TEMA 2: BASES CELULARES Y MOLECULARES DE LA HERENCIA

La Genética estudia la transmisión, expresión y evolución de los genes, que son segmentos de ADN que controlan el funcionamiento, el desarrollo, el aspecto y la conducta de los organismos.

1. LAS LEYES DE MENDEL Mendel seleccionó para sus experimentos una planta con caracteres discretos (color de la flor o textura de la semilla de la planta). Las plantas además tenían que tener líneas puras para los caracteres estudiados, por ello las siguientes generaciones obtenidas por autofecundación, siempre fueron constantes y semejantes a los progenitores.Una vez controlado esto, se pudo llevar a cabo la fecundación cruzada entre varias líneas puras. Así se consiguieron unos resultados que pusieron de manifiesto que la herencia biológica seguía unas leyes.

1ª Ley: Ley de la Uniformidad: cuando se cruzan dos líneas puras que difieren en las variantes de un determinado carácter, todos los individuos de la F1 presentan el mismo fenotipo, independientemente de la dirección de cruce.

La flor del guisante sólo puede tener dos fenotipos: flores blancas o violetas.Mendel cruzó plantas de dos líneas puras (una de flores blancas y otra de flores violetas) que era la generación parental (P) y la descendencia en todos los casos fue de flores color violeta, que fue la primera generación filial (F1) y además, como eran descendientes de dos líneas puras los llamó híbridos.Al fenotipo que se manifestó en los híbridos de la F1, es decir, el color violeta, lo llamó dominante; al que no se manifestó, el blanco, lo llamó recesivo.

También realizó un cruzamiento recíproco (si en el primer cruce polinizó las plantas blancas con polen de las violetas, ahora polinizó las violetas con el polen de las blancas) para cerciorarse de que el resultado era independiente del sexo de los progenitores. Todos los descendientes seguían siendo de color violeta.

2ª Ley: Ley de la Segregación: las variantes recesivas enmascaradas en la F1 heterocigota, resultante del cruce entre dos líneas puras (homocigotas), reaparecen en la segunda generación filial en una proporción 3:1.

La F2 se obtuvo dejando que los híbridos de la F1 se autofecundasen, el resultado fueron flores violetas y blancas, el carácter recesivo reaparecía. Por cada 3 plantas con flores violetas había 1 con flores blancas, proporción 3:1.Esto indicaba que el carácter recesivo no había desaparecido, sólo estaba oculto, lo que significa que cada carácter se debe a un factor hereditario (gen). Los genes que tienen más de una variante (ej: gen responsable del color: blanco o violeta) se llaman alelomorfos o alelos.En el caso del gen responsable del color de las flores, podemos llamar A al alelo dominante (color violeta) y a al alelo recesivo (color blanco).Plantas con flores color violeta: AA o AaPlantas con flores blancas: aa

GENOTIPO FENOTIPO GAMETO PRODUCIDOAA (homocigoto) Color violeta AAa (heterocigoto) Color violeta A y aaa (homocigoto) Color blanco a

La constitución genética en relación a un carácter o a todos los caracteres se llama genotipo y su manifestación externa, es el fenotipo.

Fenotípicamente hablando los homocigotos dominantes (AA) y los heterocigotos (Aa) son indistinguibles, pero se puede averiguar su genotipo a través del cruzamiento prueba: cruzar individuos cuyo fenotipo queremos probar con otros individuos homocigotos recesivos (aa), estos últimos solo producen gametos con el alelo recesivo (a) y el fenotipo de la herencia dependerá del genotipo del otro progenitor. Para representar los cruces mendelianos se emplea el tablero o cuadrado de Punnett.

3ª Ley: Ley de la Combinación Independiente: los miembros de las parejas alélicas diferentes se segregan o combinan independientemente unos de otros cuando se forman los gametos.

Las plantas obtenidas en la F1 presentaban todas semillas amarillas y lisas, la 1ª ley se cumplía ya que todos los individuos de F1 tenían el mismo fenotipo. Las variantes amarilla y lisa (AABB) eran dominantes mientras que verde y rugosa eran recesivas (aabb).

La generación F2 obtenida por autofecundación tenía las cuatro combinaciones posibles: Semillas amarillas y lisas (9) Semillas amarillas y rugosas (3) -> no estaban ni en P ni en F1

Semillas verdes y lisas (3) -> no estaban ni en P ni en F1

Semillas verdes y rugosas (1)

Variación de la dominancia e interacciones génicas

1. Codominancia (difiere de la 1ª ley de Mendel): cuando Mendel cruzó dos líneas puras obtuvo una F1 con un fenotipo similar al del progenitor con homocigoto dominante (AA), pero no siempre pasa esto y en algunos casos los híbridos pueden manifestar ambos fenotipos simultáneamente. Ej: los grupos sanguíneos humanos del sistema ABO.

En la población humana hay cuatro fenotipos en relación con los grupos sanguíneos (A, B, AB, O), esta presencia se relaciona con la presencia o la ausencia de uno o dos Ag en la membrana de los eritrocitos:A: presenta Ag A y tiene Ac contra Ag BB: presenta Ag B y tiene Ac contra Ag AAB: presenta ambos Ag y no tiene Ac O: no presenta Ag y tienen Ac contra ambos AgEs por esto que la donación de sangre depende de los grupos sanguíneos tanto del receptor como del donante.AB+: receptor universal, donante únicoO-: receptor único, donante universal

Los grupos sanguíneos ABO están regulados por los alelos A, B y O; A y B son codominantes y O es recesivo. Por ello:GENOTIPOS AA / AO BB / BO AB OO

FENOTIPOS A B AB O

En cuanto al tema del Rh, no es un caso de codominancia, pero se sabe que hay dos alelos (Rh+ y Rh-); estos dos alelos tienen una relación de dominancia por lo que los individuos Rh+Rh+ y Rh+Rh- presentarán fenotípicamente Rh+. Solo los individuos Rh-Rh- son fenotípicamente Rh-.Rh+: presenta Ag RhRh-: no presenta Ag RhEn el plasma de las personas Rh- solo aparecerá el Ac contra el Ag Rh cuando su sangre sea puesta en contacto con este Ag.

Enfermedad hemolítica del recién nacido: ocurre cuando el feto es Rh+ y la madre Rh-. La madre crea Ac contra el antígeno Rh de los glóbulos rojos fetales.

2. Herencia intermedia: el cruce de dos líneas puras da una F1 con un fenotipo intermedio entre el de los dos progenitores.Ej: color de las flores del dondiego de noche.

Si se cruzan dos líneas puras, una con flores rojas y otra con flores blancas, se obtiene una F1 con todos los individuos con flores rosas (tal como decía la 1ª ley de Mendel). Ninguno de ellos tiene un fenotipo similar al de ninguno de sus progenitores (contradice la 1ª Ley de Mendel). Los alelos de esta flor son: A1: color rojoA2: ausencia de color (color blanco)

Si se autofecundan las plantas de F1 se obtiene una segunda generación (F2) con una proporción fenotípica diferente a la que Mendel estudió con sus guisantes, debido a que el mecanismo de la coloración de estas plantas es diferente que en el de los guisantes. A1A1: homocigoto dominante, color rojoA1A2: heterocigoto, mitad de pigmento rojo: color rosaA2A2: homocigoto recesivo, ausencia de color

3. Pleiotropismo: cuando un genotipo afecta a más de un fenotipo.Ej: gen responsable del albinismo en el ratón y la rata.

El albinismo es causado por un alelo recesivo que impide la pigmentación en el cuerpo. JC Fries además descubrió que también afectaba al grado de emocionalidad del animal. Esta característica puede evaluarse a través del test de Campo Abierto; en esta prueba se introduce al animal en un recinto amplio y muy iluminado y se observa su conducta. Los ratones albinos tenían menos actividad y defecaban más que los pigmentados (eran más emocionales o reactivos): el alelo responsable del albinismo además de causar una falta de pigmentación tenía un efecto pleiotrópico sobre su emocionalidad, consecuencia de la afectación del sistema visual de los animales albinos.

4. Epistasia: si al analizar la herencia de dos caracteres simultáneamente hay falta de concordancia entre la proporción fenotípica esperada por la 2ª Ley de Mendel (9:3:3:1) y la obtenida.Ej: sordera congénita humana.

Esto ocurre por una interacción de genes que determinan distintos rasgos y hace que uno enmascare al resto.En la sordera congénita humana están involucrados dos genes (a y b) que presentan cada uno dos alelos. Si uno de ellos aparece en homocigosis recesiva (aa o bb) -> (AAbb, Aabb, aabb, aaBb) habrá sordera.Si aparece al menos un alelo dominante de cada gen (Aa o Bb) -> (AABB, AABb, AaBB, AaBb) no habrá sordera.

2. TEORÍA CROMOSÓMICA DE LA HERENCIA Los genes están ordenados de forma lineal sobre los cromosomas ocupando un determinado lugar. Durante la división celular, los cromosomas son fácilmente visibles y presentan aspectos distintos que permiten diferenciarlos unos de otros. La mayoría de células eucariotas tienen dos juegos de cromosomas (se encuentran en parejas): células diploides. Cada miembro de la pareja procede de un progenitor. A los miembros de un mismo par cromosómico se les llama cromosomas homólogos. La dotación cromosómica de las células diploides, por tener dos juegos de cromosomas, será 2n (46 cromosomas: n = 23).

Las células que presentan un solo juego de cromosomas reciben el nombre de haploides; los gametos son un ejemplo de ello. La dotación cromosómica haploide se representa mediante la letra n (7 cromosomas: n = 7).Al conjunto de todos los cromosomas de una célula se le denomina cariotipo.

En cada cromosoma se halla un número concreto de genes que guarda la información acerca de determinadas características. En el conjunto de cromosomas de cada célula se encuentra recogida toda la información acerca de todas las características del organismo (color de piel, estímulos a los que puede responder). En los organismos diploides, al haber dos juegos, los genes están duplicados, cada par cromosómico son cromosomas homólogos: este par tendrá instrucciones sobre determinada característica (ej. Color de pelo) y en cada uno de los cromosomas del par habrá unas instrucciones, que pueden ser diferentes (uno de ellos da instrucción para que el cabello sea rubio y el otro para que sea castaño) o iguales (ambos cromosomas dan la instrucción de que el cabello sea rubio).El grado de divergencia de este par es en realidad el grado de heterocigosis que tienen los loci del par cromosómico en cuestión.

Cromosomas sexualesEn nuestra especie, hay una pareja en la que los cromosomas que la forman difieren morfológicamente y en su constitución genética; se trata de los cromosomas sexuales X e Y.

Sexo homogamético: Así es denominado el sexo femenino XX por producir únicamente gametos con el cromosoma X. Sexo heterogamético: Así es denominado el sexo masculino, ya que pueden formar gametos que contengan

cromosomas X y otros cromosomas Y.Hemicigosis: Es el caso de los cromosomas sexuales del varón. Dichos cromosomas no tienen homólogos (por lo que no se puede dar ni homocigosis ni heterocigosis en sus locus), con lo cual sólo existe un tipo de información (un alelo) por cromosoma. Recordando el ejemplo del “color del pelo”: el “rubio (A)” o el “moreno” (a).

MeiosisEl objetivo de la meiosis es formar los gametos y reducir la dotación cromosómica diploide (2n) a haploide (n). Este proceso se leva a cabo en dos etapas: Meiosis I: etapa en la que se produce la reducción cromosómica de la célula madre (2n 46=>n 23) en las siguientes fases:

- Profase I: Los cromosomas homólogos se aparean dos a dos formando los que se denomina bivalentes (a cada pareja de homólogos) o tétradas (por contener 4 cromátidas). Al aparearse, se produce la recombinación génica durante el proceso llamado entrecruzamiento o sobrecruzamiento, en el cual hay un intercambio de genes de un cromosoma homólogo al otro.

- Metafase I: los centrómeros de los bivalentes se insertan en las fibras del huso adoptando un orden circular sobre la placa ecuatorial.

- Anafase I: se separan los cromosomas de los bivalentes, emigrando n cromosomas (cada uno con sus dos cromátidas) a cada polo.

- Telofase I: los cromosomas se sitúan en ambos polos de la célula, se desespiralizan y se produce la citocinesis que da lugar a dos células hijas con n cromosomas.

Por haberse reducido el número de cromosomas a la mitad, esta división meiótica también se llama división reduccional.La meiosis I es diferente de la mitosis porque se separan cromosomas homólogos en vez de cromátidas. Esto es la demostración citológica de la 2ª ley de Mendel (Segregación): los cromosomas homólogos portan dos alelos de cada gen y su separación es también la separación de esos alelos predicha por Mendel.

Meiosis II: después de la meiosis I, las células hijas pueden entrar directamente a la meiosis II o pasar por un periodo de interfase; en cualquier caso no habrá duplicación de cromosomas antes de esta segunda meiosis ya que en la primera se duplicaron cuando se separaron los cromosomas con sus dos cromátidas.La meiosis II se diferencia de la mitosis en que la célula que entra en división es haploide, ya no hay cromosomas homólogos y tras ella se obtienen dos células hijas con n cromátidas.

Recombinación y ligamentoDurante la profase I se produce el emparejamiento de homólogos gracias al cual se produce el sobrecruzamiento (intercambio de alelos entre los cromosomas de la pareja de homologos). Citológicamente se manifiesta por la aparición de unos puntos de cruce en forma de X entre las cromátidas de los bivalentes, llamados quiasmas.

Recombinación: Gracias a este proceso aparece una nueva combinación de alelos que ofrece una amplia variabilidad en la creación de gametos distintos, el número de gametos diferentes que se puede crear mediante el sobrecruzamiento depende del número de loci heterocigotos que existan en el individuo (Ejemplo: “Aa”: “rubio” “moreno” -> mayor variabilidad).Número de gametos distintos: Esta cantidad puede calcularse elevando el número 2 (par de homólogos) a la cifra de esos loci heterocigotos. Por ejemplo, si un organismo presenta dos loci en heterocigosis, se podrán formar 22 gametos distintos. En la especie humana hay unos 3350 loci en heterocigosis: cada individuo puede formar 23350 gametos distintos, esto nos da una clave de porqué es prácticamente imposible, salvo en gemelos monocigóticos, que haya dos personas iguales.

Ligamento: cuando dos genes tienen nula o baja tasa de recombinación entre ellos se dice que existe ligamento o que están ligados. En este caso no existe combinación independiente de caracteres y por tanto, la 3ª ley de Mendel (combinación independiente), queda enmascarada al igual que ocurría con la epistasia, aunque en este caso sucede tanto fenotípica como

genotípicamente.A menor distancia, menor recombinación habrá.

3. TIPO DE TRANSMISIÓN GÉNICA Hay rasgos de un organismo que pueden estar determinados por un único gen (herencia monogénica o rasgos mendelianos dado que Mendel trabajó con caracteres cuya herencia es monogénica) y otros por varios genes (herencia poligénica).

En la población humana se recurre al estudio del patrón de transmisión del carácter; dicho patrón se establece a través de la información recogida de la familia en la que se detecta el carácter a estudiar y esta información se resume representándola en una genealogía o pedigrí.Mediante una serie de símbolos se recogen las relaciones de parentesco y la manifestación del rasgo estudiado del mayor número de miembros y generaciones de la familia.

La herencia monogénica depende de dos factores: Localización del sitio que ocupa el gen implicado en el cromosoma (locus):

o Autosómica: si el locus se halla en un autosoma (denominación de cualquier cromosoma que no sea de los sexuales). o Ligada a los cromosomas sexuales.

La expresión fenotípica del carácter en cuestión: puede ser diversa, pero el principal número de loci estudiados responden a una relación de dominancia y recesividad.

Según estos criterios se establecen tres tipos de patrones de transmisión en la herencia monogénica: autosómica dominante, autosómica recesiva o ligada al sexo.

Transmisión autosómica dominanteEn este tipo de trasmisión tanto los homocigotos dominantes (AA) como los heterocigotos (Aa) manifiestan el carácter. Ejemplo: la enfermedad o corea de Huntington causada por un único gen Dominante (A). Cuando esta enfermedad se manifiesta en un individuo, uno de los progenitores estará también afectado. Sus descendientes en cambio, al ser un alelo dominante el que regula la manifestación de dicho gen, no se verán afectados cuando su fenotipo sea homocigoto recesivo (aa).

Transmisión autosómica recesivaEn este tipo de trasmisión:- Sólo los homocigotos recesivos (aa) manifiestan el carácter y, por tanto, cada uno de sus progenitores debe tener en su

genotipo al menos un alelo para este locus.- Los heterocigotos (Aa) no manifiestan el rasgo, pero son portadores del alelo y, dependiendo del genotipo de su pareja,

los descendientes tendrán diferentes probabilidades de presentar el carácter en cuestión. Algunos ejemplos:

Los portadores, aunque no manifiesten el gen, el 50% de sus gametos trasportará el alelo a la siguiente generación. Este hecho permite que la enfermedad permanezca en la población y que no se manifieste durante varias generaciones, siempre que los individuos no están relacionados genéticamente. Es decir, si existe consanguinidad en la pareja, habrá más probabilidades de que ambos porten en alelo y con ello de que los descendientes manifiesten la enfermedad.

Transmisión ligada al sexoEl mayor número de trastornos asociados a los cromosomas sexuales, suelen localizarse en el X y suelen ser de carácter recesivo.Como las mujeres tienen dos cromosomas X y los hombres sólo tienen uno, las variantes fenotípicas causadas por alelos recesivos situados en el cromosoma X sólo se manifiestan en las mujeres cuando los alelos implicados están en homocigosis; sin embargo en los varones aparecerá en el momento en que los porte su único cromosoma X ya que ellos son homocigóticos para todos los loci de este cromosoma.

Madre afectada (XaXa): Tanto hijos como hijas heredan de su madre el cromosoma X y con él, el alelo recesivo.- Hijas: Aunque hereden de su madre dicho alelo (Xa) para que éste se manifieste debe presentarse en homocigosis,

por lo que dependerá de la herencia paterna.- Hijos: Como únicamente reciben el cromosoma X por herencia materna, al tratarse de un varón manifestará el alelo en

cuestión. Padre afectado (XaY): Tan sólo las hijas heredan de su padre el cromosoma X. Sin embargo, al tratarse de mujeres, la

manifestación del alelo recesivo exige homocigosis, por lo que dependerá de la herencia materna.

Ejemplos:

Debido a esta peculiar transmisión, aparece el fenómeno de la alternancia de generaciones, el cual consiste en que, tanto el abuelo como el nieto, presenten la variante fenotípica en cuestión pero no los individuos de la generación intermedia (siempre y cuando la abuela no fuera portadora).Ejemplos: Hemofilia A (que impide la coagulación de la sangre) y el daltonismo (individuos que no distinguen el color verde ‘deuteranopo’ o el rojo ‘protanopo’).

4. LA NATURALEZA DEL MATERIAL HEREDITARIO Los cromosomas están formados por proteínas y ácidos nucleicos. Durante un tiempo se consideró a las proteínas como el vehículo de la herencia, sin embargo, sus características no eran las idóneas para tal fin. Las características necesarias que

debe reunir una molécula para portar la herencia biológica son: 1) guardar información 2) permitir copiar fielmente dicha información 3) posibilitar cierta capacidad de cambio o de alteración de la misma. Esta molécula se denomina ácido desoxirribonucleico.

El ADN está formado por secuencias de nucleótidos que son sustancias formadas por una molécula de ácido fosfórico, una de desoxirribosa (un azúcar) y otra de una base nitrogenada, que puede ser púrica (adenina y guanina) o pirimidínica (timina y citosina). Forman una doble hélice gracias a la disposición de sus moléculas: Las moléculas de desoxirribosa y de ácido fosfórico de cada nucleótido

marcan la espiral Las bases nitrogenadas se sitúan en el interior.

Entre las bases púricas de una cadena y las pirimidínicas de la otra se establecen puentes de hidrógeno que sirven de unión para ambas cadenas de nucleótidos. La adenina únicamente se aparea con la timina y la guanina sólo con la citosina.Esta relación restrictiva (complementariedad) hace que las dos cadenas de nucleótidos del ADN sean complementarias entre sí.Dado que una base púrica se aparea siempre con la misma base pirimidínica (A-T y C-G), la cantidad de bases púricas siem-pre será igual a la de pirimidínicas, es decir A + G = T + C o también A / T = C / G. Por ejemplo, si en una determinada molécula de ADN la timina representa el 17% de todas las bases nitrogenadas de ese ADN, la cantidad de adenina representará también un 17% y el porcentaje restante, 66% estará repartido a partes iguales en -tre la otra pareja: 33% de citosina y 33% de guanina.

5. LAS COPIAS PARA LA HERENCIA: DUPLICACIÓN DEL ADN La complementariedad de las bases nitrogenadas, además de restringir los apareamientos entre éstas, también hace posible la duplicación del ADN.Las características de este proceso universal, son:Replicación semiconservativa: a partir de una molécula de ADN se obtienen dos y cada una de ellas tiene una hebra del ADN que se ha duplicado.Al acabar la replicación, las dos nuevas moléculas de ADN se separan y cada una lleva una hebra antigua y otra nueva, pero las dos son iguales y la información podrá ser fielmente transmitida a otra generación.Cada una de estas moléculas de ADN constituirá cada una de las cromátidas del cromosoma metafásico.La replicación es llevada a cabo por un complejo enzimático en el que cada enzima tiene una tarea concreta (helicasa, polimerasa, primasa…).

6. LA EXPRESIÓN GÉNICA: LA INFORMACIÓN EN ACCIÓN Tras varias investigaciones, se llegó a la conclusión de que el nexo entre genotipo y el fenotipo es el metabolismo y más concretamente, el de los polipéptidos (sinónimo de proteína, las cuales están formadas por aminoácidos): los genes regulan las características de los organismos a través de la enzimas que intervienen en todos y cada uno de los procesos metabólicos (genotipo => polipéptidos => fenotipo).

La expresión génica es el proceso mediante el cual se extrae la información recogida en el ADN. Dicha información se guarda

en segmentos discretos de ADN que se denominan genes. Entre los diferentes genes, se encuentran los genes estructurales que son la secuencia de nucleótidos de ADN en los que se halla codificada la naturaleza y el orden en el que se ensamblan los aminoácidos de cada uno de los polipéptidos que se sintetizan en una célula. Otros segmentos de ADN recogen la información de los distintos ARN que están presentes en esa célula.El flujo que sigue la información genética lo establece el denominado dogma central de la Biología: dicho flujo se inicia en el ADN, molécula desde la que la información pueda ser1. duplicada para su transmisión a otra célula, a través del proceso de replicación (cuya finalidad es la herencia) 2. transferida a una molécula de ARN mediante el denominado proceso de transcripción (cuya finalidad es la formación de

polipéptidos), para que finalmente desde el ARN, a través del proceso de traducción la información se exprese en una secuen-cia polipeptídica.

Este flujo puede seguir otros caminos. Es lo que ocurre con los virus (SIDA) que transportan su información genética en forma de ARN: la diferencia se halla en el primer paso, en el que la información se copia a una molécula de ADN. El resto del flujo es similar al descrito anteriormente.

La transcripciónEl ADN de los eucariotas (células cuyo núcleo está bien diferenciado y separado del citoplasma) se encuentra situado en el núcleo celular, mientras que la maquinaria necesaria para la síntesis de proteínas se halla en el citoplasma. Por ello, cada vez que es necesaria la producción de un determinado polipéptido se produce el proceso de transcripción, el cual evita que la molécula de ADN tenga que desplazarse hasta el citoplasma.

El ARN polimerasa es la enzima encargada de copiar la información de la secuencia de aminoácidos existentes en el polipéptido desde el correspondiente gen. Para ello Se asocia con el promotor que es un segmento de ADN cuyos nucleótidos son de Timina y Adenina, sirve para la unión de la enzima al ADN y es la zona en la que se separan las dos hebras de ADN para que la información pueda ser transcrita a una hebra de ácido ribonucleico.

Para dicha trascripción debe seguir las reglas (al igual que ocurre en la duplicación) de complementariedad, con una salvedad: en vez de añadir Timina cuando en la hebra molde aparece Adenina, añade un nucleótido de Uracilo.

Este proceso termina cuando la enzima alcanza la región de ADN denominada secuencia de fin. Cuando esto ocurre, la hebra de ARN queda liberada para que pueda cumplir con su cometido: ARN mensajero (ARNm). El ARN formado recibe este nombre porque una vez liberado, viaja hasta el citoplasma transportando la información (el mensaje) para que el polipéptido en cuestión sea sintetizado.

El ARNm se denomina también transcrito primario: la secuencia (información) que porta no está colocada de forma continua, sino disgregada en exones, que son secuencias codificantes (que contienen información) e intrones, los cuales representan un mayor porcentaje y son segmentos no codificantes situados entre los exones que se eliminan a través de un proceso de corte y empalme denominado maduración o procesamiento. Gracias a este proceso se obtiene el ARNm maduro que porta la secuencia lineal de un polipéptido funcional.

El lenguaje de la vida: el código genéticoEl ADN tiene una secuencia de cuatro tipos distintos de nucleótidos que le permite guardar información que se codifica mediante las iniciales de los nucleótidos: ● ADN: adenina (A), timina (T), guanina (G) y citosina (C).● ARN: adenina (A), uracilo (U), guanina (G) y citosina (C).

El código genético es el conjunto de normas por las cuales se relacionan la ordenación lineal de nucleótidos del ADN con la ordenación lineal de aminoácidos de los polipéptidos. Un polipéptido puede estar formado por 20 distintos aminoácidos y se diferencian entre ellos por el orden en que estos aminoácidos estén colocados. El ADN tiene la información de las secuencias de Aa de todos los Pp del organismo, pero como la naturaleza del ADN y la de los Pp es diferente, la información está cifrada en un código.El ADN tiene 4 tipos de nucleótidos (4 letras) y los Pp necesitan 20 letras: la solución está en combinar esas cuatro letras de tres en tres entre sí, de forma que hay 43 (64) combinaciones posibles.

Esas combinaciones de tres letras son la base del código genético y se llaman triplete en el ADN y codón en el ARNm. Las distintas ordenaciones en que aparecen los nucleótidos en el triplete especifican los Aa de un Pp.

El código genético:● Es redundante o degenerado: un mismo Aa puede ser codificado por más de un codón o triplete (arginina = AGA y AGG) y

otros codones no codifican sino que envían señales de paro para que finalice la traducción (UAA, UAG, UGA).● Es un código sin superposición: un nucleótido sólo pertenece a un codón y no puede ser de varios.● La lectura es lineal y sin comas: la lectura del ARNm se inicia en un punto y avanza de codón en codón sin separaciones

entre ellos.● Es universal: desde una bacteria a un mamífero, plantas u hongos usan el mismo código para traducir el mensaje del ADN

a polipéptidos. Excepto las mitocondrias, algunas levaduras y algunas especies de Paramecium.

La traducciónLa traducción es el proceso mediante el cual la información contenida en el ARNm en un alfabeto de cuatro letras es

convertida, siguiendo las reglas del código genético, al alfabeto de 20 letras de los polipéptidos.

La síntesis del polipéptido cuya secuencia lleva cifrada el ARNm se inicia en los ribosomas. A través de un proceso enzimático, los ARN de transferencia (ARNts) van incorporando los correspondientes Aa especificados por la secuencia lineal de codones del ARNm; existen tantos ARNts como codones distintos puede haber en el ARNm. La diferencia entre los ARNts radica en el triplete de nucleótidos complementario de cada uno de los codones del ARNm (anticodon) y en el Aa que transporta que es el especificado por su codón complementario.

El resultado es la formación de un Pp con una función biológica concreta y distinta de la de cualquier otro, cuya secuencia de Aa sea diferente.

7. LOS ERRORES QUE NOS MATAN Y NOS HACEN EVOLUCIONAR: LA MUTACIÓN El término mutación fue introducido por Hugo de Vries en 1901 y lo definió como cualquier cambio permanente en el material génico no debido a la segregación independiente de los cromosomas o a la recombinación que ocurre durante el proceso de meiosis.Se producen al azar, aunque generalmente son perjudiciales, pueden conferir alguna ventaja a las células en las que aparecen. Generan la variabilidad necesaria para que la selección natural actúe. Ponen de manifiesto que el ADN cumple la última propiedad como candidata para el material hereditario: permitir cierta capacidad de cambio.

Se puede producir: De forma natural durante la replicación del ADN Por los mutágenos, que son agentes físicos y químicos que, distribuidos en el medio ambiente, incrementan la tasa normal

de mutación (como los rayos X, los gamma, el gas mostaza…).

La herencia de la mutación: Los seres vivos que se reproducen sexualmente presentan dos tipos de células: Células germinales: son las células que producen los gametos y por tanto, si la mutación las afecta, el cambio en la

información se transmitirá a los descendientes. Células somáticas: son las células que constituyen y dan lugar a los tejidos y órganos de un individuo. La mutación que las

afecte se denominará mutación somática y el cambio se transmitirá a las células hijas que se originen tras el proceso de mitosis y citocinesis, pero no a la siguiente generación. Uno de los efectos de la mutación sobre una célula somática es el m osaicismo somático que es la aparición en un individuo o en un tejido de dos líneas celulares que difieren genéticamente. El aumento de mutaciones somáticas a lo largo de la vida producido por errores en la duplicación del ADN y por los mutágenos es lo que conlleva al envejecimiento del organismo y su muerte.

Las alteraciones que puede presentar el material hereditario son muy diversas: Mutaciones genómicas: afectan a cromosomas completos y hacen que cambie el número de los mismos. Mutaciones cromosómicas: ocurren en una parte del cromosoma cambiando su estructura e involucra a varios genes. Mutaciones génicas: son las que modifican un solo gen y explican el 90% de la variabilidad genética entre individuos de

una misma raza. Polimorfismos de un único nucleótido en la población humana: Por ejemplo, los grupos sanguíneos. Se producen por

cambios en las bases púricas y pirimidínicas de los nucleótidos del ADN. Al menos debe darse en un 1% de la población para catalogarse como polimórficos.

8. NIVELES DE ORGANIZACIÓN DEL ADN: EL CROMOSOMA EUCARIÓTICO El cromosoma es la molécula de ácido nucleico que porta la información hereditaria. Está formado por una molécula de ADN y proteínas, sobre todo de histonas que hacen que el ADN se condense con un cierto orden para alcanzar los distintos niveles de organización. Es el ARN de algunos virus, la molécula de ADN de procariotas y cada una de las moléculas del núcleo de la célula eucariota.

En las células eucariotas el aspecto del cromosoma varía dependiendo del nivel de organización; lo que distingue un nivel de otro es el grado de condensación del ADN. La organización varía desde el cromosoma metafásico que está claramente definido hasta la cromatina que es una estructura amorfa y disgregada.

El nivel de organización más elemental (unidad básica de condensación) es el que se alcanza a través de varios tipos de histonas con el ADN, formando el nucleosoma.

En las células eucariotas el nivel más básico es la estructura formada por nucleosomas distribuidos periódicamente a lo largo del material hereditario y su longitud se reduce siete veces.

Los nucleosomas se pliegan formando una fibra que compacta el ADN cien veces más. Los sucesivos plegamientos posiblemente son sobre un eje proteico no histónico que

proporcionan el grado final de condensación del ADN. En el cromosoma metafásico el nivel de condensación del ADN es 1400 veces mayor que en

los nucleosomas debido a sucesivos plegamientos (nivel más avanzado de organización).

La condensación del ADN varía desde el estado de cromatina hasta el de cromosoma metafásico; sin embargo hay dos tipos de cromatina según su nivel de organización, que depende del grado de expresión génica: Eucromatina: menor empaquetamiento. Heterocromatina: cromatina más condensada.El cromosoma eucariótico es mucho más complejo que el procariótico. El análisis del ADN de una célula eucariota revela que Un 10% del total constituye el ADN altamente repetitivo. Su función se desconoce y no hay pruebas de que se transcriba.

Una parte está relacionada con los telómeros y el centrómero.

Un 20% del total constituye el ADN moderadamente repetitivo. Una parte son zonas de reconocimiento para determinadas enzimas, otra parte son genes que se encuentran en múltiples copias idénticas y otra, genes que están en múltiples copias no idénticas.

El 70% restante son segmentos de copia única o poco repetidos. Son en su mayoría genes estructurales.

El conjunto de todos los genes que portan los cromosomas de un individuo constituye su genoma. Aunque más del 70% del ADN está relacionado con los genes, no todo el segmento asociado a un gen se traduce a proteínas.La mayor parte de los genes de eucariotas tienen intercambiados segmentos de ADN (intrones) que son secuencias que no se transcriben; en humanos sólo entre un 1 y un 5% del ADN es transcrito y traducido a cadenas polipeptídicas.

Algunos segmentos no codificadores que no son intrones regulan la expresión génica y se denominan secuencias reguladoras. Sirven para: Marcar el comienzo de la replicación. Señalar el inicio de la recombinación del ADN. Identificar el principio y el final de los genes estructurales. Intervenir en la regulación de la expresión génica como sustrato para las proteínas reguladoras.

9. REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA Cada célula del organismo se origina por las sucesivas mitosis del cigoto. Esta mitosis asegura el reparto completo y equitativo de la información genética, es decir, todas las células de un individuo tienen la misma información y los mismos genes en sus núcleos. Sin embargo, durante la vida las células toman destinos distintos: se diferencian morfológica y fisiológicamente (diferenciación celular) formando tejidos que a su vez darán origen a órganos (organogénesis) y otras estructuras corporales (morfogénesis).

Dentro de la célula ya diferenciada, el metabolismo celular varía continuamente; mediante el anabolismo (síntesis) y el catabolismo (degradación) se activan o desactivan en función de las necesidades puntuales que la célula requiera. Por eso, dependiendo del momento en el que analicemos el contenido celular, encontraremos unos u otros Pp ya que mediante la economía celular, la expresión génica se activa sólo cuando los correspondientes Pp se necesitan.

La expresión génica está regulada de forma precisa: A corto plazo: metabolismo celular que provoca cambios en el ADN que alteran de forma pasajera la expresión génica. A largo plazo: desarrollo del organismo que conduce a cambios en el ADN de la célula que conllevan al bloqueo

permanente, aunque no irreversible, de la expresión de determinados genes.

Regulación de la expresión génica a corto plazoEs la que controla el metabolismo celular y produce cambios pasajeros de la expresión génica. En este proceso están implicados los genes reguladores, que son los que codifican la secuencia de las proteínas reguladoras o factores de transcripción, los cuales impiden la expresión de los genes estructurales. Para ello se unen de forma selectiva a la secuencia reguladora, que es una región específica del ADN, impidiendo que se una la enzima ARN polimerasa y por tanto, la expresión del gen estructural.

Las proteínas reguladoras se unen a específicamente a la secuencia reguladora porque las estructuras tridimensionales de ambas son compatibles, encajan como una llave en una cerradura.En algunos casos necesitan de un poco de ayuda para encajar y esto lo consiguen con moléculas como: Correpresores:

Son moléculas a las que necesitan acoplarse algunas proteínas reguladoras para adoptar una conformación espacial adecuada que les permita unirse a la secuencia reguladora del ADN e impedir la expresión de un gen.Ejemplo: ARN de interferencia (ARNi); éste bloquea la expresión de genes con gran especificidad y es muy importante en la regulación del desarrollo y plasticidad neuronales. El efecto represor se ejerce por la acción conjunta de un ARN de doble hebra (ARNdh) y la formación de un complejo multiproteico que inhibe el proceso de traducción del ARNm al que se haya acoplado el ARNdh. Este ARNdh es transcrito a partir de microARN.Se está explorando la utilidad del ARNi para enfermedades neurodegenerativas como la corea de Huntington, el Parkinson o el Alzheimer.

Inductores: Son moléculas que al unirse a las proteínas reguladoras, hacen que estas cambien la estructura que les impedía unirse al ADN, de forma que con la nueva estructura el gen sí puede ser transcrito. Esto sucede tanto en eucariotas como en procariotas.Ejemplo: El modelo del operón es un ejemplo sencillo. En concreto los genes de las enzimas que intervienen en el metabolismo de la lactosa (genes lac).Situado cerca de los genes lac se encuentra el gen regulador que codifica la secuencia de una proteína reguladora (en este modelo se llama represor). Esta proteína (represor) reconoce y se une a la secuencia reguladora de ADN (operador), que está situada después de los genes lac. La unión entre represor y operador impide que la enzima ARN polimerasa pueda acoplarse al ADN y se produzca la transcripción de los genes lac.

Cuando en el medio hay lactosa, las pocas β – galactosidasas de la célula, la transforman en alolactosa. Esta molécula actúa como inductor de la transcripción de los genes lac uniéndose al represor y provocando un cambio en su estructura, haciendo que se rompa la unión entre represor y operador.Una vez que el operador está libre, la enzima ARN polimerasa se puede acoplar al promotor y comenzar a transcribir los genes lac. Según se va degradando la lactosa, desaparece el inductor y aparecerán represores libres que se unirán al operador y bloqueará la transcripción de los genes lac. Así la célula economiza recursos y energía.

Regulación de la expresión génica a largo plazo

Este tipo de regulación produce la diferenciación celular junto con la compleja organización pluricelular que da lugar a los distintos órganos del cuerpo y hace que éste adopte su forma tridimensional típica.Se cree que se deben a complejas interacciones entre diferentes grupos de genes y distintos tipos de moléculas durante el desarrollo embrionario. Entre estos genes se encuentran los homeogenes que son muy importantes en la diferenciación de las estructuras corporales (en todos los animales), y para el desarrollo y diferenciación del sistema nervioso (en los humanos).

En la diferenciación celular están involucrados también mecanismos de inactivación génica permanente como: metilación del ADN: reacción catalizada por enzimas que provoca un cambio que impide la unión de la enzima ARN

polimerasa y por tanto, evita la transcripción del gen afectado. condensación del ADN: impide que la enzima ARN polimerasa pueda acceder a los respectivos promotores, existiendo

una relación inversa entre el grado de condensación del ADN y el proceso de transcripción. La condensación afecta a grandes segmentos de ADN o a cromosomas enteros.

Tanto la metilación como la condensación hacen que cada tipo celular (neuronas, fibras musculares, etc) expresen determinadas propiedades. Las zonas metiladas y condensadas se heredan a través de la mitosis.Ejemplo: la inactivación del cromosoma X:Las hembras, a pesar de poseer dos cromosomas X, no producen mayor cantidad de los genes codificados en ese cromosoma que los machos. Además, sólo en las hembras y en los machos que tenían más de un cromosoma X aparecía en el núcleo una masa de cromatina llamada corpúsculo de Barr durante la interfase celular.

Mary Lyon explicó que en las células somáticas (conforman el crecimiento de los tejidos y órganos de un ser vivo) de las hembras de mamíferos sólo un cromosoma X está activo; el otro está condensado e inactivo y su expresión citológica es el corpúsculo de Barr. Por este motivo también es conocido como cromatina sexual.La inactivación del cromosoma X también explica por qué las mujeres que son heterocigotas para algún locus situado en el cromosoma X presenten dos poblaciones celulares atendiendo a qué cromosoma X tienen activo (mosaicismo). Dos ejemplos de este fenómeno son la distrofia muscular de Duchenne y el color del pelo de las gatas barcinas.

De la misma manera que hay procesos que regulan la expresión génica a largo plazo bloqueando la transcripción de los genes, también existen otros que la desbloquean. Estos mecanismos son los que parece que están implicados en la totipotencialidad (células que poseen la capacidad de dar origen a varios tipos celulares) que se ha conseguido en los experimentos de clonación. No se puede asegurar que mediante la clonación se desbloquee todo el ADN ni si todo el ADN que está en el núcleo de una célula diferenciada y perteneciente a un adulto, mantiene intacta toda la información génica.