1

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS FAKULTETAS, MEDICINOS AKADEMIJA

ATOKIEJI ŠLAPIMO PŪSLĖS VĖŽIO GYDYMO

REZULTATAI, TAIKANT CISTEKTOMIJĄ

Medicinos vientisųjų studijų programos

Baigiamasis magistro mokslinis darbas

Padalinys: LSMUL KK Urologijos klinika

Darbo autorius: Martynas Stanionis

Mokslinio darbo vadovas: LSMUL KK urologijos prof. Dr. Daimantas Milonas

Kaunas, 2019

2

Turinys

1.1 Santrauka .................................................................................................................................................... 3

1.2 Summary..................................................................................................................................................... 4

2. Interesų konfliktas ........................................................................................................................................ 5

3. Etikos komiteto leidimas ............................................................................................................................... 5

4. Santrumpos .................................................................................................................................................. 6

5. Sąvokos ......................................................................................................................................................... 7

6. Įvadas ........................................................................................................................................................... 8

7. Darbo tikslas ................................................................................................................................................. 9

8. Uždaviniai ..................................................................................................................................................... 9

9. Literatūros apžvalga .................................................................................................................................... 10

9.1 Šlapimo pūslės vėžio tipai pagal histologiją ............................................................................................ 10

9.2 Patologinė ligos stadija .......................................................................................................................... 10

9.3 RNŠPV rizikos grupės ............................................................................................................................. 11

9.4 Radikali cistektomija .............................................................................................................................. 11

9.5 Indikacijos radikaliai cistektomijai.......................................................................................................... 12

9.6 Komplikacijos, pasireiškiančios po radikalios cistektomijos .................................................................... 12

9.7 Atsitiktinai po operacijos diagnozuotas prostatos vėžys ......................................................................... 13

9.8 Išgyvenamumo rodikliai po cistektomijos .............................................................................................. 13

9.9 Mirtingumo dažnis ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu ...................................................................... 14

10. Tyrimo metodika ....................................................................................................................................... 15

10.1 Tyrimo objektas ................................................................................................................................... 15

10.2 Tiriamųjų atranka ................................................................................................................................ 15

10.3 Tyrimo metodai ................................................................................................................................... 15

10.4 Duomenų statistinės analizės metodai ................................................................................................ 17

11. Rezultatai .................................................................................................................................................. 18

11.1 Bendri tiriamųjų duomenys ................................................................................................................. 18

11.2 Atokieji rezultatai ................................................................................................................................ 20

11.3 Veiksnių įtaka pacientų pooperaciniams atokiesiems rezultatams ....................................................... 21

12. Rezultatų aptarimas .................................................................................................................................. 25

13. Išvados ...................................................................................................................................................... 28

14. Praktiniai patarimai ................................................................................................................................... 29

15. Literatūra .................................................................................................................................................. 30

3

1.1 Santrauka

ATOKIEJI ŠLAPIMO PŪSLĖS VĖŽIO GYDYMO REZULTATAI, TAIKANT CISTEKTOMIJĄ

Darbo autorius: Martynas Stanionis

Tyrimo tikslas: Ištirti bei išanalizuoti pacientų, kuriems atlikta radikali cistektomija, esant šlapimo

pūslės vėžiui, atokiuosius onkologinius rezultatus.

Uždaviniai: 1. Nustatyti komplikacijų dažnį po radikalios cistektomijos pagal Clavien-Dindo

klasifikaciją. 2. Nustatyti mirtingumo dažnį devyniasdešimties dienų pooperaciniu laikotarpiu po

radikalios cistektomijos. 3. Nustatyti pacientų bendrąjį bei vėžiui specifinį išgyvenamumą. 4. Nustatyti

veiksnius, kurie nulemia pacientų bendrąjį bei vėžiui specifinį išgyvenamumą.

Tyrimo metodika ir metodai: Retrospektyviniame tyrime dalyvavo 209 pacientai, kuriems 2000 kovo -

2017 gruodžio mėn. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Urologijos

klinikoje dėl šlapimo pūslės vėžio atlikta radikali cistektomija. Statistinei duomenų analizei naudota

SPSS 22.0 statistinė programa. Predikciniai veiksniai nustatyti panaudojant Cox regresijos analizę.

Išgyvenamumas nustatytas taikant Kaplan-Meier analizės metodą. Rezultatai laikyti statistiškai

reikšmingais, kai p < 0,05.

Rezultatai: Tyrime dalyvavo 169 (80,9 proc.) vyrai ir 40 (19,1 proc.) moterys. Amžiaus vidurkis -

65,3 (±SN 9,24) metai (nuo 38 iki 82). Dažniausiai nustatoma patologinė ligos stadija-pT2 (36,4 proc.).

Ligos išplitimas į limfmazgius nustatytas 82 pacientams (41 proc.). 90-ies dienų pooperaciniu

laikotarpiu mirė 14 pacientų (6,7 proc.). Po radikalios cistektomijos 46,4 proc. patyrė bent vieną

komplikaciją. Pagal Clavien-Dindo klasifikaciją 1-2° komplikacijas patyrė 22 proc., 3-5° - 24,4 proc.

pacientų. Analizuotos populiacijos 5-ių ir 10-ties metų bendras išgyvenamumas buvo 35,9proc. ir 30,5

proc. 5-ių ir 10-ties metų vėžiui specifinis išgyvenamumas - 61,9 proc. Bendras ir vėžio specifinis

išgyvenamumas labiausiai priklauso nuo patologinės stadijos (p<0,001), ligos išplitimo į limfmazgius

(p<0,001), pooperacinių komplikacijų sunkumo (p=0,002).

Išvados: Tik trečdalis pacientų lieka gyvi praėjus penkiems metams po radikalios cistektomijos.

Išgyvenamumo rodikliai labiausiai priklauso nuo patologinės stadijos, ligos išplitimo į limfmazgius,

pooperacinių komplikacijų sunkumo.

Praktiniai patarimai: Radikali cistektomija yra sudėtinga operacija, kurią turi atlikti daug patirties

turintys urologai.

4

1.2 Summary

LONG-TERM ONCOLOGIC OUTCOMES AFTER RADICAL CYSTECTOMY

Author: Martynas Stanionis

Aim of the study: to evaluate long term survival rate after radical cystectomy.

Purpose: 1. Evaluate incidence of complication events according to Clavien-Dindo classification. 2.

Evaluate 90-day mortality rate after radical cystectomy. 3. Evaluate 5-year overall survival and cancer-

specific survival rates after radical cystectomy. 4. Evaluate prognostic factors for survival.

Materials and methods: This retrospective study included 209 patients who had bladder cancer and

underwent radical cystectomy from 2000 March to 2017 December. Statistical analysis was performed

while using SPSS 22.0 statistical program. Predictive factors were analyzed while using univariate and

multivariate analysis of Cox’s regression model. Survival was estimated while using Kaplan-Meier

method. A p value of <0,05 was consisted statistically significant.

Results: 169 (80,9 %) men and 40 (19,1 %) female were enrolled into the study. The average age was

65,3 (±SD 9,24) (from 38 to 82) years old. Most often pathological stage diagnosed was pT2 (36,4 %).

Lymph node involvement was found in 82 patients (41 %). 90-day mortality rate was 6,7 percent (14

patients). After radical cystectomy, 46,4 % had at least one complication. According to Clavien-Dindo

classification, 1-2° complication rate was 22 %, 3-5° - 24,4 % of all patients. 5-year and 10-year

overall survival rate was 35,9 % and 30,5 %. 5-year and 10-year cancer specific survival rate was 61,9

%. Lymph node involvement, pathological tumor stage and complication rate were statistical

predictors for long-term survival.

Conclusions. Only 1/3 of patients are alive after 5-year follow-up after radical cystectomy. Lymph

node involvement(p<0,001), pathological tumor stage(p<0,001) and complication rate (p=0,002),

were statistical predictors for long-term survival.

Recommendations: Radical cystectomy is a difficult operation and should be done by an expert-

urologist.

5

2. Interesų konfliktas

Atliekant šią studiją interesų konflikto nebuvo.

3. Etikos komiteto leidimas

Leidimas atlikti šį mokslinį tyrimą gautas iš LSMU bioetikos centro. Bioetikos leidimo

numeris BEC-MF-155.

6

4. Santrumpos

ASA – Amerikos Anesteziologų draugijos sukurta pacientų funkcinės būklės vertinimo sistema balais.

BCG – Bacillus Calmette-Guerin

BI - Bendras išgyvenamumas

CDK – Clavien-Dindo klasifikacija

CGLI- Charlson’o gretutinių ligų indeksas

EAU – Europos urologų asociacija

l/m su mts –nustatoma metastazė limfmazgyje

l/m - limfmazgis

LND – limfonodektomija

p -reikšmingumo lygmuo

PCa- prostatos vėžys

PI - pasikliautinas intervalas

RIŠPV- Raumenis infiltrauojanti šlapimo pūslės vėžys

RNŠPV – Raumens neinfiltruojanti šlapimo pūslės vėžys

RS- Rizikų santykis

SN - standartinis nuokrypis

ŠPV - šlapimo pūslės vėžys

TNM - navikas limfmazgis metastazė (angl. tumour, node, metastasis)

VSI - Vėžiui specifinis išgyvenamumas

7

5. Sąvokos

ASA klasifikacija- Amerikos Anesteziologų draugijos sukurta pacientų funkcinės būklės

vertinimo sistema balais. 1 balas – jokios patologijos, 2 – lengva patologija, 3 – sunki patologija, 4 –

sunki patologija, nuolat kelianti grėsmę gyvybei, 5 – pacientas, kuris miršta, laikoma, kad neišgyvens

be operacijos, 6 – pacientas su nustatyta smegenų mirtimi, kurio organai paimami donorystei.

Radikali cistektomija (RC)- Tai visos šlapimo pūslės pašalinimo operacija. Vyrams kartu

šalinama prostata su sėklinėmis pūslelėmis, distaliniai šlapimtakių galai bei sritiniai limfmazgiai.

Moterims standartiškai pašalinama šlapimo pūslė, gimda su priedais, regioniniai limfmazgiai ir

atliekama šlapimtakių distalinė rezekcija. Pašalinus šlapimo pūslę, atliekamas šlapimo nuosrūvio

suformavimo etapas. Šlapimo nuosrūviai gali būti: kontinentinio arba nekontinentinio tipo.

Dažniausiai taikomas šlapimo nutekėjimo kelias – suformuotas ileum konduitas pagal Brikerį.

Rezekuojamas nedidelis plonosios žarnos segmentas su kraujagysline kojyte. Abiejų šlapimtakių galai

sujungiami su plonosios žarnos segmento proksimaliniu galu, o distalinis plonosios žarnos atkarpos

galas išvedamas per pilvo sieną į išorę. Plonosios žarnos atkarpa, vaidinanti šlapimo rezervuaro bei

nutekėjimo kanalo vaidmenį, vadinama plonosios žarnos konduitu. Nedidelė anga pilvo sienoje, pro

kurią į išorę išteka šlapimas, vadinama urostoma. Šlapimas pro ją patenka į šlapimo surinktuvą. Tai yra

nekontinentinio tipo šlapimo nutekėjimas.

Kontinentinis šlapimo nutekėjimas - šlapimas patenka į rezervuarą, suformuotą iš storosios

arba plonosios žarnos, bet į išorę išteka kateterizuojant rezervuarą arba šlaplę. Pastaruoju būdu

suformuotas naujas šlapimo rezervuaras vadinamas ortotopine šlapimo pūsle (ang. Neo-bladder).

TNM klasifikacija yra viena pagrindinių onkologijoje naudojamų sistemų, kuria aprašomas

piktybinio naviko išplitimas ir nustatoma stadija, kuri yra esminis kriterijus parenkant gydymo taktiką.

8

6. Įvadas

Šlapimo pūslės vėžys (ŠPV) yra vienuoliktas pagal dažnumą nustatomas vėžys visoje

populiacijoje. Vyrų tarpe ŠPV yra septintoje vietoje [1]. 2012-ais metais vien Europoje buvo

užregistruota 118 tūkst. naujų ligos atvejų ir daugiau nei 50 tūkst. mirties atvejų [2]. Lietuvoje tais

pačiais metais buvo diagnozuoti 407 nauji ligos atvejai ir užregistruotos 235 mirtys [3]. Europos

sąjungos šalyse viso buvo išleista beveik penki milijardai eurų gydant šią klastingą ligą [2]. Nustatyta,

jog rūkymas yra vienas iš svarbiausių rizikos veiksnių ŠPV išsivystymui, tačiau, kaip būdinga

daugumai onkologinių ligų, rizika susirgti ŠPV siejama su šeimine anamneze bei tam tikrų genų

polimorfizmu [4]. Hematurija yra pagrindinis ir dažniausiai pirmas pasireiškiantis simptomas,

leidžiantis įtarti ŠPV [1;5-7]. Remiantis Europos urologų asociacijos rekomendacijomis, visiems

pacientams, kuriems įtariamas ŠPV, tikslinga atlikti pilvo ultragarsinį tyrimą [8]. Šlapimo citologinis

tyrimas yra jautrus, jei pacientas serga aukštos rizikos t.y. G3 ŠPV (jautrumas siekia 84 proc.), tačiau

tyrimo jautrumas būna žymiai mažesnis, kai pacientas serga mažos rizikos G1 ŠPV (jautrumas – 16

proc.) [9]. Kompiuterinė tomografija (KT) ir magnetinis rezonansinis tyrimas (MRT) yra dažniausiai

atliekami, kai įtariama ligos progresija ir išplitimas į aplinkinius audinius [10]. Tačiau auksiniu

standartu, kuris padeda nustatyti ŠPV, yra cistoskopija bei po to sekanti transuretrinė šlapimo pūslės

rezekcija (TURV), kuri savo ruožtu yra ir gydomoji operacija [3;11;12]. TURV metu pašalinami visi

įtartini šlapimo pūslės audiniai. Operacijos metu svarbu atlikti gilesnių sluoksnių rezekciją, kad

pathistologiname mėginyje būtų ir raumens fragmentai, nes tik tokiu atveju galima nustatyti tikrąją

ligos stadiją. ŠPV pagal ligos išplitimą skirstomas į raumens neinfiltruojantį šlapimo pūslės vėžį

(RNŠPV) ir raumenį infiltruojantį šlapimo pūslės vėžį (RIŠPV). Gydymo taktika priklauso nuo ligos

patologinės stadijos, progresijos rizikos bei, paciento gretutinių ligų. Vienas iš pagrindinių RIŠPV

gydymo būdų yra radikali cistektomija (RC). RC yra bene sudėtingiausia urologijoje atliekama

operacija. Tai lemia operacijos apimtis - šlapimo pūslės pašalinimas su prostata (vyrams) bei su gimda

ir priedais (moterims), limfmazgių šalinimas nuo regioninių kraujagyslių, žarnyno rezekcija

(priklausomai nuo rezervuaro tipo) bei pačio rezervuaro suformavimo. Be abejo dėl didelės apimties

operacijos didėja komplikacijų rizika. Literatūros duomenimis 90-ies pooperacinių dienų laikotarpyje

komplikacijas patiria 12-64 proc. visų pacientų [13-18]. Literatūroje nurodomas 5 metų bendras ir ligai

specifinis išgyvenamumas atitinkamai yra 50-62 proc. bei 48-73 proc. [13;14;19-23]. Lietuvoje RC

atliekama keliose ligoninėse, tačiau iki šiol dar nebuvo publikuoti duomenys, kuriuose būtų vertinamas

pooperacinių komplikacijų dažnis bei tolimieji išgyvenamumo rodikliai po RC.

9

7. Darbo tikslas

Ištirti LSMUL KK Urologijos skyriuje dėl šlapimo pūslės vėžio, atliktų radikalių cistektomijų

vėžiui specifinio ir bendro išgyvenamumo rezultatus.

8. Uždaviniai

1. Nustatyti komplikacijų dažnį po radikalios cistektomijos pagal Clavien-Dindo klasifikaciją.

2. Nustatyti mirtingumo dažnį devyniasdešimties dienų pooperaciniu laikotarpiu po radikalios

cistektomijos.

3. Nustatyti pacientų 5-ių metų bendrąjį bei vėžiui specifinį išgyvenamumą po radikalios

cistektomijos.

4. Nustatyti veiksnius, kurie įtakoja pacientų bendrąjį bei vėžiui specifinį išgyvenamumą po

radikalios cistektomijos.

10

9. Literatūros apžvalga

9.1 Šlapimo pūslės vėžio tipai pagal histologiją

Dažniausias ŠPV histologinis tipas yra urotelinė karcinoma, kuris sudaro 90-95 proc. visų

ŠPV [24]. Likusią dalį sudaro plokščialąstelinė karcinoma (sudaro apie 3 proc. visų ligos atvejų) [25]

ir adenokarcinoma (~2 proc.) [26]. Pasitaiko ir pavienių retų histologinių tipų, tokių kaip sarkoma,

plazmocitoma, paraganglioma ir t.t. tačiau jie sudaro mažiau nei 1 proc. histologinių tipų [24-26].

Yra atlikta keletas tyrimų, kuriuose analizuota ar tolimieji išgyvenamumo rodikliai priklauso

nuo histologinio ŠPV tipo. Scosyrev ir kt. [27] nustatė, jog liga priklauso nuo histologinio tipo.

Minėtoje studijoje buvo lyginti 1422 plokščialąsteliniu ŠPV sergantys pacientai su 107 613 pacientais,

kuriems nustatyta urotelinė karcinoma. 85 proc. ligonių, kuriems nustatytas plokščialąstelinės

karcinomos tipas, liga jau buvo infiltravusi šlapimo pūslės raumeninį sluoksnį, kai tuo tarpu tarp visų

urotelinės karcinomos ligos atvejų tik 22 proc. liga buvo infiltravusi į raumenis ir gilesnius sluoksnius.

Tačiau vertinant išgyvenamumo rodiklius po atliktos cistektomijos, nebuvo rasta statistiškai

reikšmingo skirtumo, 2-jų metų BI buvo 61 ir 65,8 proc. (p>0,05).

Lughezzani ir kt. [28] lygino BI ir VSI po atliktos RC tarp pacientų, kuriems nustatyta

adenokarcinoma ir urotelinė karcinoma. Studijos rezultatai parodė, jog statistiškai reikšmingo skirtumo

tarp analizuotų histologinių grupių nebuvo, 5-ių metų VSI buvo atitinkamai 56,6 ir 61,3 procentai.

9.2 Patologinė ligos stadija

Nustatant ligos stadiją, EAU rekomenduoja remtis tarptautine TNM klasifikacija [8;29],

kurioje raidė T žymi pirminio naviko išplitimo ribą: Ta-neinvazinė papiliarinę karcinoma; Tis-

karcinoma in situ; T1-tumoras įaugęs į subepitelinį audinį; T2a- tumoras įaugęs į paviršinį raumens

sluoksnį; T2b- įaugęs į giluminį raumens sluoksnį; T3- infiltravęs perivezikinius audinius: T3a-

mikroskopiškai; T3b-makroskopiškai; T4a-tumoras infiltravęs prostatos stromą, sėklines pūsleles,

gimdą ar makštį; T4b- tumoras infiltravęs tolimesnius pilvo organus.

11

N raidė nurodo ligos matastazavimą (mts) į limfmazgius (l/m): N0- išplitimo į l/m nėra; N1-

nustatoma mts viename l/m; N2-mts nustatoma daugiau nei viename l/m; N3- rastas bent vienas l/m su

mts, kuris pašalintas nuo bendrųjų klubinių kraujagyslių.

M raidė nurodo tolimąsias metastazes: M0- mts nėra; M1-yra tolimosios mts.

Taip pat yra vertinamas ląstelių diferenciacijos laipsnis, kai G1- gerai diferencijuota ląstelė;

G2- vidutiniškai; G3- blogai diferencijuota ląstelė; G4- nediferencijuota ląstelė.

Remiantis TNM klasifikacija ŠPV, kai nustatoma Ta, Tis ar T1 ligos stadija, yra laikoma

RNŠPV, o liga, kuri pažeidžia šlapimo pūslės raumenį ir gilesnius sluoksnius laikoma RIŠPV

[8;29;30].

Maždaug 75 proc. pacientų serga RNŠPV. Jaunesni nei 40 metų amžiaus pacientai dažniau

serga RNŠPV lyginant su vyresniais pacientais [5]. Pacientai kuriems yra nustatyta Ta, T1 ar CIS

stadija turi geresnius BI ir specifinio ŠPV išgyvenamumo rodiklius, lyginant su tais pacientais,

kuriems nustatyta T2-T4 ligos stadija [1;4]. Dažniausiai, esant RNŠPV yra taikoma TURV operacija,

tačiau per vienerius metus po operacijos, ligos recidyvas nustatomas nuo 15 iki 70 proc. [31], o

tikimybė, jog per penkerius metus liga progresuos ir taps RIŠPV yra nuo 7 iki 40 proc. [32].

9.3 RNŠPV rizikos grupės

Remiantis EAU rekomendacijomis, visi pacientai, kuriems diagnozuotas RNŠPV, skirstomi į

tris rizikos grupes[8]:

Žemos rizikos RNŠPV (Į šią grupę įtraukti visi pacientai, kuriems nustatytas pirminis, solidinis TaG1

stadijos, iki 3cm dydžio tumoras).

Vidutinės rizikos RNŠPV (Visi tumorai, kurie neįeina į žemos ir aukštos rizikos RNŠPV grupes).

Aukštos rizikos RNŠPV (T1 tumoras; diferencijos laipsnis G3; CIS; Daugybiniai, pasikartojantys ir

dideli > 3 cm diametro tumorai).

Atsižvelgiant į ligos rizikos grupę yra rekomenduojamas atitinkamas gydymas: TURV; intravezikinė

chemoterapija; intravezikinė BCG terapija; bei RC– esant neefektyviai BCG terapijai arba nustačius

progresiją į raumeninį sluoksnį.

9.4 Radikali cistektomija

RC išlieka kaip auksinis gydymo standartas lokaliai ar lokaliai išplitusiam RIŠPV, kurios

metu pašalinama: šlapimo pūslė, regioniniai l/m, vyrams prostata su sėklinėmis pūslelėmis, o

moterims-gimda su priedais ir suformuojama naujas šlapimo rezervuaras [14, 33].

12

Operacijos metu limfonodektomija (LND) atliekama nuo vidinių ir išorinių klubinių

kraujagyslių, tai laikoma standartine LND [34]. Išplėstinės LND metu šalinami l/m nuo aortos

bifurkacijos ir distaliau einančių kraujagyslių, ypač išplėstinės LND metu l/m šalinami nuo apatinės

pasaito arterijos ir distaliau [35]. J. Crozier ir kt. [36] analizavo homogeniškas grupes ir pašalintų l/m

skaičiaus įtaką VSI rodikliams. Išvadose pateikiama, kad išplėstinės LND metu, pašalinus 30 l/m, VSI

siekė 94,5 proc. kai tuo tarpu atliekant paprastą LND ir pašalinus 10 l/m, VSI siekė tik 84 proc.

(p<0,05). Kitos studijos taip pat pateikė panašius rezultatus, jog radikalesnė LND didina BI ir VSI,

tačiau dėl to, didėja pooperacinių komplikacijų dažnis, ypač limfocelių [34-36]. LND nauda niekas

neabejoja, tačiau kol kas nėra bendrai priimto nutarimo, kaip radikaliai reikia šalinti limfamzgius.

Tikimasi, kad tolimesni prospektyviai tyrimai padės apsispręsti dėl operacinės taktikos [19].

9.5 Indikacijos radikaliai cistektomijai

RC rekomenduojama pacientams, kuriems:

1. Taikyta BCG terapija buvo neefektyvi esant aukštos rizikos RNŠPV;

2. Nustatytas invazinis ŠPV, tačiau nėra metastazių kituose organuose (M0).

Remiantis literatūros duomenimis, pasitaiko iki 50 proc. atvejų, kai prieš operaciją nustatoma

neinvazinė šlapimo pūslės forma, tačiau po RC diagnozuojama RIŠPV [37;38]. Ypač tai būdinga

pacientams, kuriems nesėkmingai buvo taikoma BCG terapija, o po jos dar delsiama atlikti RC [39].

RC, kai liga dar nėra išplitusi į šlapimo pūslės raumeninį ir gilesnius sluoksnius, mažina ligos atkryčio

tikimybę, 5 metų išgyvenamumas be ligos progresavimo padidėja iki 80 proc. [13;14].

9.6 Komplikacijos, pasireiškiančios po radikalios cistektomijos

RC laikoma viena sudėtingiausių operacijų, kurios trukmė trunka 5-7 valandas. Ankstyvu, 90-

ies pooperacinių dienų, laikotarpiu komplikacijų dažnis 12-64 proc. visų pacientų, o komplikacijų

skaičius dar didesnis tose ligoninėse, kur per metus atliekama <10 RC [13;14;15;16;17;18;40;41;42].

Gastrointestinalinės komplikacijos nustatomos dažniausiai, jų dažnis siekia iki 29 proc. [16; 43; 56].

Žarnų anastomozės nesandarumas pasitaiko retai, apie 3 proc., tačiau žarnų nepraeinamumas yra dažna

problema, siekianti 23 proc. [16;44]. Norint sumažinti žarnų nepraeinamumo dažnį, pacientams

pooperaciniu laikotarpiu turėtų būti skiriami prokinetikai (dažniausiai skiriamas metoklopramidas), o

nuolatiniam nuskausminimui rekomenduojama skirti vaistų derinį, paracetamolį su nesterodiniais

vaistais nuo uždegimo [45], o becukrės gumos kramtymas padeda aktyvinti žarnyno veiklą [46].

13

Infekcija yra antra pagal dažnumą pooperacinė komplikacija, pasireiškianti 25 proc. pacientų.

Rekomenduojama profilaktinė antibiotikoterapija antros ar trečios kartos cefalosporinais, adektvatus

pooperacinis nuskausminimas, ankstyvas vaikščiojimas [16;17].

Šlapimtakių - žarnos anastomozės nesandarumas yra retai pasitaikanti komplikacija, siekianti

iki 6 proc. ir dažniausiai atsiranda dėl to, jog operacijos metu nėra paliekami šlapimtakiuose stentai

[47].

Operacinio pjūvio išsiskyrimas (eventracija) pasireiškia iki 15 proc. pacientų [16].

Giliųjų venų trombozė (GVT) yra rimta pooperacinė komplikacija, kuri pasireiškia beveik 5

proc. pacientų. Amžius, operacijos trukmė, sepsis, hospitalizacijos trukmė labiausiai didina GVT riziką

[54;60;61]. GVT profilaktikai, pacientams rekomenduojama keturias savaites po RC vartoti mažos

molekulinės masės hepariną [47].

9.7 Atsitiktinai po operacijos diagnozuotas prostatos vėžys

PCa išlieka vienas dažniausiai vyrams nustatomų vėžių. Didėjant paciento amžiui, didėja ir

PCa tikimybė. Mazzucchelli ir kt. [48] studijoje buvo analizuoti pathistololginiai mėginiai pacientų,

kuriems dėl ŠPV buvo atlikta cistoprostatektomija. Išvadose pateikta, kad atsitiktinai PCa buvo

diagnozuotas 30 proc. vyrų, kurių amžius siekė 50 metų. Įvairiose studijose atsitiktinai diagnozuoto

PCa dažnis svyruoja nuo 10 iki 60 proc. [49].

Buvo manyta, jog jei pacientas serga ne tik ŠPV, bet dar ir PCa, tokio paciento turėtų būti

blogesni išgyvenamumo rodikliai. Tačiau Hautman ir kt [50] išanalizavo, jog žmogaus išgyvenamumo

rodikliai labiausiai priklauso nuo ŠPV ir jo agresyvumo. Kouriefo ir kt [51] atliktoje studijoje tarp visų

vyrų kuriems buvo atlikta cistoprostatektomija, 18 procentų buvo nustatyta ir PCa, tačiau iš jų daugiau

nei 90 proc. vėžys buvo kliniškai nereikšmingas. Tarp šių pacientų po 5 metų PCa biocheminis ligos

atkrytis buvo nustatytas tik 4 proc. Todėl galima teigti, kad po atliktos RC atsitiktinai nustatytas PCa

išgyvenamumo rodiklių neįtakoja.

9.8 Išgyvenamumo rodikliai po cistektomijos

Penkerių metų BI ir VSI varijuoja atitinkamai tarp 50 - 62 proc. bei 48 - 73 proc. [13;14;19-

23]. Plousad ir kt [21] studijoje 5-ių metų BI ir VSI rodikliai po RC yra 58 ir 68 proc.. Tačiau, reiktų

pažymėti, kad 50 proc. visų mirčių įvyko per pirmus du metus po RC (vidutinis išgyvenamumas siekia

24,6 mėn). Pacientai kurie išgyvena šį dviejų metų laikotarpį, turi didesnę tikimybę išgyventi be ligos

recidyvo. Sun ir kt. [52] atliktoje studijoje pateikta, kad tiems pacientams, kurie išgyvena šį dviejų

14

metų laikotarpį, jų 5-ių metų VSI tampa didesnis nei 80 proc.. Taigi, rizika mirti nuo ŠPV mažėja,

didėjant laiko tarpui po atliktos RC.

Patologinė ligos stadija ir ligos išplitimas į l/m laikomi svarbiausi rizikos veiksniai, nuo kurių

priklauso tolimieji išgyvenamumo rodikliai [14;20;53].

9.9 Mirtingumo dažnis ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu

Literatūros duomenimis, mirtingumas 30-ties dienų laikotarpyje po operacijos svyruoja nuo

1,3 iki 8 proc. [13;14;16;20;22;53;54]. Ankstyvas mirtingumas labiausiai priklauso nuo pooperacinių

komplikacijų, paciento amžiaus ir gretutinių ligų. Taip pat mirtingumo dažnis priklauso nuo RC

atliekančio urologo patirties bei centro, kuriame yra operuojamas pacientas. Daugiau operacijų

atliekančiuose ŠPV gydymo centruose ankstyvas mirtingumo dažnis yra mažesnis lyginant su

ligoninėmis, kuriose cistektomijos atliekamos retai (0,7 prieš 3,1 proc.). Minimalus atliekamų

operacijų kiekis ligoninėje turėtų būti bent 10 RC per metus, o specializuotuose ŠPV gydymo

centruose turėtų būti atliekama >50 RC, o urologas atliktų bent 7 RC per metus. Su didesne urologo

patirtimi trumpėja operacijos trukmė, nukraujavimo kiekis, hospitalizacijos trukmė [15;40;41].

Pacientai, kuriuos operuoja daugiau patirties turintys urologai, patiria mažiau komplikacijų, o jų

operuotų pacientų išgyvenamumo rodikliai yra geresni [15;40;41;55].

15

10. Tyrimo metodika

10.1 Tyrimo objektas

ŠPV sergantys pacientai, kuriems buvo atlikta RC.

10.2 Tiriamųjų atranka

Tiriamųjų atranka vykdyta pagal ligą (ŠPV) ir gydymo būdą (RC). Šį retrospektyvinį tyrimą

įtraukti 209 pacientai, kuriems nuo 2000 m. kovo mėn. iki 2017 m. gruodžio mėn. Lietuvos sveikatos

mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) Urologijos klinikoje dėl ŠPV buvo atlikta

RC.

10.3 Tyrimo metodai

Tai yra retrospektyvinis tyrimas. Gavus LSMU Bioetikos centro leidimą, analizuota tiriamųjų

medicininė dokumentacija (pacientų ligos istorijos stacionaro metu ir duomenys iš LSMU Urologijos

klinikoje naudojamos duomenų bazės). Duomenys apie pacientų išgyvenamumą gauti iš LSMU

duomenų bazės ar telefonu susisiekta su pacientu arba jo giminėmis.

Tyrimo metu buvo apžvelgti onkologiniai atokieji gydymo rezultatai – BI ir VSI. BI

skaičiuotas nuo operacijos iki paskutinio kontakto su pacientu arba mirties datos. VSI vertintas nuo

operacijos iki mirties nuo ŠPV arba iki paskutinio kontakto su pacientu datos.

Analizuoti veiksniai, galintys turėti įtakos atokiesiems RC rezultatams: amžius, lytis, ASA

balų suma, pašalintų l/m skaičius, ligos išplitimas į l/m, ligos patologinė stadija, histologinis tipas,

diferenciacijos laipsnis, pooperacinės komplikacijos pagal Clavien-Dindo klasifikaciją,

hospitalizacijos trukmė bei lydinčios ligos.

ASA klasė buvo sužinoma iš anesteziologų užpildytos informacijos apie pacientą. Lydinčių

ligų sunkumas vertintas pagal Charlsono gretutinių ligų indeksą (CGLI)(1 lentelė). Ligoniai suskirstyti

į mažos lydinčių ligų rizikos (Chl < 4 ) ir didelės rizikos (Chl ≥ 4 ) grupes [56;57]

Naviko stadija nustatyta remiantis 2002 m. TNM klasifikacija[58]. Po kiekvienos operacijos

pašalinti audiniai buvo siunčiami patologinės anatomijos gydytojams specialistams histologiniam

ištyrimui. Naviko diferenciacijos laipsnis ir histologinis tipas būdavo patvirtinami gavus jų išvadas.

Komplikacijų pasireiškimas buvo fiksuojamas visos hospitalizacijos metu. Komplikacija,

remiantis Clavien-Dindo aprašu buvo laikomas bet koks nuokrypis nuo normalaus pooperacinio

periodo. Komplikacijos buvo sugrupuotos pagal jų sunkumą, remiantis Clavien-Dindo komplikacijų

klasifikacija[62] (2 lentelė).

16

1 lentelė. Lydinčių ligų sunkumas pagal Charlsono gretutinių ligų indeksą

Miokardo infakrtas 1 balas

Širdies nepakanakumas 1 balas

Periferinių kraujagyslių ligos 1 balas

Demencija 1 balas

Lėtinė obstrukcinė plaučių liga 1 balas

Jungiamojo audinio ligos 1 balas

Peptinės opos 1 balas

Kepenų liga 1 balas – vidutinio sunkumo

3 balai – komplikuota

Cukrinis diabetas 1 balas – nekomplikuotas

2 balai – su organų pažeidimu

Vidutinio ir didelio laipsnio IFN 2 balai

Hemiplegija 2 balai

Leukemija 2 balai

Piktybinė limfoma 2 balai

Navikas

metastazuojantis

2 balai

6 balai

AIDS 6 balai

Amžius

50-59 metai

60-69 metai

70-79 metai

≥80 metų

1 balas

2 balai

3 balai

4 balai

2 lentelė. Chirurginių komplikacijų klasifikacija pagal Clavien-Dindo

Komplikacijos laipsnis Laipsnio apibūdinimas

0 Nepatyrė komplikacijų

1° Bet kokia komplikacija (nukrypimas nuo normalaus

pooperacinio kurso), tačiau nereikalaujanti jokio gydymo

2° Bet kokia komplikacija, kuriai reikia minimalaus

sisteminio gydymo arba minimalios intervencijos

3a° Komplikacija, kurios gydymui reikia intervencijos be

bendrinės nejautros

3b° Komplikacija, kurios gydymui reikia intervencijos su

bendrine nejautra

4° Bet kokia komplikacija, kuriai reikia intensyvios terapijos

gydymo (vieno ar daugiau organų disfunkcija)

5° Bet kuri komplikacija, kurios pasekoje pacientas mirė

17

10.4 Duomenų statistinės analizės metodai

Duomenų statistinė analizė atlikta naudojant SPSS (angl. SPSS – Statistical Package for the

Social Sciences) 20 programinį paketą („IBM“, Armonkas, Niujorkas, JAV). Duomenų priklausymas

normaliajam skirstiniui patikrintas Kolmogorov-Smirnov ir Shapiro-Wilk kriterijais. Dydžiai,

pasiskirstę pagal normalųjį dėsnį, pateikti vidurkiais su standartiniu nuokrypiu (SN) skliausteliuose.

Vidurkių palyginimui naudotas Stjudent t kriterijus. Kokybiniai duomenys nurodyti absoliučiąja verte

ir proc., jų skirtumams vertinti naudotas Chi kvadrato kriterijus (χ2). BI ir VSI buvo analizuoti Kaplan-

Meier metodu. Įvairių veiksnių įtakai pacientų vėlyvosioms išeitims (BI, VSI) įvertinti buvo panaudota

Cox proporcijų mono ir multifaktorinė rizikos analizė ir nustatyta, kurie veiksniai turi įtakos BI, VSI.

Vėlyvųjų išeičių analizės rezultatai pateikti kaip rizikos veiksnio veikiamų ir neveikiamų tiriamųjų

rizikų santykis (RS) ir jo 95 proc. PI. Rezultatai laikyti statistiškai reikšmingais, kai p < 0,05.

18

11. Rezultatai

11.1 Bendri tiriamųjų duomenys

Į tyrimą buvo įtraukti 209 pacientai (3 lentelė). 40 moterų (19,1 proc.) ir 169 vyrai (80,9

proc.). Pacientų amžiaus vidurkis 65,3 (±SN 9,24) metai (38-82 metų), o vidutinė pacientų stebėsenos

trukmė - 48,6 (±SN 50,3) mėnesiai (nuo 0,2 iki 220 mėnesių). Po RC, RNŠPV buvo nustatytas 17-kai

(8,1 proc.) pacientų. Pagal histologinį tipą daugiausia buvo diagnozuota urotelinė karcinoma (83,7

proc.), o diferenciacijos laipsnis – G3 (67,5 proc.). Iš 200-ų pacientų, kuriems buvo atlikta LND,

metastazės limfmazgiuose buvo nustatytos 82 (39,2 proc.) pacientams. Daugiausia buvo operuota

pacientų, kuriems nustatyta II ASA klasė (93 pacientai, 44,5 proc.).

3 lentelė. Tiriamosios imties charakteristika

Analizuojami veiksniai Tiriamieji (n=209)

Amžius, m

Vidurkis (±SN)

Intervalas

65,3 (9,24)

38-82

Pacientų sekimo trukmė, mėn

Vidurkis (±SN)

Inervalas

48,64 (50,3)

0,2-220

Lytis, n (proc.) Vyrai

Moterys

169 (80,9)

40 (19,1)

ASA klasė n (proc.)

II III

IV

Nėra duomenų

93 (44,5) 69 (33)

5 (2,4)

42 (20,1)

Charlson’o gretutinių ligų indeksas, vidurkis (±SN)

≤4 n (proc.)

>4 n (proc.)

5,1 (1,86)

88 (42,1)

121 (57,9)

Patologinė ligos stadija, n (proc.) Ta

Tis

T1 T2

T3

T4

3 (1,44)

1 (0,48)

13 (6,22) 76 (36,4)

69 (33)

47 (22,5)

Diferenciacijos laipsnis, n (proc.) G1

G2

G3 G4

8 (3,8)

40 (19,1)

141 (67,5) 9 (4,3)

Histologinis tipas, n (proc.)

Plokščialąstelinė karcinoma

Adenokarcinoma Anaplastinė karcinoma

Urotelinė karcinoma

7 (3,3)

7 (3,3) 3 (1,4)

175 (83,7)

Atsitiktinai diagnozuota PCa, n (proc.) 66 (39,1)

19

Gleason 6

Gleason 7 Gleason 8

Gleason 9

36 (54,5)

27 (40,9) 2 (3)

1 (1,5)

Atlikta LND , n (proc.)

Pašalintų LN vidurkis (±SN) Intervalas

200 (95,7)

12,24 (7,4) 1-42

Pacientų, kuriems nustatyta mts l/m, n (proc.)

Vidutiniškai rasta l/m su mts (±SN)

Intervalas

82 (41)

3,55 (3,96)

1-18

SN-standartinis nuokrypis; n-tiriamųjų skaičius, PCa-prostatos adenokarcinoma; LND-limfonodektomija,

mts l/m- metastazės limfmazgiuose

Vidutinė lovadienių trukmė buvo 21 diena. Komplikacijas patyrė 97 pacientai (46,4 proc.).

Pagal Clavien-Dindo klasifikaciją, dažniausiai pasitaikė I-o laipsnio komplikacijos (26 pacientai (12,4

proc.). 51 pacientas (24,4 proc.) patyrė sunkias komplikacijas (pagal Clavien-Dindo klasifikaciją 3-5°).

90-ties dienų pooperaciniu laikotarpiu mirė 14 pacientų (6,7 proc.) (4 lentelė). 37 pacientai (17,7 proc.)

buvo operuoti pakartotinai. Dauguma iš jų buvo operuoti dėl žarnų nepraeinamumo (5 lentelė).

4 lentelė. Tiriamosios imties komplikacijų pasiskirstymas

Analizuojamai veiksniai Tiriamieji (n=209)

Pacientų sk. kurie patyrė komplikacijas po op., n (proc.) 97 (46,4)

Komplikacijų sk. pagal Clavien-Dindo klasifikaciją 0

112 (53,6)

1-2°

1°

2°

46 (22)

26 (12,4)

20 (9,6)

3-5°

3°a

3°b

4° 5°

51 (24,4)

3 (1,4)

23 (11)

6 (2,9) 19 (9,1)

Pakartotinė operacija 90-ties dienų pooperaciniu laikotarpiu 37 (17,7)

Sepsis 11 (5,26)

Lovadienių trukmė, d Vidurkis (±SN)

Intervalas

21,09 (11,87)

7-97

Mirtingumas 90-ties dienų pooperaciniu laikotarpiu 14 (6,7)

5 lentelė. Priežastys, dėl ko buvo atlikta pakartotinė operacija 90-ties dienų pooperaciniu laikotarpiu

Priežastis Tiriamieji (n=37)

Hidronefrozė (suformuota nefrostoma) Žaizdos eventracija (atlikta laparotomija, revizija)

Ūminis peritonitas (atlikta laparotomija, revizija)

Laparotomijos metu rasta Žarnos-žarnos anastomozės nesandarumas

Žarnos-šlapimtakio anastomozės nesandarumas

Ileus dėl žarnos-žarnos anastomozės

Ileus dėl sąaugų Ileus dėl pilvo ertmės absceso

8 (21,62) 18 (48,65)

19 (51,35)

5 (13,51)

2 (5,4)

22 (59,46)

1 (2,7) 1 (2,7)

20

11.2 Atokieji rezultatai Tyrimo pabaigoje iš 209 pacientų, 141 (67,5 ) buvo miręs. 63 pacientai (30,1 proc.) mirė dėl

ŠPV. Iš visos tiriamosios populiacijos, 56 pacientai (26,8 proc.) mirė per pirmus metus po RC (1

paveikslėlis). Per pirmus du metus mirė 92 pacientai ir tai sudarė 44 proc. visų tirtų pacientų arba 65,2

proc. visų mirusiųjų pacientų.

1 pav. Mirčių skaičius po radikalios cistektomijos einamaisiais metais

Analizuotos populiacijos 5-ių ir 10-ies metų BI buvo 35,9 ir 30,5 proc., 5-ių ir 10-ies metų

VSI buvo 61,9 proc. (2 paveikslėlis).

2 pav. Visos populiacijos (A) bendras išgyvenamumas ir (B) vėžio specifinis išgyvenamumas

A. B.

56(26.8 proc.)

36(17.2 proc.)

17(8.1 proc.)

10(4.8 proc.)

11 (5.3 proc.)

0

10

20

30 Mirčių skaičius po radikalios cistektomijos

mirtis per 1-us metus 2-us m. 3-us m. 4-us m. 5-us m.

21

11.3 Veiksnių įtaka pacientų pooperaciniams atokiesiems rezultatams

Tyrimo metu atliekant monofaktorinę analizę buvo nustatyta veiksnių įtaka BI ir VSI.

Nustatyta, kad BI trukmė priklauso nuo metastazių limfmazgiuose (RS 2,54) (p<0,001), l/m su mts

santykio procentais (RS 2,12) (p=0,003) patologinės ligos stadijos (RS 1,54) (p<0,001) ir pooperacinių

komplikacijų sunkumo pagal Clavien-Dindo klasifikaciją (RS 2,4) (p=0,002). VSI priklauso nuo

metastazių limfmazgiuose (RS 3,78) (p<0,001), l/m su mts santykio procentais (RS 2,31) (p=0,012) ir

nuo patologinės stadijos (RS 1,35) (p=0.04) (6 lentelė).

6 lentelė. Veiksnių įtaka BI ir VSI, naudojant monofaktorinę analizę

Analizuojami veiksniai BI VSI

RS PI (95 proc.) p RS PI (95 proc.) p

Amžius metai 1,14 0,81-1,58 0,46 0,82 0,5-1,34 0,42

Lytis 0,86 0,56-1,3 0,48 0,83 0,44-1,56 0,57

ASA klasė ≤2 ir >2 1,28 0,89-1,84 0,19 0,67 0,38-1,17 0,16

CGLI ≤4 ir >4 1,25 0,89-1,76 0,19 0,9 0,55-1,48 0,69

Pašalintų l/m sk. 0,99 0,97-1,01 0,38 0,99 0,96-1,03 0,66

Pacientai su mts l/m 2,54 1,81-3,56 <0,001 3,78 2,27-6,28 <0,001

l/m su mts santykis <25proc. ir ≥25proc. 2,12 1,3-3,45 0,003 2,31 1,2-4,45 0,012

Patologinė stadija 1,51 1,24-1,83 <0,001 1,35 1,01-1,79 0,04

Prostatos adenokarcinoma 0,83 0,53-1,31 0,43 0,57 0,26-1,23 0,15

Histologinis tipas 0,95 0,75-1,2 0,67 1,05 0,72-1,53 0,81

Diferenciacijos laipsnis 1,16 0,88-1,54 0,29 1,17 0,76-1,8 0,47

Hospitalizacijos trukmė ≤20 ir >20 1,04 0,71-1,42 0,98 0,53 0,29-0,96 0,36

CDK 1-2° ir 3-5° 2,11 1,33-3,35 0,002 1,04 0,47-2,3 0,92

l/m- limfmazgiai; CDK- Clavien-Dindo klasifikacija; mts l/m- metastazės limfmazgiuose

CGLI- Charlson’o gretutinių ligų indeksas

Atlikus multifaktorinę analizę veiksnių, galinčių turėti įtakos BI rezultatams, nustatyta, kad ligos

išplitimas į limfazgius (RS 2,64 p<0,001) ir aukštas laipsnis pagal Clavien-Dindo klasifikaciją (RS

1,86 p=0,01) turi įtakos BI. Nepriklausomas rizikos veiksnys, turėjęs įtakos VSI yra ligos išplitimas į

l/m (RS 4,58 p=0,001). Išsamesnė multifaktorinė veiksnių analizė pateikta 7 lentelėje.

7 lentelė. Veiksnių įtaka BI ir VSI, naudojant multifaktorinę analizę

Analizuojami veiksniai BI VSI

RS PI (95 proc.) p RS PI (95 proc.) p

Pacientai su mts l/m 2,64 1,6-4,37 <0,001 4,58 1,91-10,98 0,001

l/m su mts santykis<25proc. ir ≥25proc. 1,59 0,84-3,02 0,16 1,85 0,68-1,5 0,23

Patologinė stadija 1,25 0,93-1,68 0,13 1,06 0,65-1,72 0,81

CDK 1-2° ir 3-5° 1,86 1,16-2,99 0,01 0,89 0,4-1,99 0,78

22

Panaudojus Kaplan-Meier analizę, įvertinome BI ir VSI rodiklius tarp pacientų kuriems

nebuvo nustatytos metastazės limfmazgiuose su tais, kuriems buvo nustatytos metastazės. 5-ių ir 10-ies

metų BI siekia 47,1 ir 39,4 proc., kai nėra ligos išplitimo į l/m ir 17 proc. su išplitimu i l/m (p<0.001).

5-ių ir 10-ies metų VSI analizuotose grupėse buvo 74,6 proc. ir 37,8 proc. (p<0,001) (3 paveikslėlis).

Kai nėra išplitimo į l/m BI mediana siekė 55,6 mėn (95 proc. PI 33,1-78,1), o kai išplitimas yra – 14,27

mėn (95 proc. PI 10,8-17,73).

3 pav. Ligos progresijos į limfmazgius įtaka (A) BI ir (B) VSI

A. B.

Atskirai analizuoti pacientai, kuriems nustatyta ligos progresija į l/m. Buvo vertintas santykis

procentais tarp pašalintų l/m skaičiaus ir l/m skaičiaus, kuriuose nustatyta mts. Pacientai buvo padalinti

į dvi grupes: 1 grupę sudarė žmonės, kuriems l/m su mts sudarė <25proc. visų pašalintų l/m, o 2 grupę

sudarė likę pacientai(≥25proc.). Panaudojus Kaplan-Meier analizę nustatėme, kad 5-ių metų BI tarp

šių grupių sudarė 26,6proc. ir 5,6proc. (p=0,002), o VSI – 48,2proc. ir 23 proc. (p=0,01) (4

paveikslėlis).

Apskaičiuoti išgyvenamumo rodikliai pagal patologijos stadiją (pTa,pTis ir pT1) vs pT2, vs pT3, vs

pT4). 5-ių metų BI rodikliai grupėse pasiskirstė atitinkamai 49,6 proc., 47,2 proc., 29 proc. ir 19 proc.

(p nuo 0,039 iki p<0,001, pav 5A). 5-ių metų VSI grupėse pasiskirstė atitinkamai 77 proc., 66 proc.,

57,9 proc. ir 51,6 proc., tačiau tarp grupių tai nebuvo statistiškai reikšmingas skirtumas (5 B

paveikslėlis).

p<0,001 p<0,001

23

4 pav. Nustatytų l/m su mts santykio įtaka (A) BI ir (B) VSI

A. B.

5 pav. Patologinės stadijos įtaka (A) BI ir (B) VSI

A. B.

Panaudojus Kaplan-Meier analizę, įvertinome komplikacijų pasireiškimo sunkumo įtaką (0

prieš 1-2° prieš >2°) BI ir VSI. 5-ių ir 10-ies metų BI analizuotose grupėse buvo atitinkamai 43,7 ir

37,8 (mediana 48,9 (95 proc. PI 31,4-66,5)) 33,3 ir 24,2 procentai (mediana 31,83 (95 proc. PI 3,62-

60,05)) bei 19 ir 7,1 (mediana 3,98 (95 proc. PI 0,2-15,8)) procentai (p=0,001). BI nesiskyrė tarp

pacientų kurie nepatyrė komplikacijų, lyginant su tais, kurie patyrė 1-2° komplikacijas (p=0,394),

tačiau BI skyrėsi tarp 1-2° ir >2° (p=0,001). 5-ių metų VSI yra 61,9 proc. kai pooperacinė eiga buvo

p=0,002 p=0,01

pTa, Tis, T1 vs pT2 - p=0,006 pT2 vs pT3 - p<0,001

pT3 vs pT4 - 0,039

24

sklandi, 63 proc., kai komplikacijos nėra didelės ir 60,8 kai yra rimtos komplikacijos, tačiau statistiškai

reikšmingo skirtumo nenustatyta (6 paveikslėlis).

6 pav. Komplikacijų pagal Clavien-Dindo klasifikaciją sunkumo įtaka (A) BI ir (B) VSI

A. B.

Tyrimo metu pacientai buvo padalinti į dvi grupes pagal mirties datą: kurie mirė per pirmus

du metus ir vėliau. Taikant faktų palyginimo analizę buvo nustatyta, kad priešoperaciniai veiksniai

neturi įtakos ankstyvajai mirčiai. Tačiau ligos išplitimas į l/m, patologinė stadija ir pooperacinės

komplikacijos (p<0,001) įtakoja ankstyvą paciento mirtį (8 lentelė).

8 lentelė. Veiksniai, įtakojantys ankstyvą mirtį po RC.

Analizuojami veiksniai Mirtis per pirmus

2 metus

Mirtis po 2 metų p

Amžiaus vidurkis, m (±SN) 65,93 (9,06) 65,82 (9,36) 0,94

Lytis, n (proc.) Vyrai

Moterys

71 (77,2)

21 (22,8)

43 (87,8)

6 (12,2)

0,13

ASA klasė, n (proc.) ≤2 >2

35 (47,9) 38 (52,1)

28 (63,6) 16 (36,4)

0,099

Pašalintų l/m sk. Vidurkis (±SN) 11,27 (7,1) 10,04 (7,72) 0,344

Pacientai su mts l/m n (proc.) 59 (64,1) 8 (16,3) <0,001

Patologinė stadija, n (proc.) ≤pT2 > pT2

27 (29,3) 65 (70,7)

28 (57,1) 21 (42,9)

0,001

CDK, n (proc.) 0

1-2°

3-5°

39 (42,4)

18 (19,6)

35 (38)

28 (57,1)

14 (28,6)

7 (14,3)

0,001

CGLI, n (proc.) ≤4

>4

35 (38)

57 (62)

22 (44,9)

27 (55,1)

0,27

SN-standartinis nuokrypis; n-tiriamųjų skaičius; l/m- limfmazgiai; CDK- Clavien-Dindo klasifikacija CGLI- Charlson’o gretutinių ligų indeksas

0 vs 1-2° p=0,394 1-2° vs >2° p=0,001

p=0,915

25

12. Rezultatų aptarimas

Atliktame tyrime dauguma pacientų sudarė vyresnio amžiaus vyrai, jų buvo keturis kartus

daugiau, lyginant su moterimis. Kaip ir pateikiama epidemiologiniuose tyrimuose, vyrams ŠPV

pasitaiko dažniau, per 100 tūkst. 9 vyrai ir 2,2 moterys [1].

RC indikacija yra RIŠPV be metastazių (M0) arba RNŠPV ir kai taikytas gydymas buvo

neefektyvus. Šioje studijoje RNŠPV sudarė tik ~8 proc. visų ligos atvejų. Stein ir kt. [14] lygino ligos

recidyvo tikimybę per penkis metus po RC tarp RNŠPV ir RIŠPV grupų. RNŠPV grupėje recidyvas

buvo nustatytas tik 24 proc. pacientų, kai tuo tarpu esant RIŠPV recidyvas buvo nustatomas 2,5 karto

dažniau.

Urotelinė karcinoma buvo dažniausiai pasitaikantis histologinis tipas, diagnozuotas beveik 84

proc. pacientų. Chalasani ir kt [26] atliktoje didelės apimties tyrime, į kurią buvo įtraukti virš 12 tūkst.

Asmenų, taip pat pateikiama, kad urotelinė karcinoma yra dažniausiai pasitaikantis histologinis ligos

tipas, nustatomas ~90 proc. visų ligos atvejų. Taip pat nustatyta, kad histologinis vėžio tipas

(adenokarcinoma ar plokščialąstelinė) neturėjo įtakos išgyvenamumo rodikliams. Mūsų tyrime taip pat

nepavyko rasti statistiškai reikšmingo skirtumo tarp išgyvenamumo rodiklių ir histologinio tipo.

Panašius rezultatus pateikia ir kiti autoriai [27; 28].

Šiame tyrime nustatėme, kad BI ir VSI labiausiai priklauso nuo ligos išplitimo į l/m ir

patologinės ligos stadijos (p<0,05). Tai yra esminiai faktoriai, lemiantys atokiuosius išgyvenamumo

rodiklius ir jie taip pat yra išskiriami kitose studijose [13;53;59]. Mūsų tyrime LND buvo atlikta 95,7

proc. pacientų ir vidutiniškai pašalinta 12 l/m. Devyniems pacientams nebuvo atlikta LND, tačiau to

priežastis nėra žinoma. Visi minėti pacientai buvo operuoti 2000-2001 metais. Taip pat pastebėjome,

kad ankstesniais metais pašalintų l/m skaičius yra mažesnis, lyginant su pastaraisiais metais. Laikui

bėgant didėjo studijų, kurios patvirtino LND naudą ir buvo pradėta atlikti radikalesnes LND. Kelios

studijos parodė, jog BI ir VSI rodikliai didėja, kai pašalinama bent dešimt l/m [34-36]. Tačiau didelės

imties tyrime Shariat ir kt. [59] nustatė, kad pašalinus 15 l/m, išlieka ~20 proc. tikimybė, kad nepavyks

pašalinti l/m su metastaze. Atliekant radikalesnę LND, pašalinus 25 l/m, ši rizika sumažėja, tačiau vis

tiek išlieka 13 proc. tikimybė, kad nebus pašalintas l/m su metastaze. Šiuo metu vis dar išlieka

diskusinis klausimas, kaip plačiai ir radikaliai reikia atlikti LND, nes platesnės LND yra siejamos su

dažnesnėmis komplikacijomis, [35]. Tikimasi, kad tolimesnės prospektyvinės studijos padės atsakyti į

šį klausimą. Būtent Gschwen ir kt [60] atliekamame prospektyviniame randomizuotame III fazės

tyrime analizuojama standartinės ir išplėstinės LND įtaka išgyvenamumo rodikliams. Vidutiniškai

šiose grupėse pašalinama 19 ir 31 l/m. 5 metų BI buvo 50 ir 59 proc., o VSI 65 ir 76 proc., tačiau

pašalintų l/m skaičius reikšmingai neįtakojo išgyvenamumo rodiklio (BI p=0,12; VSI p=0,1). Šiame

26

tyrime taip pat buvo pademonstruota, kad atliekant radikalesnę LND, dažniau susiformuoja limfocelės,

kurias ateityje tenka drenuoti (p=0,08).

Mūsų tyrime RC 5-ių metų BI buvo mažesnis nei 36 proc., o VSI - 62 proc.. Ploussard ir kt.

[21] studijoje, kurioje buvo virš 8-ių tūkstančių pacientų, 5-ių metų BI buvo geresnis lyginant su mūsų

duomenimis - 57,5 proc., tačiau VSI skyrėsi mažiau - 67,7 proc.. Panašūs rodikliai pateikiami ir kitose

studijose, kur BI varijuoja tarp 50 ir 60 proc., o VSI tarp 48 ir 75 proc. [13;19;23;53]. Lyginant su

užsienio literatūra, mūsų studijos pacientų BI yra žemas, tačiau VSI panašus. Viena iš priežasčių

galinti paaiškinanti tokį didelį išgyvenamumo rodiklių skirtumą, galėtų būti patologinė ligos stadija.

Mūsų studijoje, RNŠPV sudarė tik ~8 proc. visos imties. Mokhtar ir kt. [22] studijoje taip pat buvo

panašus RNŠPV dažnis (8,8 proc.), o 5-ių metų išgyvenamumas be ligos progresijos siekė 48 proc., 5-

ių metų BI – 52 proc.. Tuo tarpu Kwon ir kt [23] atliktoje studijoje RNŠPV sudarė 26 proc. visų ligos

atvejų. Kitose analizuotose studijose RNŠPV atvejų skaičius taip pat buvo didesnis ir siekia ~1/3 visų

ligos atvejų [13;19;53]. Viena iš hipotezių, kodėl mūsų studijoje yra maža pacientų imtis su RNŠPV

yra tai, kad dažnai delsiama atlikti RC. Remiantis literatūros duomenimis, pasitaiko iki 50 proc. atvejų,

kai prieš operaciją nustatoma RNŠPV, tačiau po RC diagnozuojama jau RIŠPV forma ir daugumoje

atvejų atsiranda dėl uždelstos RC [37;38]. Ypač tai būdinga pacientams, kuriems nesėkmingai buvo

taikoma BCG terapija, o po jos dar delsiama atlikti RC [39]. Sánchez ir kt [61] studijoje pateikiama,

kad ŠPV yra greitai progresuojanti liga ir nusprendus atlikti RC rekomenduojama ją atlikti per pirmus

3 mėn., nes kitokiu atveju mažėja išgyvenamumo rodikliai.

Ploussard ir kt. [21] duomenimis, per pirmus du metus miršta ~50 proc. Likę pacientai, kurie

išgyvena šį dviejų metų laikotarpį, turi didesnę tikimybę išgyventi be ligos recidyvo. Sun ir kt [52]

atliktoje didelės imties studijoje 5 metų BI buvo 64 proc.. Tačiau apskaičiuota, kad jei pacientas

nemirs per pirmus 2 metus po RC, tokiam pacientui 5 metų išgyvenamumo rodikliai būna aukštesni ir

viršija 77 proc. Taigi, rizika mirti nuo ŠPV mažėja, didėjant laiko tarpui po atliktos RC. Mūsų atliktoje

studijoje taip pat nustatyta ši tendencija. Tyrimo pabaigoje iš 209 pacientų, 141 (67,5 proc.) buvo

miręs. Per pirmus du metus mirė 92 pacientai ir tai sudarė 65,2 proc. visų mirusiųjų pacientų.

Vėlesniais metais mirčių dažnis ženkliai sumažėjo.

Mūsų studijoje 90-ties dienų pooperaciniame laikotarpyje mirė 6,7 proc. pacientų, kas yra

ganėtinai daug, lyginant su Yafi ir kt. [53] atliktoje didelės imties studijoje, kai per tą patį laikotarpį

mirė 3,2 proc.. Tačiau, svarbu paminėti, jog palygintoje studijoje buvo daugiau operuota pacientų,

kuriems buvo nustatyta žemesnė ligos stadija. Tik 23 proc. pacientų nustatytas ligos išplitimas į l/m.

Tokiam pačiam kiekiui pacientų buvo nustatyta ir RNŠPV - 23 proc. Tuo tarpu mūsų studijoje šie

rodikliai žymiai skyrėsi, atitinkamai 41 ir ~8 proc.

27

Mūsų studijoje 46,4 proc. pacientų po operacijos patyrė komplikacijas. 24,4 proc. pacientų

pagal Clavien-Dindo klasifikaciją patyrė sunkias (≥3°) komplikacijas. Lyginant su Shabsigh ir kt [16],

kurių populiacijos charakteristika buvo panaši su mūsų (panašus pacientų amžiaus vidurkis, lytis, ASA

klasė), 64 proc. patyrė komplikacijas, tačiau pagal Clavien-Dindo klasifikaciją sunkias 3-5°

komplikacijas patyrė tik 13 proc., o reoperacijos dažnis siekė tik 2 proc. Panašius rezultatus pateikia ir

Chang ir kt [43], kur reoperacijų dažnis siekia 2,3 proc. Abejose įstaigose, kur buvo atlikti tyrimai,

atliekama bent 60 RC. Mūsų tyrime teko peroperuoti 17,7 proc. pacientų, o per metus buvo atliekama

po ~ 13 RC. Didelio komplikacijų dažnio viena iš galimų to priežasčių yra retai atliekamos operacijos.

Moschini ir kt.[18] atliktoje didelės apimties studijoje pateikta, kad išgyvenamumo rodikliai ir

pooperacinių komplikacijų dažnis labai priklauso nuo ligoninės, kurioje atliekama operacija ir nuo

urologo patirties. RC rekomenduojama atlikti ŠPV centruose, kur per metus atliekama ≥ 50, o urologas

atlieka bent 7 RC per metus. Su didesne urologo patirtimi taip pat trumpėja operacijos trukmė,

nukraujavimo kiekis, hospitalizacijos trukmė bei komplikacijų rizika [15;40;41].

RIŠPV yra greitai progresuojanti liga. Vienas iš papildomų galimų terapijos būdų yra

neoadjuvantinės chemoterapijos naudojimas, dėl ko sumažėja tumoro dydis, teigiamų l/m-ių

sumažėjimas, o išgyvenamumo rodikliais padidėja 7 procentais [8]. Galimai neoadjuvantinė

chemoterapija galėtų pagerinti mūsų tolimuosius išgyvenamumo rodiklius. Tačiau kartais ŠPV būna

nejautrus taikomai neoadjuvantinei chemoterapijai, o dėl šios papildomos terapijos laikas iki

operacijos šiai grupei pacientų dar užsitęsia bent 3-4 mėnesius [8;61]. Šiame tyrime chemoterapijos

įtaka išgyvenamumo rodikliams nevertinta.

28

13. Išvados

1. Po RC 46,4 proc. patyrė bent vieną komplikaciją. Pagal Clavien-Dindo klasifikaciją 1-2°

komplikacijas patyrė 22 proc., 3-5° - 24,4 proc. pacientų.

2. 90-ties dienų pooperaciniu laikotarpiu mirė 14 pacientų (6,7 proc.).

3. Šio tyrimo populiacijos 5-ių metų bendras išgyvenamumas buvo 35,9 proc. 5-ių metų vėžiui

specifinis išgyvenamumas - 61,9 proc.

4. Bendram ir vėžio specifiniam išgyvenamumui įtakos turi patologinė stadija, ligos išplitimas į

limfmazgius, pooperacinių komplikacijų sunkuma.

29

14. Praktiniai patarimai

Norint mažinti pooperacinių komplikacijų dažnį ir gerinti išgyvenamumo rodiklius, radikalią

cistektomiją turėtų atlikti daugiau patirties turintys urologai.

Agresyvesnis neinvazinio šlapimo pūslės vėžio gydymas ypač esant neefektyviai BCG terapijai.

Platesnis neoadjuvantinės chemoterapijos pritaikymas.

30

15. Literatūra

1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M et al. Cancer incidence and

mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. International

Journal of Cancer. 2014;136(5):E359-E386.

2. Leal J, Luengo-Fernandez R, Sullivan R, Witjes J. Economic Burden of Bladder Cancer Across the

European Union. European Urology. 2016;69(3):438-447.

3. A. Kačėnienė, A. Krilavičiūtė, I. Lapašinskaitė, J. Meiluvienė, J. Obžigailov, K. Rotkevič et al.

Vėžys Lietuvoje 2012 metais. Nacionalinio vėžio instituto vėžio kontrolės ir profilaktikos centras.

Vėžio registras. Vilnius, 2015.

4. Burger M, Catto J, Dalbagni G, Grossman H, Herr H, Karakiewicz P et al. Epidemiology and Risk

Factors of Urothelial Bladder Cancer. European Urology. 2013;63(2):234-241.

5. Compérat E, Larré S, Roupret M, Neuzillet Y, Pignot G, Quintens H et al. Clinicopathological

characteristics of urothelial bladder cancer in patients less than 40 years old. Virchows Archiv.

2015;466(5):589-594.

6. Nielsen M, Smith A, Meyer A, Kuo T, Tyree S, Kim W et al. Trends in stage-specific incidence

rates for urothelial carcinoma of the bladder in the United States: 1988 to 2006. Cancer.

2013;120(1):86-95.

7. Hilton S, Jones L. Recent Advances in Imaging Cancer of the Kidney and Urinary Tract. Surgical

Oncology Clinics of North America. 2014;23(4):863-910.

8. Alfred Witjes J, Lebret T, Compérat E, Cowan N, De Santis M, Bruins H et al. Updated 2016 EAU

Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer. European Urology. 2017;71(3):462-

475.

9. Yafi F, Brimo F, Steinberg J, Aprikian A, Tanguay S, Kassouf W. Prospective analysis of sensitivity

and specificity of urinary cytology and other urinary biomarkers for bladder cancer. Urologic

Oncology: Seminars and Original Investigations. 2015;33(2):66.e25-66.e31.

11. van der Aa M, Steyerberg E, Bangma C, van Rhijn B, Zwarthoff E, van der Kwast T. Cystoscopy

Revisited as the Gold Standard for Detecting Bladder Cancer Recurrence: Diagnostic Review Bias in

the Randomized, Prospective CEFUB Trial. Journal of Urology. 2010;183(1):76-80.

12. Sugihara T, Yasunaga H, Horiguchi H, Matsui H, Nishimatsu H, Nakagawa T et al. Comparison of

Perioperative Outcomes including Severe Bladder Injury between Monopolar and Bipolar

Transurethral Resection of Bladder Tumors: A Population Based Comparison. Journal of Urology.

2014;192(5):1355-1359.

31

13. Hautmann R, de Petriconi R, Pfeiffer C, Volkmer B. Radical Cystectomy for Urothelial Carcinoma

of the Bladder Without Neoadjuvant or Adjuvant Therapy: Long-Term Results in 1100 Patients.

European Urology. 2012;61(5):1039-1047.

14. Stein J, Lieskovsky G, Cote R, Groshen S, Feng A, Boyd S et al. Radical Cystectomy in the

Treatment of Invasive Bladder Cancer: Long-Term Results in 1,054 Patients. Journal of Clinical

Oncology. 2001;19(3):666-675.

15. Elting L, Pettaway C, Bekele B, Grossman H, Cooksley C, Avritscher E et al. Correlation between

annual volume of cystectomy, professional staffing, and outcomes. Cancer. 2005;104(5):975-984.

16. Shabsigh A, Korets R, Vora K, Brooks C, Cronin A, Savage C et al. Defining Early Morbidity of

Radical Cystectomy for Patients with Bladder Cancer Using a Standardized Reporting Methodology.

European Urology. 2009;55(1):164-176.

17. Tan W, Lamb B, Kelly J. Complications of Radical Cystectomy and Orthotopic Reconstruction.

Advances in Urology. 2015;2015:1-7.

18. Moschini M, Simone G, Stenzl A, Gill I, Catto J. Critical Review of Outcomes from Radical

Cystectomy: Can Complications from Radical Cystectomy Be Reduced by Surgical Volume and

Robotic Surgery?. European Urology Focus. 2016;2(1):19-29.

19. Bruins H, Veskimae E, Hernandez V, Imamura M, Neuberger M, Dahm P et al. The Impact of the

Extent of Lymphadenectomy on Oncologic Outcomes in Patients Undergoing Radical Cystectomy for

Bladder Cancer: A Systematic Review. European Urology. 2014;66(6):1065-1077.

20. Madersbacher S, Hochreiter W, Burkhard F, Thalmann G, Danuser H, Markwalder R et al. Radical

Cystectomy for Bladder Cancer Today—A Homogeneous Series Without Neoadjuvant Therapy.

Journal of Clinical Oncology. 2003;21(4):690-696.

21.Ploussard G, Shariat S, Dragomir A, Kluth L, Xylinas E, Masson-Lecomte A et al. Conditional

Survival After Radical Cystectomy for Bladder Cancer: Evidence for a Patient Changing Risk Profile

over Time. European Urology. 2014;66(2):361-370.

22. Mokhtar A, Alawi M, Taweel W, Othman K, Kattan S, Otaibi M. Is Survival after Radical

Cystectomy for Bladder Cancer in Saudi Patients Different from that of Western Patients? Annals of

Saudi Medicine. 2017;37(3):194-200.

23. Kwon T, Jeong I, You D, Hong B, Hong J, Ahn H et al. Long-Term Oncologic Outcomes after

Radical Cystectomy for Bladder Cancer at a Single Institution. Journal of Korean Medical Science.

2014;29(5):669.

24. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. Lyon: IARC

Press; 2004.

32

25. Rogers C, Palapattu G, Shariat S, Karakiewicz P, Bastian P, Lotan Y et al. Clinical Outcomes

Following Radical Cystectomy for Primary Nontransitional Cell Carcinoma of the Bladder Compared

to Transitional Cell Carcinoma of the Bladder. Journal of Urology. 2006;175(6):2048-2053.

26. Chalasani V, Chin J, Izawa J. Histologic variants of urothelial bladder cancer and nonurothelial

histology in bladder cancer. Canadian Urological Association Journal. 2013;3(6-S4):193.

27. Scosyrev E, Yao J, Messing E. Urothelial carcinoma versus squamous cell carcinoma of bladder: Is

survival different with stage adjustment? Urology 2009;73:822-7.

28. Lughezzani G, Sun M, Jeldres C, Alasker A, Budäus L, Shariat S et al. Adenocarcinoma Versus

Urothelial Carcinoma of the Urinary Bladder: Comparison Between Pathologic Stage at Radical

Cystectomy and Cancer-specific Mortality. Urology. 2010;75(2):376-381.

29. Sobin LH, et al. TNM classification of malignant tumors. UICC International Union Against

Cancer. 7th edn. 2009, Oxford

30. Woldu S, Bagrodia A, Lotan Y. Guideline of guidelines: non-muscle-invasive bladder cancer. BJU

International. 2017;119(3):371-380.

31. Allard, Bernard, Fradet, TEtu. The early clinical course of primary Ta and T1 bladder cancer: a

proposed prognostic index. BJU International. 1998;81(5):692-698.

22. 10. Paik, M.L., et al. Limitations of computerized tomography in staging invasive bladder cancer

before radical cystectomy. J Urol, 2000. 163: 1693.

32. Kurth K, Denis L, Bouffioux C, Sylvester R, Debruyne F, Pavone-Macaluso M et al. Factors

affecting recurrence and progression in superficial bladder tumours. European Journal of Cancer.

1995;31(11):1840-1846.

33. de Vries R, Kauer P, van Tinteren H, van der Poel H, Bex A, Meinhardt W et al. Short-Term

Outcome after Cystectomy: Comparison of Two Different Perioperative Protocols. Urologia

Internationalis. 2012;88(4):383-389.

34. Simone G, Papalia R, Ferriero M, Guaglianone S, Castelli E, Collura D et al. Stage-specific impact

of extended versus standard pelvic lymph node dissection in radical cystectomy. International Journal

of Urology. 2012;20(4):390-397.

35. Zehnder P, Studer U, Skinner E, Dorin R, Cai J, Roth B et al. Super Extended Versus Extended

Pelvic Lymph Node Dissection in Patients Undergoing Radical Cystectomy for Bladder Cancer: A

Comparative Study. Journal of Urology. 2011;186(4):1261-1268.

36. Crozier J, Papa N, Perera M, Stewart M, Goad J, Sengupta S et al. Lymph node yield in node-

negative patients predicts cancer specific survival following radical cystectomy for transitional cell

carcinoma. Investigative and Clinical Urology. 2017;58(6):416.

33

37. Turker P, Bostrom P, Wroclawski M, van Rhijn B, Kortekangas H, Kuk C et al. Upstaging of

urothelial cancer at the time of radical cystectomy: factors associated with upstaging and its effect on

outcome. BJU International. 2012;110(6):804-811.

38. May M, Bastian P, Brookman-May S, Burger M, Bolenz C, Trojan L et al. Pathological upstaging

detected in radical cystectomy procedures is associated with a significantly worse tumour-specific

survival rate for patients with clinical T1 urothelial carcinoma of the urinary bladder. Scandinavian

Journal of Urology and Nephrology. 2011;45(4):251-257.

39. Raj, G.V., et al. Treatment paradigm shift may improve survival of patients with high risk

superficial bladder cancer. J Urol, 2007. 177: 1283.

40. Barbieri CE, Lee B, Cookson MS, et al. Association of procedure volume with radical cystectomy

outcomes in a nationwide database. J Urol. 2007; 178: 1418-1421.

41. Leow JJ, Reese S, Trinh QD, et al. Impact of surgeon volume on the morbidity and costs of radical

cystectomy in the USA: a contemporary populationbased analysis. BJU Int. 2015; 115: 713-721.

42. Birkmeyer JD, Siewers AE, Finlayson EV, et al. Hospital volume and surgical mortality in the

United States. N Engl J Med 2002;346:1128–37.

43. S. S. Chang, R. G. Baumgartner, N. Wells, M. S. Cookson, and J. A. Smith Jr., “Causes of

increased hospital stay after radical cystectomy in a clinical pathway setting,” Journal ofUrology, vol.

167, no. 1, pp. 208–211, 2002.

44. Chahal R, Sundaram S, Iddenden R, Forman D, Weston P, Harrison S. A Study of the Morbidity,

Mortality and Long-Term Survival Following Radical Cystectomy and Radical Radiotherapy in the

Treatment of Invasive Bladder Cancer in Yorkshire. European Urology. 2003;43(3):246-257.

45. Lee C, Chang S, Kamat A, Amiel G, Beard T, Fergany A et al. Alvimopan Accelerates

Gastrointestinal Recovery After Radical Cystectomy: A Multicenter Randomized Placebo-Controlled

Trial. European Urology. 2014;66(2):265-272.

46. Griffiths P, Watson H. Chewing gum for postoperative ileus. Cochrane Database of Systematic

Reviews. 2007;.

47. VanDlac A, Cowan N, Chen Y, Anderson R, Conlin M, La Rochelle J et al. Timing, Incidence and

Risk Factors for Venous Thromboembolism in Patients Undergoing Radical Cystectomy for

Malignancy: A Case for Extended Duration Pharmacological Prophylaxis. Journal of Urology.

2014;191(4):943-947.

47. Mattei A, Birkhaeuser F, Baermann C, Warncke S, Studer U. To Stent or Not to Stent

Perioperatively the Ureteroileal Anastomosis of Ileal Orthotopic Bladder Substitutes and Ileal

Conduits? Results of a Prospective Randomized Trial. Journal of Urology. 2008;179(2):582-586.

34

48. Mazzucchelli R, Barbisan F, Santinelli A, Scarpelli M, Galosi AB, Lopez- Beltran A, Cheng L,

Kirkali Z, Montironi R: Prediction of prostatic involvement by urothelial carcinoma in radical

cystoprostatectomy for bladder cancer. Urology 2009, 74:385-90.

49. Aytac B, Vuruskan H. Clinicopathologic features of incidental prostatic adenocarcinoma in radical

cystoprostatectomy specimens. World Journal of Surgical Oncology. 2011;9(1).

50. Hautmann R, Gschwend J, de Petriconi R, Kron M, Volkmer B. Cystectomy for Transitional Cell

Carcinoma of the Bladder: Results of a Surgery Only Series in the Neobladder Era. Journal of

Urology. 2006;176(2):486-492.

51. Kouriefs C, Fazili T, Masood S, Naseem M, Mufti G. Incidentally Detected Prostate Cancer in

Cystoprostatectomy Specimens. Urologia Internationalis. 2005;75(3):213-216.

52. Sun M, Abdollah F, Bianchi M, Trinh Q, Shariat S, Jeldres C et al. Conditional survival of patients

with urothelial carcinoma of the urinary bladder treated with radical cystectomy. European Journal of

Cancer. 2012;48(10):1503-1511.

53. Yafi F, Aprikian A, Chin J, Fradet Y, Izawa J, Estey E et al. Contemporary outcomes of 2287

patients with bladder cancer who were treated with radical cystectomy: a Canadian multicentre

experience. BJU International. 2010;108(4):539-545.

54. Nielsen M, Mallin K, Weaver M, Palis B, Stewart A, Winchester D et al. Association of hospital

volume with conditional 90-day mortality after cystectomy: an analysis of the National Cancer Data

Base. BJU International. 2014;114(1):46-55.

55. Nayak J, Drachenberg D, Mau E, Suderman D, Bucher O, Lambert P et al. The impact of

fellowship training on pathological outcomes following radical prostatectomy: a population based

analysis. BMC Urology. 2014;14(1).

56. Charlson Comorbidity Index (CCI) - MDCalc [Internet]. Mdcalc.com. 2019 [cited 1 May 2019].

Available from: https://www.mdcalc.com/charlson-comorbidity-index-cci

57. Mayr R, May M, Burger M, Martini T, Pycha A, Dechet C et al. The Charlson Comorbidity Index

Predicts Survival after Disease Recurrence in Patients following Radical Cystectomy for Urothelial

Carcinoma of the Bladder. Urologia Internationalis. 2014;93(3):303-310.

58. TNM classification of malignant tumors. UICC International Union Against Cancer. 8th edn.

Brierley JD, Gospodarowicz M, Wittekind C (Eds). 2017, Wiley-Blackwell.

http://www.uicc.org/resources/tnm/publications-resources

59. Shariat S, Ehdaie B, Rink M, Cha E, Svatek R, Chromecki T et al. Clinical Nodal Staging Scores

for Bladder Cancer: A Proposal for Preoperative Risk Assessment. European Urology.

2012;61(2):237-242.

35

60. Gschwend J, Heck M, Lehmann J, Rübben H, Albers P, Wolff J et al. Extended Versus Limited

Lymph Node Dissection in Bladder Cancer Patients Undergoing Radical Cystectomy: Survival Results

from a Prospective, Randomized Trial. European Urology. 2019;75(4):604-611.

61. Sánchez-Ortiz, R.F., et al. An interval longer than 12 weeks between the diagnosis of muscle

invasion and cystectomy is associated with worse outcome in bladder carcinoma. Journal of Urology,

2003. 169: 110.

62. Dindo D, ClavienPA . What Is a Surgical Complication?. World Journal of Surgery 2008; 32:939-

941.