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Revisión de Temas

Reacciones adversas psiquiátricas de medicamentos no psiquiátricos

Lina María Escobar Gómez1 Lina Marcela Páramo Duque2

Resumen

Muchos medicamentos usados terapéuticamente para trastornos no psiquiátricos pueden causar reacciones psiquiátricas (ansiedad, depresión, psicosis, manía, delírium, trastor-nos del sueño o alucinaciones); pero frecuentemente es difícil establecer una conexión causal, pues los síntomas que emergen pueden deberse a una enfermedad desconoci-da, a una psicopatología no reconocida previamente o a factores psicosociales. Entre tales medicamentos se incluyen antibióticos, antimaláricos, antivirales, antagonistas de los receptores H2, inhibidores de la bomba de protones, glucocorticoides, anticuerpos monoclonales, entre otros. De ahí surge la necesidad de que los pacientes que toman varios medicamentos tengan una cuidadosa evaluación, porque los efectos adversos psiquiátricos pueden resultar de la interacción de la medicación.

Palabras clave: reacciones psiquiátricas, medicamentos no psiquiátricos, conexión causal.

Abstract

Many drugs used therapeutically for non-psychiatric disorders can cause psychiatric reac-tions (anxiety, depression, psychosis, mania, delirium, sleep disorders or hallucinations), but a causal connection is often difficult to establish, because the symptoms that emerge during drug treatment may also be due to the underlying illness, previously unrecognized psychopathology, or psychosocial factors. They include antibiotics, antimalarials, anti-viral, H2 receptors antagonists, protein pump inhibitors, glucocorticoids, monoclonal antibodies, among others. Patients taking several drugs need careful assessment because adverse psychiatric effects can result from drug interactions.

Key words: Psychiatric reactions, non-psychiatric drugs, causal connection.

Introducción

Con frecuencia, las reacciones adversas de medicamentos incluyen el sistema nervioso central (1,2). Algunos estudios muestran que los efectos neuropsiquiátricos son los se-gundos eventos adversos más observados después de los digestivos (3,4); no obstante,

1 Médica psiquiatra, Pontificia Universidad Bolivariana, Medellín, Colombia. Servicio de Psiquiatría de Enlace Hospital Universitario San Vicente de Paúl, Medellín.

2 Médica psiquiatra, Universidad El Bosque, Bogotá, Colombia. Servicio de Psiquiatría de Enlace, Hospital Universitario San Vicente de Paúl, Medellín, Colombia.

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las reacciones psiquiátricas no son reconocidas de manera pronta y, por lo tanto, están subreportadas (5).

En el mismo sentido, es importante anotar que las reacciones neuropsiquiátricas se relacionan más con medicamentos no indicados para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (p. ej. Antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos, etc.) (4). Un amplio rango de estos efectos incluye sedación, trastornos del sueño, ansiedad, depresión, manía, psicosis, alteraciones cognitivas o delírium. Las reacciones usualmente son dosis-dependientes, pero pueden ocurrir con dosis terapéuticas o al suspender el medicamento después de su uso crónico (6).

A veces, hacer una conexión causal entre el medicamento y la reacción adversa es algo difícil. Los síntomas psiquiátricos que aparecen durante tratamiento con fármacos pueden ser producidos, además, por enfermedades que no se han diagnosticado, por psicopatología previa no reconocida o por factores psicosociales (7).

Por ello es importante llevar a cabo una cuidadosa evaluación del posible efecto adverso de la medicación, tanto en términos terapéuticos como pronósticos, para (a) determinar si la condición es reversible al descontinuar el medicamento; (b) evitar diagnósticos inadecuados, que lleven a tratamientos psiquiátricos no indicados, y (c) identificar y ca-racterizar previos efectos adversos no reconocidos de la medicación (8). En este artículo se describen los efectos adversos psiquiátricos inducidos por medicamentos diferentes a los psicotrópicos, pero se pone el relieve en los nuevos agentes.

Criterios de causalidad

Ciertos criterios son necesarios para establecer una relación causal entre un medicamento y un efecto adverso, por ejemplo, una causalidad definida, una probable, una posible, una condicional o una dudosa.

Causalidad definida

Una reacción que:Sigue una secuencia temporal desde la administración de la medicación.•Sigue un patrón conocido de respuesta a la medicación.•Mejora al suspender la medicación.•Reaparece al exponerse nuevamente al medicamento.•

Causalidad probable

Una reacción que:Sigue una secuencia temporal a la administración de la medicación.•Sigue un conocido patrón de respuesta a la medicación.•Mejora al suspender el medicamento.•No puede ser razonablemente explicada por la condición clínica del paciente.•

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Causalidad posible

Una reacción que:Sigue una secuencia temporal a la administración de la medicación.•Sigue un conocido patrón de respuesta a la medicación.•Puede ser explicada por la condición clínica del paciente u otra medicación admi-•nistrada.

Causalidad condicional

Una reacción que:Sigue una secuencia temporal a la administración de la medicación.•No sigue un conocido patrón de respuesta a la medicación.•Puede no ser explicada por la condición clínica del paciente u otro medicamento •administrado.

Causalidad dudosaCualquier reacción que no se incluya en los criterios anteriores (9,10).

Agentes antirretrovirales

En los años recientes se han visto mayores avances en el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), con alternativas terapéuticas más efectivas y segu-ras, lo cual ha influenciado considerablemente la expresión clínica de la enfermedad, como las tasas de supervivencia de los pacientes y la calidad de vida (11). Se estima que al menos la mitad de los pacientes que reciben tratamiento para el VIH presentan trastornos psiquiátricos.

El tratamiento de la infección por VIH se basa en la combinación de al menos tres medi-camentos antirretrovirales (HAART), y aunque los antirretrovirales pueden ser efectivos sobre la infección en el sistema nervioso central, también se conocen como productores de trastornos neuropsiquiátricos. Sin embargo, aún no se entiende completamente el mecanismo para ejercer sus efectos deletéreos en el cerebro. Los medicamentos de los cinco grupos de antirretrovirales tienen una variable capacidad de inducir trastornos psiquiátricos (12).

Los inhibidores de proteasa tienen una limitada penetración en el sistema nervioso cen-tral y, por lo tanto, le generan menos efectos adversos. Dentro de ese grupo, el ritonavir y el saquinavir son los que más efectos producen. Los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa producen alteraciones psiquiátricas usualmente dosis-dependientes. El tenofovir, un inhibidor nucleósido de la transcriptasa reversa, no ha sido asociado con efectos psiquiátricos. Dentro de los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa, el efavirenz induce efectos adversos en el sistema nervioso hasta en el 50% de los pacientes (13,14). Los efectos adversos tienden a presentarse en las primeras cuatro semanas de tratamiento y desaparecen espontáneamente a pesar de la continuación de la medicación (15).

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La zidovudina y el efavirenz, ambos considerados atractivas elecciones para el paciente con complicaciones en el sistema nervioso central, por la buena penetración que tienen, son asociados con más efectos adversos psiquiátricos debido a su mayor paso a través de la barrera hematoencefálica. Entre ellos:

Delírium: se ha descrito con zidovudina, zalcitabina, lamivudina, neviparina. Con •didanosina se describe confusión.Depresión: el efavirenz es el más asociado con depresión mayor y severa ideación •suicida. Es importante destacar que los pacientes con antecedentes de depresión o de otras alteraciones mentales deben ser estrechamente vigilados al iniciar un tratamiento con efavirenz. También se ha reportado depresión con zidovudina, atazanavir, saquinavir, enfuvirtida, neviparina y abacavir en la que también se han descrito ideas suicidas (16). Se han descrito cambios en el ánimo con amprenavir, indinavir, lopinavir, lamivudina, estavudina y zalcitabina.Psicosis: se ha reportado con abacavir, efavirenz, zidovudina y didanosina.•Ansiedad: se ha descrito con ritonavir, saquinavir, didanosina, enfuvirtida, lamivu-•dina. Con didanosina se ha descrito, además, nerviosismo.

Es importante describir además que el efavirenz puede producir sueños vívidos, pesadi-llas, somnolencia, estupor, dificultad de concentración, inestabilidad, insomnio, manía, agitación, alucinaciones, despersonalización y catatonia (11,17,18).

Antibióticos

A partir de la introducción de los antibióticos en 1930, numerosos reportes han descrito efectos psiquiátricos que van desde ansiedad y pánico hasta depresión mayor, psicosis y delírium en pacientes con historia psiquiátrica o sin ésta. Como factores de riesgo están la presencia de psicopatología previa, condiciones médicas coexistentes, metabolizadores lentos, edad avanzada, medicamentos concomitantes e incremento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, así como altas dosis de antibióticos y administración oral o intratecal de la medicación (19).

La toxicidad psiquiátrica puede resultar por varios mecanismos de acción, entre éstos antagonismo de ácido γ-aminobutírico o piridoxina, interacciones con alcohol o inhibición de síntesis de proteínas. Todos los antibióticos pueden causar delírium, pero algunos lo hacen con mayor frecuencia (20). Los efectos adversos psiquiátricos con antibióticos son más comunes con las fluoroquinolonas (12,2%) que con otros antimicrobiales (3%-6%) (21):

Delírium: fluoroquinolonas, cefalosporinas, sulfonamidas, anfotericina B, ganciclo-•vir, quinina y oseltamivir (tamiflú). En este último la mayoría de reportes fueron en Japón y en población infantil (22).Depresión: cloranfenicol, trimetroprin sulfa, cicloserina cuyo efecto es dosis-depen-•diente, fluoroquinolonas, etionamida, griseofulvina.Psicosis: fluoroquinolonas, trimetroprin-sulfametoxazol, cicloserina, isoniazida, etio-•namida, aciclovir, ganciclovir, ketoconazol, griseofulvina, mefloquina y quinina.

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Ansiedad: penicilinas, fluoroquinas, cloroquina y quinina. Con mefloquina se han •descrito ataques de pánico.

Con varios antibióticos se ha descrito manía. Fluoroquinas, claritromicina e isoniazida son los más frecuentemente reportados (23).

Antiulcerosos

Dentro de estos medicamentos encontramos dos grupos: los antagonistas de los recep-tores H2, donde se encuentra la cimetidina, la ranitidina y la famotidina —de los cuales el primero es el que produce más efectos secundarios—, y los inhibidores de la bomba de protones, entre los cuales se incluye la metoclopramida, por estar implicada en varios efectos psiquiátricos adversos (24). Por ejemplo:

Delírium: se ha reportado con antagonistas de los receptores H2 (cimetidina, rani-•tidina y famotidina), especialmente en ancianos y pacientes gravemente enfermos. Se han descrito además con estos medicamentos confusión, al igual que con inhi-bidores de la bomba de protones (omeprazol, esomeprazol, lanzoprasol), aunque es un efecto adverso poco frecuente.Depresión: se ha descrito con antagonistas de los receptores H2, con inhibidores de •la bomba de protones y con metoclopramida.Psicosis: antagonistas H2.•Ansiedad: metoclopramida y antagonistas de los receptores H2.•

Anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales son glucoproteínas especializadas que forman parte del sistema inmune, producidas por las células B, con la capacidad de reconocer moléculas específicas (antígenos). Los anticuerpos monoclonales son herramientas esenciales en el ámbito clínico y biotecnológico y han probado ser útiles en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades infecciosas, inmunológicas y neoplásicas, así como en el estudio de las interacciones patógeno-hospedero y la marcación, detección y cuantificación de diversas moléculas (25).

Existen más de 17 anticuerpos monoclonales aprobados por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA), de Estados Unidos; pero el número de anticuerpos monoclonales en fase de ensayo clínico es elevado y representan un 30% de todos los compuestos en inves-tigación. Con la mayoría se ha descrito depresión, agresividad, ideas suicidas, insomnio, somnolencia, nerviosismo, pero son reacciones poco frecuentes.

Antihipertensivos

Existen varios grupos de antihipertensivos que se han relacionado con síntomas psiquiá-tricos, entre ellos se encuentran betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y calcioantagonistas (26).

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Betabloqueadores

Desde 1967, los betabloqueadores se han descrito como uno de los medicamentos más relacionados con depresión, especialmente el propanolol, por ser lipofílico y cruzar fácil-mente la barrera hematoencefálica. También la asociación se ha visto cuando se utilizan dosis altas. Aun así, existe una gran controversia frente el papel de los betabloqueadores en depresión, ya que existen otros más selectivos como el metoprolol.

Se realizó un estudio en pacientes post-IAM que usaban y no usaban betabloqueadores y se estudió la frecuencia de depresión y no se encontró diferencia significativa entre los dos grupos (27). En otros estudios que incluyeron a 10.500 pacientes el porcentaje fue igual al obtenido con un placebo (28). El pindolol, en cambio, se ha utilizado como potenciador en depresión.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina

Los IECA se han relacionado con depresión, ansiedad, manía, psicosis y alucinaciones (7). Falta evidencia de los efectos depresógenos de los bloqueadores de la angiotensina II (losartán y valsartán), y aunque existe un reporte de caso de un intento suicida asociado a valsartán e hidroclorotiazida (HCTZ), la sintomatología mejoró con la suspensión.

Calcioantagonistas

En cuanto a los bloqueadores de canales de calcio, existen varios reportes de depresión, especialmente con el nifedipino, delírium, confusión, psicosis y manía. Se realizó el es-tudio INVEST donde comparaban los calcioantagonistas con atenolol y su relación con síntomas depresivos, y la recomendación es usar verapamilo, sobre todo en pacientes con mayor riesgo de depresión, ya que los betabloqueadores están más asociados a depresión que los calcioantagonistas (29). Los hallazgos siguen siendo limitados (28).

Otros antihipertensivos

Con la clonidina existen reportes de alucinaciones, delírium, psicosis, alucinaciones; entre tanto, con la metildopa, de depresión, amnesia, pesadillas y psicosis (7). Desde el punto de vista sindrómico, los medicamentos relacionados son:

Delírium: betabloqueadores (propanolol, metoprolol, atenolol, pindolol, etc.), pra-•zosin, IECA, sulfonamidas o alfametildopa.Depresión: betabloqueadores, calcioantagonistas, sulfonamidas, clonidina, alfame-•tildopa.Psicosis: betabloqueadores, calcioantagonistas, IECA, clonidina, alfametildopa.•Ansiedad: betabloqueadores, IECA, clonidina, tiazidas, sulfonamidas.•

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Corticoesteroides

Los efectos secundarios de los corticosteroides fueron reconocidos desde cuando co-menzaron a usarse. Entre los síntomas más frecuentes se han descrito: depresión, manía, psicosis esquizofreniforme, delírium, demencia reversible y suicidio (30-32).

Los efectos de los esteroides se clasifican de acuerdo con el Manual diagnóstico y esta-dístico de los trastornos mentales (DSM IV) en el grupo de trastornos del ánimo, psicosis o delírium inducido por sustancias (30,31). Además, se espera que la duración de los efectos sea hasta de un mes luego del uso de los esteroides. Los efectos secundarios de los corticosteroides parecen ser dosis-dependientes (30,31). Según series de casos realizadas, las mujeres tienen mayor riesgo de presentar efectos adversos psiquiátricos con esteroides (30). Entre tales efectos se encuentran:

Delírium:• existen casos reportados no sólo con el uso de esteroides, sino también con su disminución o suspensión (30).Depresión:• los trastornos del estado del ánimo son los efectos adversos más fre-cuentemente vistos con el uso de esteroides, al igual que están también descritos al retirarlos. Los pacientes reportaron tres veces más síntomas depresivos comparados con los que no recibieron corticosteroides (30). No se debe desconocer, por varios estudios realizados, que son más frecuentes los episodios maníacos que los depre-sivos con el uso de esteroides (31).Psicosis:• ocurre entre un 5% y un 6% de los pacientes que reciben corticosteroides. Muchos de los reportes de estos casos tienen síntomas de manía, como irritabilidad y presión del habla (30).Ansiedad:• se ha descrito que pueden producir cuadros de ansiedad (33).

Medicamentos dermatológicos

Isotretinoína

El isómero del ácido 13 cistransretinoico y derivado de la vitamina A es un retinoide. Se postula que las manifestaciones psiquiátricas serían una reacción idiosincrásica a la isotretinoína. Dentro éstas se encuentran depresión, episodios psicóticos, intentos de suicidio y suicidio consumado. Existe un reporte de caso de crisis de pánico asociada a isotretinoína (34).

Existen reportes de depresión y suicidio (7), pero aún hay controversia frente a esta aso-ciación, pues se han encontrado estudios que no demuestran dicha causalidad (33,35) y otros que sí logran evidenciarla (28,36). Existen guías que advierten a los pacientes acerca de los riesgos de depresión y suicidio y la importancia de una evaluación psi-quiátrica asociada al tratamiento, suspensión del tratamiento o inicio de antidepresivos (37). Se debe destacar también que la isotretinoína mejora el impacto psicosocial que tiene el acné en los pacientes (36).

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Finasteride

Es un medicamento que bloquea la conversión de testosterona a dihidrotestosterona por la vía inhibitoria de la 5-alfa-reductasa. Se utiliza en pacientes con hiperplasia prostática y alopecia androgénica. Los casos de depresión se asocian más con el uso de este en alopecia. La asociación se ha demostrado con depresión y no se han encontrado sínto-mas de ansiedad, psicosis o delírium reportados (28).

Inmunosupresores

Los inmunosupresores son ampliamente usados para prevenir el rechazo en trasplantes. La ciclosporina es una de las moléculas más asociadas con neurotoxicidad (presentada en un 12%), que se manifiesta con delírium, ansiedad, depresión, agitación y psicosis. Estos síntomas ceden al suspender, disminuir la dosis o con la administración oral (38). El delírium se ha encontrado que se desarrolla con concentraciones de ciclosporina mayores de 300 microgramos/litro (39).

Con tacrolimus existen casos reportados de neurotoxicidad caracterizados por psicosis y síntomas neurológicos como convulsiones. También se ha encontrado acatisia (38,40). El sirolimus no se ha asociado con neurotoxicidad, pero faltan estudios concluyentes (38,41). El micofenolato mofetilo se relaciona con síntomas como ansiedad, depresión, síndrome confusional y psicosis (38).

Conclusión

En la práctica médica se utilizan múltiples medicamentos con efectos en el sistema ner-vioso central; por ello es fundamental conocerlos en el momento de recomendar su uso y mucho más si el paciente tiene historia de psicopatología de base. En muchos casos, dichos efectos desaparecen con el tiempo, mientras en otros es necesaria la suspensión de la medicación. En la Tabla 1 se resume lo descrito previamente.

Tabla 1. Efectos psiquiátricos de medicamentos no dirigidos al sistema nervioso central

Medicamentos Efectos psiquiátricos

Agentes antirretrovirales

Inhibidores de proteasas Amprenavir IndinavirNelfinavirRitonavirSaquinavirAtazanavirFosamprenavir

Cambios en el ánimoCambios en el ánimoNo hay reportesAnsiedadDepresión, ansiedad, alteraciones en el sueñoDepresión, insomnioNo hay reportes

Continúa

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Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa

Abacavir

Didanosina

LamivudinaStavudinaZalcitabina

Zidovudina

Depresión, ideación suicida, alucinaciones auditivas y psicosisLetargia, nerviosismo, ansiedad, confusión, alteraciones en el sueño y ánimo, psicosisInsomnio, trastornos del ánimoTrastornos del sueño y del ánimo, delíriumSomnolencia, alteración en la concentración, trastornos del ánimo, delíriumAlteración en el sueño, sueños vívidos, agita-ción, manía, depresión, psicosis y delírium

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa

DelavirdinaEfavirenz

Neviparina

No hay reportesAgitación, despersonalización, sueños vívidos, pesadillas, alucinaciones, depresión, psicosis, confusión, ansiedadAlucinaciones, delírium, psicosis, sueños vívi-dos, depresión

Inhibidor nucleótido de la transcriptasa reversa

Tenofovir No hay reportes

Antibióticos

AntibacterialesPenicilinas

Cefalosporinas

CicloserinaFluoroquinolonas

NitrofurantoínasTetraciclinas

CloramfenicolTrimetropin y sulfonamidas

Encefalopatía, irritabilidad, sedación, ansiedad, alucinacionesEuforia, delírium, delirios, alucinaciones, ilu-siones, despersonalización, alteraciones en el sueñoAgitación, depresión, psicosis, ansiedadDelírium, psicosis, confusión, agitación, depre-sión, alucinaciones, manía, síndrome como TouretteEuforia, psicosis, alteraciones en el sueñoDisminución en la concentración, trastornos del sueño y del ánimoDepresiónDepresión, confusión, desorientación, psicosis, euforia, alucinaciones

Continúa

Continuación

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AntimicobacterialesIsoniazida

RifampicinaEtionamida

Clofazimina

Psicosis, alucinaciones, manía, deterioro cog-nitivoSedaciónSedación, irritabilidad, agitación, depresión, psicosisDepresión mayor y suicidio

AntiviralesAciclovir

Ganciclovir

Oseltamivir

Letargia, alucinaciones, confusión, insomnio, depresión, psicosisPsicosis, delírium, confusión, ansiedad, altera-ciones del sueñoDelírium, delirios, alucinaciones, pesadillas, suicidio

AntimicóticosAmfotericina BKetoconazol

Griseofulvina

DelíriumTrastornos del ánimo, psicosis, disminución de la libidoDepresión, psicosis, alteraciones en el sueño

AntimaláricosCloroquina

Mefloquina

Quinina

Ansiedad, depresión, suicidio, confusión, alu-cinaciones, maníaSueños vívidos, pesadillas, alucinaciones, encefalopatía, depresión, psicosis, agresión, crisis de pánicoConfusión, agitación, psicosis, delírium

Antiulcerosos

Antagonistas de los receptores H2 Cimetidina, famotidina, ranitidina Delírium, confusión, psicosis, manía, agresión,

depresión, pesadillas

Inhibidores de la bomba de protonesOmeprazol, esomeprazol, lanzoprasol Confusión, depresión

Metoclopramida Depresión, ansiedad, manía, acatisia

Continuación

Continúa

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Anticuerpos monoclonales

Rituximab, muromomab, abciximab, edreco-lomab, basiliximab, infliximab, etc.

Depresión, agresividad, ideas suicidas, insom-nio, somnolencia, nerviosismo

Antihipertensivos

IECA

BetabloqueadoresCalcioantagonistasClonidina

Alfametildopa

Manía, ansiedad, alucinaciones, depresión, psicosis, deliriumPsicosis, delírium, ansiedad, pesadillas, aluci-nacionesDepresión, delírium, confusión, psicosis, ma-níaDelírium, ansiedad, agitación, hipomanía, depresión, psicosis, demenciaSomnolencia, extrapiramidalismo, alteraciones del sueño, depresión, psicosis, delírium

Esteroides

Psicosis, delírium, manía, depresión, ansiedad

Medicamentos dermatológicos

IsotretinoinaFinasterideDapsone

Depresión, suicidioDepresiónInsomnio, agitación, alucinaciones, manía, depresión

Inmunosupresores

Ciclosporina

TacrolimusSirolimusMicofenolato mofetilo

Ansiedad, depresión, psicosis, deterioro cog-nitivo, delíriumAnsiedad, depresión, psicosis, delíriumNeurotoxicidadAnsiedad, depresión, confusión, psicosis

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CorrespondenciaLina María Escobar Gómez

Bloque 4, PsiquiatríaHospital Universitario San Vicente de Paúl

Calle 64 No. 51D-154Medellín, Colombia

[email protected]

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