retinopatija hepatitu c sergančiam ligoniui po gydymo pegiliuotu

konferencijos medþiaga

4 teorija ir praktika 2009 - T. 15 (Nr. 1), 4–9 p.

RETINOPATIJA HEPATITU C SERGANČIAM LIGONIUI PO GYDYMO PEGILIUOTU INTERFERONU ALFA2A IR RIBAVIRINU

RETINOPATHY IN A HEPATITIS C PATIENT TREATED WITH PEGYLATED INTERFERON ALFA2A AND RIBAVIRINCASE PRESENTATION

Andrius Cimbalas1,2, Saulius Galgauskas1,2, Ligita Balčiūnienė1,3, Arvydas Ambrozaitis1,3

¹Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas²Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Akių ligų centras³Vilniaus universiteto Infekcinių ligų, dermatovenerologijos ir mikrobiologijos klinika

¹Vilnius University, Faculty of Medicine²Center of Eye Diseases, Vilnius University Hospital Santariskiu Klinikos³Department of Infectious Diseases, Dermatovenerology and Microbiology of Vilnius University

SANTRAUKAReikšminiai žodžiai: retinopatija, pegiliuotas interferonas, lėtinis hepatitas C.Tikslas. Pristatyti sunkios retinopatijos po lėtinio hepatito C gydymo pegiliuotu interferonu klinikinį atvejį, paremtą akies dugno, fl uorescencinės angiografi jos ir optinės koherentinės tomografi jos vaizdais.Medžiaga ir metodai. Pristatomas klinikinis atvejis – 49 m. V. G., sergantis lėtiniu hepatitu C ir gydomas peginterferonu alfa-2a bei ribavirinu. Po 11 peginterferono injekcijos pablogėjo abiejų akių regėjimas, atsirado pokyčių tinklainėje ir regos nervo diske. Diagnozei patikslinti atlikta optinė koherentinė tomografi ja ir fl uorescencinė angiografi ja. Nutrauktas gydymas pegiliuotu interferonu. Taikytas intensyvus gydymas metilprednizolonu.Rezultatai. Optine koherentine tomografi ja kiekybiškai įvertinta makulos edema, fl uorescencinėje angiografi joje – fl uores-ceino nuotėkis. Po gydymo regos aštrumas pagerėjo nuo 0,4/0,05 iki 0,8/0,7, išnyko tinklainės paburkimas. Po 16 mėn. pastebėtas tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio suplonėjimas.Išvados. Gydymas pegiliuotu interferonu gali sukelti nepageidaujamų poveikių akyse. Išsivysčiusi retinopatija sėkmingai gy-dyta interferono terapijos nutraukimu ir didelėmis steroidų dozėmis. Vėliau pastebėta dalinė regos nervo subatrofi ja. Optinė koherentinė tomografi ja ir fl uorescencinė angiografi ja patikslina diagnozę ir leidžia stebėti tinklainės ir optinio nervo būklę.

ABSTRACTKey words: retinopathy, pegylated interferon, hepatitis C.Aim. To present Interferon-associated retinopathy clinical case report documentated with fundus photography, fl uorescein angiography and optical coherent tomography (OCT).Methods. A 49 year-old man with chronic hepatitis C received 180µg of pegilated interferon alfa-2a once weekly and ribavirin 1200 mg daily. After the 11 injections of pegilated interferon visual loss of both eyes developed and changes in retina and op-tic nerve were observed. OCT and fl uorescein angiography were performed. Interferon therapy was discontinued. Treatment with intravenous methylprednisolone 1 g daily for 3 days was given followed by oral prednisolone.Results. Macula edema with OCT and fl uorescein leakage were clearly observed at the time of admitting patient to the hospi-tal. After interferon therapy was discontinued and treatment with high dose intravenous methylprednisolone was administe-red visual acuity from 0,4/0,05 increased to 0,8/0,7 and dramatical positive changes in retina were observed.Conclusions. Interferon therapy may initiate ocular side eff ects. Discontinuation of interferon therapy and treatment with high dose steroids can be benefi cial in interferon-associated retinopathy. OCT and fl uorescein angiography are useful exami-nation techniques for retina and optic nerve status follow up.

Andrius CimbalasVUL Santariškių klinikų Akių ligų centrasSantariškių g. 2, [email protected]

Copyright © 2009 MEDICINOS TEORIJA IR PRAKTIKA. ISSN 1392-1312. All rights reserved.

ĮVADASHepatitas C pirmą kartą aprašytas 1989 metais. Pagal

apskaičiavimus, pasaulyje juo serga 170 milijonų žmonių [1]. Per šį laiką gydymas tobulėjo nuo standartinio interfe-

rono alfa monoterapijos (stabilus virologinis atsakas 12–16 proc. ligonių) iki gydymo pegiliuoto interferono ir ribaviri-no deriniu, dėl ko stabilaus virologinio atsako dažnis padi-dėjo iki 50–60 proc. [2].


5 teorija ir praktika 2009 - T. 15 (Nr. 1)

Interferonas yra baltymų grupė, pasižyminti priešviru-siniu, antiproliferaciniu ir imunomoduliaciniu aktyvumu [3]. Pegiliacijos proceso metu polietileno glikolio (PEG) inertiška molekulė prijungiama prie baltymo, siekiant pa-didinti molekulinę masę ir eliminacijos iš serumo pusperio-dį. Tai sustiprino priešvirusinį efektą ir leido vaistus vartoti vieną kartą per savaitę, tačiau padidino nepageidaujamų reiškinių dažnį. Interferono šalutinis poveikis yra karščiavi-mas, nuovargis, pykinimas, plaukų slinkimas, depresija [4]. Akyse pasitaiko retinopatija su kraujosruvomis ir minkštais eksudatais tinklainėje, kartais pastebimas regos nervo dis-ko paburkimas, mikroaneurizmos, kraujosruvos po jungi-ne, tinklainės ir gyslainės perfuzijos sutrikimai, cistoidinė makulos edema [5]. Nepaisant šių pokyčių, regėjimo sutri-kimai aprašomi retai [6]. Mes pristatome sunkios retino-patijos atvejį lėtiniu hepatitu C sergančio ligonio, gydyto pegiliuoto interferono ir ribavirino deriniu.

KLINIKINIS ATVEJIS49 m. V. B., sergantis lėtiniu hepatitu C, nuo 2007 06

29 buvo gydomas peginterferonu alfa-2a (Pegasys, F. Hoff -mann-LaRoche) (180 µg per savaitę) ir ribavirinu (1200 mg per dieną). Po vienuoliktos pegiliuoto interferono injekci-jos pablogėjo abiejų akių (ypač kairės) regėjimas, atsirado pokyčių tinklainėje ir regos nervo diske, hospitalizuotas į VUL SK Akių ligų skyrių tyrimui ir gydymui. Pirmą kar-tą trumpalaikis regėjimo pablogėjimas buvo po dešimtos peginterferono injekcijos. Tuo metu įtarta hipertenzinė retinopatija, nes serga arterine hipertenzija, tačiau vaistus vartojo nereguliariai. Atlikus galvos kompiuterinės tomo-grafi jos ir branduolinio magnetinio rezonanso tyrimus pa-tologijos nerasta.

Apžiūrint ligonį Akių ligų skyriuje, nustatytas regėjimo aštrumas: dešinė akis – 0,1 cc sph(+) 6,0D cyl (+) 3.0D ax 90° = 0,4, kairė akis – 0,01 (nekoreguoja).

Akies obuolių padėtis taisyklinga, judesiai laisvi, aša-rų takai praeinami, be patologinio sekreto, priekinis se-gmentas be pakitimų, vyzdys taisyklingas, laisvas, reakcija į šviesą gyva, optinės terpės skaidrios. Akių dugne: regos nervo diskas rausvas, paburkęs, ant disko išsiplėtusios kraujagyslės, ribos neryškios, prie disko kraštų radialinės brūkšninės kraujosruvos, vatos pavidalo eksudatai (deši-nėje daugiau nei kairėje), arterijos siauros, venos išsiplė-tusios, padidėjusio vingiuotumo, kryžmės simptomas – II–IIIº (1 pav.).

Fluorescencinėje angiografi joje išsiplėtę kapiliarai, mi-kroaneurizmos ant regos nervo disko, su hiperfl uorescencija vėlesnėse fazėse, fl uorescavimo blokavimas ties kraujosru-vomis, lokalios neperfuzuojamos zonos ties minkštais ek-sudatais (2 pav.). Optine koherentine tomografi ja (OKT) įvertinti pokyčiai makuloje ir peripapiliariai: aiškiai matoma makulos edema. Tinklainės storis matuotas ties 3 valandos (dešinė akis) ir 9 valandos (kairė akis) pozicija ir atitinkamai buvo 329/322 mikronai (3 pav.).

Laboratoriniai tyrimai – serumo transaminazės, kre-šėjimo rodikliai (aktyvuotas dalinis tromboplastino laikas (ADTL), INR, bendras kraujo tyrimas, šlapimo tyrimas ir kiti buvo normos ribose: glikemija – 4,9 mmol/l, he-matokritas – 43 proc., hemoglobinas – 147 g/l, eritrocitų nusėdimo greitis (ENG) – 18 mm/h, bendras bilirubinas – 8,5 µmol/l, šarminė fosfatazė – 102 U/l, fi brinogenas – 4,87 g/l, D-dimerai – 310 µg/l.

Nustačius optinės neuroretinopatijos, susijusios su pegi-liuoto interferono vartojimu, diagnozę, gydymas pegiliuotu interferonu buvo nutrauktas. Skirtas gydymas pulsterapija i/v sol.Solu-medrol 1g/dienai (3 dienas), vėliau tęsiant pre-dnizolonu peroraliai ir mažinant pagal schemą, antihiper-tenzinis gydymas tab. Cardace 5 mg 2 k./d., tab. Tertensif SR 1,5 mg 1 k./d.

1 pav. Akių dugne retinopatija po gydymo pegiliuotu interferonu. Abipusė regos nervo disko edema ir hiperemija, prie disko kraštų radialinės kraujosruvos, vatos pavidalo eksudatai



3 pav. Makulos optinė koherentinė tomografi ja: makulos edema, ryškesnė nazalinėje pusėje

2 pav. Fluorescencinė angiografi ja: išsiplėtę kapiliarai, mikroaneurizmos ant regos nervo disko, hiperfl uorescencija, fl uorescavimo blokavimas ties kraujosruvomis

REZULTATAIPo pulsterapijos regėjimo aštrumas pagerėjo nuo

0,4/0,01 iki 0,5/0,2, o po 1 mėnesio – iki 0,8/0,7 (su optine korekcija). Akių dugno nuotraukose po 6 mėnesių išnyko regos nervo edema, kraujosruvos, minkšti eksudatai (4 pav.). Po 6 mėnesių kartotoje OKT tinklainės storis tose pačiose pozicijose buvo gerokai sumažėjęs – iki 245/224 mikronų.

Bendras makulos tūris sumažėjo nuo 8,32/8,24 mm3 iki 7,09/6,43 mm3 (5 pav.).

Atvykus pasitikrinti dar po 10 mėnesių regėjimo aš-trumas nepablogėjo, tinklainėje nepastebėta naujų poky-čių, OKT – makuloje tinklainės storis panašus, tačiau iš-tyrus tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio storį, šis buvo suplonėjęs temporalinėse pusėse ir vidutinis storis buvo



4 pav. Akių dugno nuotraukos 6 mėnesiai po gydymo: išnykusi regos nervo edema, kraujosruvos, minkšti eksudatai

5 pav. Makulos optinė koherentinė tomografi ja 6 mėnesiai po gydymo: tinklainės paburkimas atslūgęs. Schemoje – sumažėjęs tinklai-nės storis atitinkamuose sektoriuose

76,9/67,1 mikrono – žemiau normos, o tai rodytų regos nervo subatrofi ją (6 pav.).

DISKUSIJALiteratūros apžvalgoje retinopatijos po gydymo inter-

feronu dažnis sudaro nuo 18 iki 86 proc., bet subjekty-vaus matymo pablogėjimo ir dokumentuotas žemo regė-

jimo aštrumo dažnis yra mažas [7]. Interferono sukeltų regėjimo pokyčių etiopatogenezė nėra visai aiški. Iškeltos kelios teorijos. Išeminė: interferonas aktyvina endotelio augimo faktorių ir skatina menkaverčių, turinčių didelį sienelių pralaidumą mikrokraujagyslių augimą, todėl len-gvai vystosi aplinkinių audinių paburkimas [8]. Imuninė: tinklainės mikrokraujagyslės tiesiog užkemšamos imuni-



6 pav. Tinklainės nervinių skaidulų sluoksnis suplonėjęs temporalinėse pusėse, o vidutinis storis žemiau normos ribų (16 mėn. po gydymo)

niais kompleksais, kurie aktyvina komplementą, o šis savo ruožtu skatina granuliocitų intravazalinę agregaciją. Dėl to vystosi kapiliarų infarktai, mikrokraujagyslių embo-lizacija, atsiranda vatos pavidalo eksudatų [9, 10]. Ligo-niai, sergantys cukriniu diabetu (CD) ir pirmine arterine hipertenzija (PAH), turi jau esančius mikrocirkuliacijos sutrikimus, todėl jiems gydant interferonu dažniau turė-tų pasireikšti nepageidaujamas poveikis į tinklainę. Dalis autorių rekomenduoja rutininę okulisto apžiūrą visiems interferonu gydomiems ligoniams [7], kiti mano, kad ne-turintiems regėjimo sutrikimo simptomų rutininė apžiūra yra pernelyg didelė prabanga [11].

IŠVADOSGydant interferonu arba pegiliuotu interferonu gali at-

sirasti oftalmologinių sutrikimų, įskaitant kraujosruvas tin-klainėje, minkštus eksudatus ir tinklainės arterijos ar venos obstrukciją iki žymaus regėjimo sutrikimo.

Interferono terapijos nutraukimas ir didelės steroi-dų dozės gali būti sėkmingas būdas gydant su interferonu susijusią retinopatiją. Tačiau grįžus regėjimui, išnykus kli-nikiniams požymiams akių dugne, OKT galime nustatyti liekamąjį regos nervo pažeidimą, pasireiškiantį tinklainės

nervinių skaidulų sluoksnio sumažėjimu. Todėl rekomen-duojama: • Akių dugno tyrimas prieš skiriant gydymą pegiliuotu

interferonu, ypač ligoniams, sergantiems cukriniu dia-betu ir pirmine arterine hipertenzija.

• Oftalmologo konsultacija kas 3 mėnesius gydymo metu (akių dugno įvertinimas).

• Jei oftalmologas nustato būdingus tinklainės pokyčius (vatos pavidalo eksudatus ir/ar kraujosruvas tinklainė-je), rekomenduojama stebėti regėjimo būklę.

• Sutrikus regėjimui ir esant tinklainės pažeidimui su re-gos nervo disko edema ir centrinės tinklainės dalies pa-burkimu, gydytojų konsiliumo metu spręsti dėl priešvi-rusinių vaistų tolesnio vartojimo ar nutraukimo.

LITERATŪRA1. Choo QI, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Hough-

ton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood borne non-A, non-B viral hepatitis clone. Science 1989; 244: 359–61.

2. Rockstroh JK. Management of hepatitis C/HIV coinfection. Curr Poin Infect Dis 2006; 19: 8–13.

3. Isaacs A, Lindenmann J. Virus interference. � e interferon. Proc Roy Soc B 1957; 147: 258–67.

4. McHutchinson JG, Poynard T. Combination therapy with in-



terferon plus ribavirin for the initial treatment of chronic hepa-titis C. Semin Liver Dis 1999; 19: 57–65.

5. Schulman JA, Liang C, Kooragayala LM, King J. Posterior seg-ment complications in patients with hepatitis C treated with interferon and ribavirin. Ophthalmology 2003; 110: 437–442.

6. Mantel I, Konstantinidis L, Zografos L. Interferon-Associated Retinopathy – a case report. Klin Monatsbl Augenheilkd 2007; 224: 350–352.

7. Zegans ME, Anninger W, Chapman C, Gordon SR. Ocular ma-nifestations of hepatitis C virus infection. Curr Opin Ophthal-mol 2002; 13: 423–7.

8. Nishiwaki H, Ogura Y, Miyamoto K, Hiroshiba N, Hamada M, Honda Y. Prednisolone, platlet activating factorreceptor antago-nist, or superoxide dismutase reduced leucocyte entrampment iduced by IFN-alfa in retinal microcirculation. Invest Ophtal-mol Vis Sci 1997; 38: 811–6.

9. Tokai R, Ikeda T, Miyaura, Sato K. Interferon-associated retino-

pathy and cystoid macular edema. Arch Ophthalmol 2001; 119: 1077–9.

10. Sugano S, Suzuki T, Watanabe M, Ohe K, Ishii K, Okajima T. Retinal complications and plasma C5a level during IFNalfa therapy for CHC. Am J Gastroenerol 1998; 93: 2441–4.

11. Malik NN, Sheth HG, Ackerman N, Davies N, Mitchell SM. A prospective study of change in visual function in patients treated with pegylated interferon alpha for hepatitis C in the UK. Br J Ophthalmol 2008; 92: 256–8.

Gautas 2009 m. kovo 25 d., aprobuotas 2009 m. balandžio 14 d.Submitted March 25, 2009, accepted April 14, 2009

retinopatija hepatitu c sergančiam ligoniui po gydymo pegiliuotu

Documents