – 1.00 Muy buena

Resultados: diagnóstico de ITL

Sin diferencias en género, edad, tratamiento o RFA entre estos pacientes y el resto

QFT-G indeterminado

EnfermedadEdad al

cribadoGénero VSG (mm)

PCR

(mg/L)

Tratamiento

previo

Enfermedad de Crohn 11a 2m m - 0.6 CE, AZA

Pars planitis 12a 1m m 2 0.3 MTX

Colitis ulcerosa 13a 2m m 2 2.1 CE

AIJ, poliarticular FR negativo 4a 1m m 16 15 CE, MTX

AIJ, oligoarticular 2a 6m f 32 23.7 MTX

Colitis ulcerosa 5a 3m f 37 37.8 CE

Enfermedad de Crohn 12a 1m f 30 82.4 -

AIJ, poliarticular FR negativo 7a 5m m 49 91 -

AIJ, sistémica 1a 3m f 113 65.8 CE, CLP

AIJ, ERA 8a 1m f 103 24.4 CE, MTX

Resultados: QTF-G indeterminado

Conclusiones

• En nuestra cohorte, la prevalencia de ITL fue del 4,4%, superior a la observada en población sana

• La PT y el QFT-GIT mostraron un grado de acuerdo bajo para el diagnóstico de ITL en pacientes sin factores de riesgo de ITL

• Nuestros datos apoyan las recomendaciones actuales de maximizar la sensibilidad del cribado de ITL previo al inicio de tratamiento con antiTNFαmediante la realización simultánea de la PT y un test IGRA en pacientes pediátricos

Equipo investigador: Joan Calzada Hernández (1), Jordi Anton López (1), Esmeralda Nuñez Cuadros (2), María José Mellado Peña (3), Francisco Javier Martín Carpi (1), Antoni Noguera Julian (1); (1)Hospital Sant Joan de Deu, Esplugues de Llobregat,

(2)Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Málaga, (3)Hospital Universitario La Paz, Madrid

Co-investigadores: Inés Rita Gale Anso, Marta Medrano San Ildefonso (Miguel Servet, Zaragoza); Ana Grande de Tejada (Infanta Cristina, Badajoz); Cesar Gavilán, Pilar Bernabéu, Merche Juste (San Juan, ALicante); Elena Colino Gil, Luis Peña

Quintana (Complejo Hosp. Insular, Las Palmas); Rosaura Leis, Federico Martinón Torres, Antonio Justicia (Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela); Javier Blasco (Carlos Haya, Málaga); Clàudia Fortuny, Teresa Juncosa (Hospital Sant Joan de Déu, Esplugues); Juan Carlos López Robledillo, Daniel Clemente, Beatriz Pérez Gorricho (Niño Jesús, MAdrid); Sara

Murías, R. Alcobendas, Ana Méndez, Fernando Baquero, Walter Alfredo Goycoechea Valdivia, Gerardo Prieto (La Paz, Madrid); Santiago Jiménez (Hospital Central de Asturias); Lucrecia Suárez (Ramón y Cajal, Madrid); Miguel Ángel López

Casado, Julio Romero, Beatriz Bravo Mancheño (Virgen de las Nieves, GRanada); José Ignacio García Burriel (Hospital de Vigo); Iván Carabaño (Hosp. De Móstoles, Madrid); Zuriñe García Casales (Hospital Txagorritxu); Javier Eizaguirre (Hospital Donostia, DOnosti); Pablo oliver (Hospital Mendaro, Guipúzkoa); Laura Fernández Silveira, Immaculada Calvo, Maria Isabel

González Fernández, Berta López Montesinos, Ester Donat, Anabel Piqueras (La FE, Valencia); Alfredo Tagarro (Infanta Sofía, Madrid); Cristina Calvo (Severo Ochoa, Madrid); Óscar Segarra (Hospital Vall d´Hebrón, Madrid); Sara Guillén (Hospital

Universitario, Getafe); Olaf Neth, Alejandro Rodríguez Martínez, Marisol Camacho, Marta Melón, Lola Falcón (Virgen del Rocío, Sevilla); Luis Ortigosa, José Ramón Alberto Alonso (Virgen de la Candelaria, Tenerife); Rosa Solaguren Alberdi (Hospital Virgen de la Salud, Toledo); María Méndez (Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona); Pablo Rojo, Eugenia

Enríquez, Jaime de Inocencio (12 de Octubre, Madrid); Ana María Vegas Álvarez, Laura Crespo Valderrábano (HU Río Ortega, Valladolid); Alfonso Solar Boga, Ana Moreno Álvarez (Hospital A Coruña); Elena Balmaseda Serrano (Hospital de Albacete);

Jesús Saavedra, Begoña Santiago, Marisa Navarro, Indalecio Monteagudo Sáez, Juan Carlos Nieto García (Hosp. Gregorio Marañón, Madrid); Pilar Guallarte (Parc Taulí, Sabadell); Belén Sevilla (San Cecilio, Granada); Isabella Margherita Sánchez

(Hosp. Universitario de Canarias, Tenerife); Mari Carmen Pinedo, María Jesús Rúa (Hosp. De Cruces, Bilbao)

El Dr. Joan Calzada fue becado con una BECA “Moving4 niños con artritis” , en Noviembre de 2014

SIGUE ABIERTA LA INCLUSIÓN DE PACIENTES

Agradecimientos a todos los pacientes e investigadores

MOLTES GRÀCIES

(ton@hsjdbcn.org)

Introducción y Objetivos

Enfermedad TB

riesgo

Cribado PT

IGRA QFT-GIT

ELISPOT (T-SPOT.TB)

Enfermedades inflamatorias

ITL

Anamnesis y exploración física dirigidas

Radiografía de tórax

Fármacos antiTNFα

Introducción y Objetivos

Enfermedad TB

riesgo

Cribado PT

IGRA QFT-GIT

ELISPOT (T-SPOT.TB)

Enfermedades inflamatorias

ITL

Anamnesis y exploración física dirigidas

Radiografía de tórax

Fármacos antiTNFα

PT

IGRA

PT + IGRA

IGRA + IGRA

Introducción y Objetivos

• Antecedentes del tema:– En adultos, los estudios de liberación de interferón-γ (interferon-γ release

assays, IGRA) muestran mayor sensibilidad y especificidad que la prueba de la tuberculina (PT) para el diagnóstico de la infección tuberculosa latente (ITL) en estos pacientes.

– Las políticas de cribado y tratamiento de ITL en pacientes que recibirán tratamiento con antiTNFα ha reducido incidencia de TB en esta población.

– Datos escasos en población pediátrica.

• Objetivo:Comparar los test IGRA y la PT

en el diagnóstico de la ITL en pacientes pediátricos

antes del inicio del tratamiento con antiTNFα

*

Resultados – Despistaje ITL

:Sensibilidad PT: 0.5 Sensibilidad IGRA: 0.75 Coeficiente kappa de Cohen Ponderado

0.39; IC95%: 0-0.94

No diferencias en género, edad, tratamiento o RFAentre estos pacientes y el resto