Hadzsiev Kinga, Polgár Noémi, Melegh BélaPécsi TudományegyetemOrvosi Genetikai Intézet

k

RETT FENOTÍPUST MUTATÓ BETEGEK MOLEKULÁRIS GENETIKAI

VIZSGÁLATA

Történeti áttekintés 1954 Rett, A. Über ein eigenartiges hirnatrophisches Syndrom bei

Hyperammoniamie in Kindesalter. Wien. Med. Wschr. 116: 723-738, 1966

Rett, A. Cerebral atrophy associated with hyperammonaemia. In: Vinken, P. J., Bruyn, G. W. Handbook of Clinical Neurology. Amsterdam: North Holland (pub.) 29: 305-329, 1977

Hagberg, B., Aicardi, J., Dias, K., Ramos, O. A progressive syndrome of autism, dementia, ataxia, and loss of purposeful hand use in girls: Rett's syndrome: report of 35 cases. Ann. Neurol. 14: 471-479, 1983

Amir, R. E., Van den Veyver, I. B., Wan, M., Tran, C. Q., Francke, U., Zoghbi, H. Y. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nature Genet. 23: 185-188, 1999

Andreas Rett (1924-1997)Andreas Rett (1924-1997)

Szükséges tünetek

Látszólag normális fejlődés 6. - 18. hónap között Születéskor normális fejkörfogat, majd csökkenő

növekedési ütem Beszéd és a kéz céltudatos használata elveszik Sztereotip kézmozgások Törzs remegése, amely kiterjedhet a végtagokra is Bizonytalan, széles alapú, merev lábú/lábujjon járás

Támogató kritériumok Légzési működészavarok, amelyek magukban

foglalják a lélegzet elakadását, vagy apnoét, a hyperventilatiot, és levegőnyelést, amely hasi puffadást eredményezhet

EEG-eltérések – a normális elektromos minták lassulása, epileptiform minták megjelenése, továbbá a normális alvási jellemzők elvesztése

Görcsök Izommerevség/spaszticitás/ízületi kontraktúrák

kialakulása és fokozódása az életkor előrehaladtával

Scoliosis

Fogcsikorgatás (bruxizmus) Kis láb (a testalkathoz képest) Növekedésbeli visszamaradás Csökkent testzsír- és izomtömeg (egyes felnőttekben

azonban elhízásra való hajlam) Abnormális alvásminták, nyugtalanság, ingerlékenység Rágási és/vagy nyelési nehézségek Az alsó végtagok rossz vérkeringése, hideg és kékes-

vörös lábak Az életkor előrehaladtával csökken az önálló hely-és

helyzetváltoztatás szintje Gyakori székrekedés

Támogató kritériumok

Rett-szindróma klinikai lefolyásának szakaszai

I.stádium (preregresszió - néhány hónap)

Korai kezdet: 6. hónaptól 1 évig Enyhe, nem specifikus tünetek: kevesebb

szemkontaktus, csökken játékai iránt az érdeklődés „jó, csendes gyermek”, a mozgásfejlődés elmaradása (fordulás, kúszás,

mászás stb.) izomhypotonia

II. stádium (regresszió, hetek- hónapok): 1-4 év rohamos/fokozatos kezdet, gyors leromlás

céltudatos kézhasználat és beszéd elvész, sztereotip kézmozgások (éber állapotban)

légzési szabálytalanságok autisztikus jelek nyugtalanság, ingerlékenység, alvászavarok

testtartási instabilitás a fej növekedési ütemének lassulása (3-48 hó)

Rett-szindróma klinikai lefolyásának szakaszai

III. Stádium (posztregresszió, évek): 4-10 év

apraxia, a motoros problémák, görcsök enyhül az ingerlékenység/nyugtalanság,

kevesebb autisztikus vonás éberség, figyelmi kör és kommunikációs

készség javulnak

Rett-szindróma klinikai lefolyásának szakaszai

IV. A stádium (korábban járóképes volt)IV. B stádium (sohasem volt járóképes)Késői motoros hanyatlásÉletkor: a III. stádium elmúlását követőenIdőtartam: évtizedekre terjedhetEz a stádium általában a 10. életéve után kezdődhet, és a csökkent mobilitás jellemzi. A lányok egy része abbahagyja a járást, míg mások soha sem tudtak járni. Nincs hanyatlás a gondolkodásban, a kommunikációban vagy a kézügyességben. Az ismétlődő kézmozgások csökkenhetnek. A scoliosis a legjellemzőbb és a leginkább meghatározó tünet. A tekintettel mutatás általában javul. Az izomzatra jellemző a rigiditás (merevség) és a dystonia (fokozott izomtónus abnormális végtag- vagy törzshelyzetekkel). A pubertás a várható életkorban kezdődik a legtöbb lánynál

Rett-szindróma klinikai lefolyásának szakaszai

MECP2 Xq28 4 exon Protein: 486-498 aminosav ~ 53 kD Gén reguláció (DNS metiláció és

hiszton deacetiláció) KIR expresszálódik RettBASE T158M

MBD mutációk súlyosabb vs missense enyhébb

MECP2 MUTÁCIÓK

Atípusos Rett szindróma Megőrzött beszéd formaMegőrzött beszéd forma (Zapella variant):(Zapella variant):

beszéd lassú visszaépülése, normál fejkörfogat, autisztikus viselkedés, 3 stádium, átmenetileg kéz sztereotípia

Korai görcs forma (Hanefeld szindróma):Korai görcs forma (Hanefeld szindróma): igen korai csecsemőkorban (3-6 hét) megjelenő, később gyakran terápia rezisztens epilepszia

„„Csonka forma”:Csonka forma”: enyhébb fenotípus, későbbi gyermekkorban fellépő regresszió

Kongenitális formaKongenitális forma: megszületéstől fennálló progresszív enkefalopátia

Hanefeld 1985 Korai infantilis spasmus,

hypsarrythmia és súlyos fejlődésbeni elmaradás

MECP2- egy betegben sem CDKL5 mutációk

„„Korai görcs” formaKorai görcs” forma

TünetekTünetek Első tünetek < 3 hó

epilepszia izomhypotonia látásfejlődés elmaradás

Súlyos fejlődésbeli késés ritkán regresszió

Kéz sztereotípiák, apraxia Autisztikus viselkedésjegyek

Tünetek-CDKLTünetek-CDKL

Észlelt MR eltérésekÉszlelt MR eltérések

Bahi-Buisson, N. et al. Brain 2008 131:2647-2661;

Betegek ~ 20% nincs MR eltérés

CDKL5CDKL5 Xp22.3-p21.3, 21 exon Protein: 1030

aminosav, ~116kDa Kb. 25 ismert mutáció Agy, thymus, testis MeCP2 interakció

CDKL5 MUTÁCIÓK

Atípusos Rett szindróma Megőrzött beszéd forma (Zapella variant):Megőrzött beszéd forma (Zapella variant):

beszéd lassú visszaépülése, normál fejkörfogat, autisztikus viselkedés, 3 stádium, átmenetileg kéz sztereotípia

Korai görcs forma (Hanefeld szindróma):Korai görcs forma (Hanefeld szindróma): igen korai csecsemőkorban (3-6 hét) megjelenő, később gyakran terápia rezisztens epilepszia

„„Csonka forma”:Csonka forma”: enyhébb fenotípus, későbbi gyermekkorban fellépő regresszió

Kongenitális formaKongenitális forma: megszületéstől fennálló progresszív enkefalopátia

FOXG1 14q13 Protein: 476 AS Transzkripciós faktor (represszor) KIR Kong. Rett szindr.

FOXG1 MUTÁCIÓK

MÓDSZEREK 199 érintett és 73 hozzátartozó

perifériás vérből izolált DNS mintái

Az érintett gének molekuláris analízise során: DNS izolálás perifériás vérből polimeráz láncreakció bidirekcionális DNS

szekvenálás MLPA

ANYAG ÉS MÓDSZER 199 Rett szindróma jeleit mutató beteg

MECP2 tesztelés – 52 megerősítő diagnózis

CDKL5 tesztelés – 2 megerősítő diagnózis

FOXG1 tesztelés

MLPA vizsgálat – 2 megerősítő diagnózis

Rett fenotípusMutációs (43) Negatív (74) – 9 fiú

I. st Neg 44,2%Lassú 51,2%Izomhypotonia 4,65%

Neg: 27,39%Lassú 71,23%Izomhypotonia 1,36%

II st. kezdete 19,9 hó (6-48 hó) 21,39 hó (3-66 hó) nincs regr 14(19,17%)

Dysmorphia Mikrokefália 74,4%Kis kéz/láb 46,5%Arcaszimm 34,8%Scoliosis 32,5%Egyéb Negatív 4,65%

Mikrokefália 41%Scoliosis 23.2%

Dyscrania 15%Kis kéz/láb 12,3%Egyéb Negatív 17,8%

Neurol tünet Sztereotípia 76,7%Epilepszia 44,1%Kóros reflex 37,2%Izomhipotónia 34,8 %EgyébEnyhe fenotípus 4,65%

Sztereotípia 49%Epilepszia 42,4%Izomhipotonia 50,6%poz. kop. MR 21,9%

Negatív 4% Klassz. fenotíp.

16,2%Életkor vizsgálatkor

6,8 év (21-2 év) 5,3 év (0,75-18 év)

11 beteg egyéb diagnózis