resistencia bacteriana

La Amenaza Creciente de la Resistencia Bacteriana

en América Latina

APEX Colombia

Raúl E. Istúriz, MD FACPCaracas, Venezuela

2011

Raúl E. IstúrizConflictos de Intereses Potenciales

• Ensayos Clínicos con Linezolid

• Consejero y conferencista para Astra-Zeneca, Novartis, Pfizer y sanofipasteur

Introducción• La resistencia en patógenos importantes ha

alcanzado niveles alarmantes

• La resistencia bacteriana ejerce in impacto significativo en los resultados clínicos

• El problema ya no esta localizado en los hospitales

• La resistencia seguirá empeorando si no se toman medidas

• No hay antimicrobianos en el horizonte cercano con actividad confiable contra los patógenos multi-resistentes

Causantes de Resistencia

Bacteria• Intrínseca • Adquirida• β-lactamasa• Bombas de eflujo• Sitio de ligadura

alterado• Cambio en porina

Droga• Uso, uso inapropiado• Sub-dosificacion• Farmacoquinetica• Farmacodinamica

Paciente• Neonato• Edad avanzada• Hospitalización larga• Inmunocompromiso

• Hace 10 años, la preocupación se centraba en S. aureus meticilino-resistente y en enterococo resistente a la Vancomicina

• En 2011, las bacterias gram-negativas multiresistentes constituyen un riesgo mayor

1. Su resistencia ha crecido más rápidamente2. Existen menos antibióticos en desarrollo

…cuando las nuevas opciones son cada vez menos…

0

5

10

15

20

Series 1

Series 1 16 14 10 7 5

1983-87 1988-92 1993-97 1998-02 2003-07

Boucher HW, et al. Clin Infect Dis. 2009;48:1-12.

Tota

l no.

of n

ew a

ntim

icro

bial

s

La situacion empeora…

New

Antibac

terial

Agen

ts,

no.

Compuestos Antibacterianos en Desarrollo Clínico de Fase 2 o superior

Espectro y producto Clase, mecanismo de acción Novedoso? Formulación

Gram-positivos

Ceftobiprol Cefalosporina No IV

Ceftarolina Cefalosporina No IV

Telavancina Lipoglicopéptido ? IV

Dalbavancina Lipoglicopéptido ? IV

Oritavancina Glicopéptido No IV

Iclaprim Diaminopirimidina (inhibidor de la DHFR) No IV, oral

TD-1792 Multivalente ? IV

RX-1741 Oxazolidinona No Oral


Compuestos Antibacterianos en Desarrollo Clínico de Fase 2 o superior

Espectro y Producto Clase

Mecanismo de Acción

Novedoso?Formulación

Gram negativos ± Gram positivos

Faropenem Penem No Oral

PZ-601 Carbapenem con actividad SAMR No IV

Tomopenem Carbapenem con actividad SAMR No IV

Cethtromycin Macrolido No Oral

EDP-420 Bicyclolido; estructura macrolida No Oral

PTK-0796 Aminometilcyclina No IV, oral

NXL-103 Estreptogramina No Oral

RX-3341 Quinolona con actividad SAMR No IV


Equivalencia farmacéutica ≠ equivalencia terapéutica

Redefiniendo ESKAPE…como ESCAPE

Peterson LR. Clin Infect Dis. 2009;49:992.

Estas revisiones capturan patogenos adicionales

E Enterococcus faecium

S Staphylococcus aureus

C Clostridium difficile

A Acinetobacter baumannii

P Pseudomonas aeruginosa

E Enterobacteriaceae

Reconoce la virulencia creciente de C. difficile

Captura K. pneumoniae, Enterobacter spp., y otras especies resistentes incluyendo Escherichia coli y Proteus spp.

“T.E.S.T.” Patogenos Resistentes: America Latina

Centros en:

• Brasil (3)• Colombia (14)• Argentina (12)• Chile (5)• Mexico (15)• Honduras (2)• Jamaica (1)• Puerto Rico (1)• Venezuela (6)• Panama (2)• Guatemala (4)• El Salvador (1)• Nicaragua (1)

Available at www.testsurveillance.com, last accessed October 15, 2010

FRECUENCIAS DE MICROORGANISMOS SEGÚN TIPO DE MUESTRA 2007 - 2008 - 2009

Información obtenida de 14 Instituciones Hospitalarias y 1 Laboratorio Clínico del Área Metropolitana del Valle de Aburrá. GERMEN Los porcentajes en la gráfica corresponden a la información del año 2009.

Frecuencias de microorganismos aislados en sangreGERMEN

17%

15%

13%

8%

8%

4%

4%

2.5%

2%

2%

2%

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Escherichia coli

Staphylococcus aureus

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus, CoN

Klebsiella pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa

Staphylococcus hominis

Total de Cándida sp.

Enterobacter cloacae

Serratia marcescens

Streptococcus pneumoniae

n: 3043 n: 3623 n: 4428

(%) 2007 (%) 2008 (%) 2009

CIDEIM

T.E.S.T. (Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial) es un estudio global multicéntrico diseñado para medir la resistencia in-vitro a tigeciclina y comparadores de un amplio rango de bacterias dentro y fuera del hospital

GRAM POSITIVOS

América LatinaStaphylococcus aureus n = 3.125

Antibiotico Rango CIM50 CIM90 % S % I % RTigeciclina 0.008-2 0.12 0.25 99.9 - -

Amox/clav 0.03-16 2 16 56.67 - 43.33

Ampicilina 0.06-32 16 32 7.04 - 92.96

Ceftriaxona 0.03-128 8 128 54.3 7.49 38.21

Imipenem* 0.12-32 0.25 32 60.96 3.39 35.65

Levofloxacina 0.06-64 0.25 32 57.79 2.11 40.1

Linezolid 0.5-4 2 4 100 - -

Meropenem** 0.12-32 0.5 32 66.03 4.21 29.76

Minociclina 0.25-16 0.25 1 98.14 1.38 0.48

Pip/taz 0.25-32 2 32 59.46 - 40.54

Vancomicina 0.12-2 1 1 100 - -

*N=561; **N=2,564 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente

Disponible en www.testsurveillance.com, último acceso 12 agosto, 2011.

http://www.testsurveillance.com

América LatinaSAMR n = 1.467


Amox/clav 0.25-16 16 16 - - -

Ampicilina 0.5-32 32 32 - - -

Ceftriaxona 0.03-128 128 128 - - -

Imipenem* 0.12-32 32 32 - - -

Levofloxacina 0.06-64 8 32 16.16 2.25 81.6

Linezolid 0.5-4 2 4 100 - -

Meropenem** 0.12-32 16 32 - - -

Minociclina 0.25-16 0.25 1 97 2.39 0.61

Pip/taz 0.5-32 32 32 - - -

Vancomicina 0.12-2 1 1 100 - -




América LatinaEnterococcus faecalis n = 1.441


Amox/clav 0.03-16 0.5 1 - - -

Ampicilina 0.06-32 1 2 99.72 - 0.28

Ceftriaxona 0.03-128 128 128 - - -

Imipenem* 0.12-32 1 4 - - -

Levofloxacina 0.06-64 1 64 68.56 1.87 29.56

Linezolid 0.5-4 2 2 99.79 0.21 -

Meropenem** 0.12-32 4 8 - - -

Minociclina 0.25-16 8 16 36.57 29.08 34.35

Pip/taz 0.25-32 4 8 - - -

Vancomicina 0.12-64 1 2 97.92 0.35 1.73




América LatinaEnterococcus faecalis R a vancomicina n = 25

Antibiotico Rango CIM50 CIM90 % S % I % RTigeciclina 0.015-0.25 0.12 0.25 100 - -

Amox/clav 0.25-16 1 4 - - -

Ampicilina 0.5-32 2 4 96 - 4

Ceftriaxona 128-128 128 128 - - -

Imipenem* 1-32 8 32 - - -

Levofloxacina 1-64 32 64 4 - 96

Linezolid 1-2 1 2 100 - -

Meropenem** 2-32 16 32 - - -

Minociclina 0.25-16 4 16 60 16 24

Pip/taz 2-32 4 32 - - -

*N=6; **N=19 S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente



América LatinaEnterococcus faecium n = 427


Amox/clav 0.03-16 16 16 - - -

Ampicilina 0.12-32 32 32 27.17 - 72.83

Ceftriaxona 0.03-128 128 128 - - -

Imipenem* 0.5-32 32 32 - - -

Levofloxacina 0.06-64 64 64 22.01 7.03 70.96

Linezolid 0.5-4 2 2 99.77 0.23 -

Meropenem** 0.12-32 32 32 - - -

Minociclina 0.25-16 1 16 63 15.22 21.78

Pip/taz 0.25-32 32 32 - - -

Vancomicina 0.12-64 2 64 57.14 3.04 39.81




América LatinaEnterococcus faecium R a vancomicina n = 170


Amox/clav 1-16 16 16 - - -

Ampicilina 2-32 32 32 1.18 - 98.82

Ceftriaxona 4-128 128 128 - - -

Imipenem* 8-32 32 32 - - -

Levofloxacina 2-64 64 64 1.18 2.94 95.88

Linezolid 0.5-2 2 2 100 - -

Meropenem** 0.12-32 32 32 - - -

Minociclina 0.25-16 0.25 16 71.18 9.41 19.41

Pip/taz 4-32 32 32 - - -




GRAM NEGATIVOS

En los Gram-negativos…

• El aumento en la resistencia es principalmente debido a genes móviles (en plásmidos) que se diseminan muy rápidamente

• Una migración humana sin precedentes ha permitido a los plásmidos y clones bacterianos viajar con eficiencia entre países y continentes

• Ellos son la fuente de infecciones endógenas y de y completan el círculo vicioso de diseminación de la resistencia

“Dada la ausencia de nuevos agentes contra Gram-negativos en desarrollo, quedamos con pocas opciones terapéuticas las cuales deben incluir la prevención y el fortalecimiento del control de infección y del uso apropiado de los antibióticos”

América LatinaEscherichia coli n = 3.606

Antibiotico Rango CIM50 CIM90 % S % I % RTigeciclina 0.008-32 0.25 0.5 99.75 0.22 0.03

Amikacina 0.5-128 2 8 95.34 2.14 2.52

Amox/clav 0.12-64 8 32 51.03 26.32 22.66

Ampicilina 0.5-64 64 64 22.05 1.16 76.79

Cefepima 0.5-64 0.5 64 78.29 5.13 16.58

Ceftriaxona 0.06-128 0.12 128 62.51 2.22 35.27

Imipenem* 0.06-32 0.25 0.5 98.41 0.64 0.96

Levofloxacina 0.008-16 4 16 48.97 3.13 47.89

Meropenem** 0.06-32 0.06 0.12 97.88 0.74 1.38

Minociclina 0.5-32 4 32 60.18 14.34 25.49

Pip/taz 0.06-256 2 32 85.19 7.79 7.02




América LatinaEscherichia coli BLEE n = 870

Antibiotico Rango CIM50 CIM90 % S % I % RTigeciclina 0.008-4 0.25 0.5 99.77 0.23 -

Amikacina 0.5-128 4 32 89.66 5.06 5.29

Amox/clav 0.25-64 16 32 21.15 42.53 36.32

Ampicilina 1-64 64 64 0.92 0.23 98.85

Cefepima 0.5-64 32 64 28.16 14.25 57.59

Ceftriaxona 0.06-128 128 128 1.15 1.95 96.9

Imipenem* 0.06-8 0.25 0.5 97.9 0.7 1.4

Levofloxacina 0.015-16 16 16 11.49 3.45 85.06

Meropenem** 0.06-32 0.06 0.12 96.42 1.24 2.34

Minociclina 0.5-32 4 32 52.3 14.6 33.1

Pip/taz 0.06-256 8 128 73.91 16.09 10




América LatinaKlebsiella pneumoniae n = 2.984

Antibiotico Rango CIM50 CIM90 % S % I % RTigeciclina 0.008-32 0.5 2 95.74 3.25 1.01

Amikacina 0.5-128 2 64 85.59 4.16 10.25

Amox/clav 0.12-64 16 64 48.06 17.19 34.75

Ampicilina 1-64 64 64 0.74 6.33 92.93

Cefepima 0.5-64 1 64 67.02 6.1 26.88

Ceftriaxona 0.06-128 2 128 49.93 1.37 48.69

Imipenem* 0.06-32 0.5 1 97.68 1.05 1.27

Levofloxacin 0.008-16 0.25 16 65.28 3.32 31.4

Meropenem** 0.06-32 0.06 0.5 92.39 1.55 6.06

Minocycline 0.5-32 4 32 60.05 13.17 26.78

Pip/taz 0.06-256 4 256 63.51 11.39 25.1




América LatinaKlebsiella pneumoniae BLEE n = 1.056


Amikacina 0.5-128 8 128 71.31 8.43 20.27

Amox/clav 0.12-64 32 64 13.07 30.3 56.63

Ampicilina 4-64 64 64 0.09 0.47 99.43

Cefepima 0.5-64 32 64 29.45 12.03 58.52

Ceftriaxona 0.06-128 128 128 0.95 1.23 97.82

Imipenem* 0.06-16 0.5 1 95.98 2.51 1.51

Levofloxacina 0.008-16 8 16 38.16 5.49 56.34

Meropenem** 0.06-32 0.06 2 88.68 2.45 8.87

Minociclina 0.5-32 8 32 49.34 17.05 33.62

Pip/taz 0.12-256 64 256 34.47 20.74 44.79




América LatinaEnterobacter spp. n = 2.816


Amikacina 0.5-128 2 32 89.2 4.37 6.43

Amox/clav 0.12-64 64 64 4.72 2.98 92.29

Ampicilina 0.5-64 64 64 2.52 6.5 90.98

Cefepima 0.5-64 0.5 64 81.32 4.69 13.99

Ceftriaxona 0.06-128 1 128 51.88 2.63 45.49

Imipenem* 0.06-32 0.5 1 95.94 2.64 1.42

Levofloxacina 0.008-16 0.12 16 78.2 3.05 18.75

Meropenem** 0.06-32 0.06 0.5 94.32 1.94 3.75

Minociclina 0.5-32 4 32 62.07 17.65 20.28

Pip/taz 0.06-256 4 256 70.13 11.75 18.11




América LatinaAcinetobacter spp. n = 1.901

Antibiotico Rango CIM50 CIM90 % S % I % RTigeciclina† 0.008-32 0.5 2 95.9 3.26 0.84

Amikacina 0.5-128 64 128 32.93 11.84 55.23

Amox/clav 0.12-64 64 64 - - -

Ampicilina 0.5-64 64 64 - - -

Cefepima 0.5-64 32 64 27.77 13.89 58.34

Ceftazidima 1-64 64 64 20.62 7.73 71.65

Ceftriaxona 0.06-128 128 128 12.94 10.99 76.07

Imipenem* 0.06-32 1 32 62.86 4.13 33.02

Levofloxacina 0.008-16 8 16 23.57 10.99 65.44

Meropenem** 0.06-32 16 32 36.76 5.36 57.88

Minociclina 0.5-32 0.5 8 89.22 4.84 5.94

Pip/taz 0.06-256 256 256 21.36 8.94 69.7

*N=315; **N=1,586S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente

†Breakpoints from Jones, et al., J Clin Microbiol. 2007;45:227-230.



América LatinaAcinetobacter spp. RMD* n = 57

Antibiotico Rango CIM50 CIM90 % S % I % RTigeciclina† 0.12-8 1 2 96.5 1.75 1.75

Amikacina 2-128 128 128 14.04 3.51 82.46

Amox/clav 16-64 64 64 - - -

Ampicilina 64-64 64 64 - - -

Cefepima 32-64 64 64 - - 100

Ceftazidima 32-64 64 64 - - 100

Ceftriaxona 64-128 128 128 - - 100

Imipenem 16-32 32 32 - - 100

Levofloxacina 8-16 16 16 - - 100

Minociclina 0.5-16 0.5 2 96.5 1.75 1.75

Pip/taz 4-256 256 256 1.75 1.75 96.5

*Cepas resistentes a carbapenemicos, quinolonas, y cefalosporinas S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente

†Puntos de corte de Jones, et al., J Clin Microbiol. 2007;45:227-230.



Pseudomonas aeruginosa en América Latina

05

101520253035404550

Pip/Taz

Cefepim

e

Imipen

em

Meropen

em

Ceftazid

ime

% R

esis

tant

Isol

ates

*

24.3

40.8

33.2 35.9

44.6

*Incluye cepas moderadamente resistentes

Pip/Taz (N = 2452)

≤64 - ≥128

75.7% - 24.3%

Cefepima (N = 2452)

≤8 16 ≥32

59.2% 15.5% 25.3%

Imipenem (N = 461)

≤4 8 ≥16

66.8% 15% 18.2%

Meropenem (N = 1991)

≤4 8 ≥16

64.1% 9.6% 26.3%

Ceftazidime (N = 2452)

≤8 16 ≥32

55.4% 11% 33.6%

Intermedio

Resistente

Susceptible

MIC mg/L

www.testsurveillance.com, accesado Octubre 15, 2010


¿Anaerobios?

Bacteroides fragilis n = 1.342Data global

Antibiotico Rango CIM50 CIM90 % S % I % R

Tigeciclina 0.06-64 0.5 2 97.99 1.27 0.75

Cefoxitina 2-64 4 32 88.52 7.3 4.17

Clindamicina 0.25-16 1 16 75.34 3.5 21.16

Meropenem 0.06-16 0.12 0.5 97.69 1.27 1.04

Metronidazol 0.12-16 0.5 1 99.3 0.07 -

Pip/taz 0.06-128 0.25 2 99.11 0.37 0.52

S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente



Clostridium difficile n = 615Data Global

Antibiotico Rango CIM50 CIM90 % S % I % R

Tigeciclina 0.06-2 0.06 0.12 100 - -

Clindamicina 0.25-16 4 16 34.96 17.4 47.64

Meropenem 0.06-16 1 2 98.05 0.33 1.63

Metronidazol 0.12-4 0.5 2 100 - -

Penicilina 0.25-64 1 4 17.4 38.54 44.07

Pip/taz 0.06-128 4 16 99.35 - 0.65

S=Susceptible; I=Intermedio; R=Resistente



CONSECUENCIAS DE LA RESISTENCIA

EVR1 EVS

n=683 n=931 OR 2.52*

SAMR2 SAMS

11.8% (n=382) 5.1% (n=433) p<0.001

Gram positivos ESCAPEResultado clínico Elevación de la mortalidad

1. DiazGranados et al. Clin Infect Dis. 2005; 41:327–33.2. Melzer M, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:1453-1460.

3. Tumbarello M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:498-504.4. Kwon K. et al. J Antimicrob Chemother. 2007;59:525–530.

5. Aloush V. et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50: 43–48.6. Marchaim D. et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52:1413-1418.

7. Borer A, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;30:972-6.

Enterococo

Estafilococo

*95% CI, 1.9–3.4

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Melzer%20M%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstract

K. Pneumoniae-BLEE+3 K. Pneumoniae-BLEE-

52% (n=48) 29% (n=99) p<0.05

A. baumannii (IMP-R)4 A. baumannii (IMP-S)

57.5% (n=40) 27.5% (n=40) p=0.007

P. Aeruginosa MDR5 P. Aeruginosa no MDR

21% (n=40) 12% (n=40) p=0.08

Enterobacter IMP-R6 Enterobacter IMP-S

33% (n=33) 9% (n=33) p=0.038

KPC con Bacteremia7 KPC sin bacteriemia

71.9% (n=32) 21.9% (n=32) P<0.001

*95% CI, 1.9–3.4

Gram negativos ESCAPEResultado clínico Elevación de la mortalidad

1. DiazGranados et al. Clin Infect Dis. 2005; 41:327–33.2. Melzer M, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:1453-1460.

3. Tumbarello M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:498-504.4. Kwon K. et al. J Antimicrob Chemother. 2007;59:525–530.

5. Aloush V. et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50: 43–48.6. Marchaim D. et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52:1413-1418.

7. Borer A, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;30:972-6.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Melzer%20M%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstract

Análisis económico:Chicago Antimicrobial Resistant Project

188 / 1391 pacientes (13.5%) con IPM

Costos de las Infecciones por Multiresistentes

Costos médicos atribuibles a IPM $18,588 - $29,069 / paciente

Exceso de Hospitalización 6.4 – 12.7 dias

Mortalidad atribuible 6.5%

Costos a la Sociedad $10.7 - $15.0 millones

Roberts RR, et al. Clin Infect Dis. 2009;49:1175-84.

Costos de las Infecciones por Multiresistentes

Roberts RR, et al. Clin Infect Dis. 2009;49:1175-84.

$3,494,544

$10,688,004

$2,583,732

$7,978,299

Ahorros, 1391 pacientes:

$2.7 millones (total) $1948 por paciente

Tasa actual Tasa reducida

Si se reduce la tasa de IPM al 10%, en apenas 3.5%:

• El hospital hubiera ahorrado $910.812• La Sociedad hubiera ahorrado $1.800.000

¿Conocemos las razones de nuestra resistencia?

Βeta lactamasas

Evolución de las β-Lactamasas

Adaptado de Burgess DS, et al. Am J Health Syst Pharm. 2008;65:S4-S15.

Silvestres

β-lactamasas (TEM-1, TEM-2, SHV-1)

AmpC; BLEE (TEM, SHV, CTX-M)

Carbapenemasas (KPC, MBL)

Penicilinas

β-lactamico/inhibidores de β-lactamasas; Cefalosporinas

Carbapenemicos

BLEE=extended-spectrum β-lactamase; KPC=Klebsiella pneumonia carbapenemase; MBL=metallo-β-lactamase; TEM-1,TEM-2, SHV-1, TEM, SHV, CTX-M=types of β-lactamases.

BLEEs• Enzimas ’listas-para-usar’ en sus productores naturales,

frecuentemente bacterias de bajo potencial patogénico

• El problema aparece cuando los genes que codifican a una BLEE se movilizan y pasan a organismos mas virulentos que son capaces de expresarla suficientemente

• Numerosas BLEEs se generan por mutaciones en genes que codifican para enzimas de amplio espectro, móviles desde los 1960s y ampliamente diseminadas ahora en patógenos

• La fuerte presión de selección ejercida por el uso de antibióticos, especialmente los nuevos beta-lactamicos, promueven su emergencia y diseminación

* Data de SMART (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends) 2004.

Bacilos Gram-Negativos productores de BLEE: Problema Global*

Rossi F, y col. J Antimicrob Chemother. 2006;58:205-210.

E. coli 6.4%

Klebsiella spp. 8.8%

Enterobacter spp. 11.8%

E. coli 10.0%



E. coli 19.6%



E. coli 2.8%



E. coli 12.0%



Tendencia en E. coli productora de BLEE en América Latina

SENTRY Program, 1998-2004

11.59.5

5.6

20.3

24.4

0

5

10

15

20

25

30

1998 1999 2000 2002 2004

Moet GJ, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;57:7-13.

(n=344 SSTI isolates)

% r

esi

stan

t

SSTI = skin and soft tissue infections

Tendencia en K. pneumoniaeproductora de BLEE en América Latina

SENTRY Program, 1998-2004

35.542.9 44.4 47.5

62.2

0

20

40

60

80

100

1998 1999 2000 2002 2004

Moet GJ, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007;57:7-13.

% r

esi

stan

t

(n=173 SSTI isolates)

SSTI = skin and soft tissue infections

• Endémicas en América Latina1,2

– Inicialmente detectadas en Argentina en 19892

• Efectivamente hidrolyzan los nuevos oximino-beta-lactamicos1

– Cefotaxima y ceftriaxona

• Inhibidas por tazobactam y acido clavulanico1

• Detectadas en cepas clínicas de la familia Enterobacteriaceae, Vibrio cholerae, y Aeromonas hydrophila3

1. Tzouvelekis LS, et al. Int J Antimicrob Agents. 2000;14:137-42. 2. Radice M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:602-604.

3. Pallecchi L, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:4556-4561

BLEEs CTX-MUn desafío creciente

Distribucion Global de CTX-M

Hawkey PM, et al. J Antimicrob Chemother. 2009;64(Suppl 1):i3-i10.

• Mayormente implicadas en infección nosocomial1

- Encontradas en cepas de infecciones de la comunidad

- Encontradas en animales

- Presentes en cepas de E. Coli de niños sanos en Bolivia y Perú

• La pesquisa con ceftazidima sola ya no puede recomendarse2

• Pesquisar Enterobacteriaceae con cefotaxima y ceftazidima- Test confirmatorio para sinergia cefalosporina/clavulanato

1. Pallecchi L, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:4556-4561.2. Livermore DM, et al. J Antimicrob Chemother. 2005;56:451-454.

BLEEs CTX-MUn desafío creciente

Enterobacteriaceae Resistentes a Carbapenemicos

• Emergiendo- Primariamente KPC y la MBL VIM

• Genes en plásmidos, fácilmente diseminables entre miembros de la misma especie y entre especies

• Los mismos genes pueden además llevar factores de virulencia

• Enterobacteriaceae son parte de la flora intestinal normal- Reservorio para diseminación potencial fecal-oral

- Portación puede persistir por años

Schwaber MJ, et al. JAMA. 2008;300:2911-2913.

OXA-23OXA-58

IMP-1IMP-2IMP-11

IMP-1VIM-2SIM-1

OXA-23IMP-4

OXA-27IMP-6

OXA-23

OXA-23OXA-58

OXA-24OXA-25OXA-26OXA-40OXA-58

OXA-40OXA-58

IMP-5OXA-40

OXA-58

OXA-23 OXA-58

OXA-58

OXA-58

Poirel L, et al. Clin Microbiol Infect. 2006;12:826-836.

Carbapenemas en Acinetobacter baumannii

IMP-1IMP-2

OXA-58

Carbapenemasas tipo KPC en América Latina

Emzima País CiudadMicro-

organismo PatologíaCarbapenem

previo

KPC-2 Colombia Medellín K.pneumoniae neumonía bacteriémica meropenem previo Ref 1

KPC-2 Colombia Medellín K.pneumoniae infección urinaria meropenem previo Ref 1

KPC Colombia Medellín P.aeruginosa NARM ND Ref 2

KPC Colombia Medellín P.aeruginosa NARM ND Ref 2

KPC Colombia Medellín P.aeruginosa infección de herida ND Ref 2

KPC-2 Colombia Medellín C.freundii absceso intra-abdominal ND Ref 2

KPC-2 Argentina BsAs K.pneumoniae Infección de herida meropenem previo Ref 3

KPC-2 Argentina BsAs C.freundii Infección de herida meropenem previo Ref 3

KPC-2 Brazil Recife K. pneumoniae Bacteriémia, infección urinaria ND Ref 4

KPC-2 BrazilRio de Janeiro K. pneumoniae

Sangre, orina, aspirado traqueal ND Ref 5

1Villegas M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Aug;50(8):2880-2.2Villegas M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Apr;51(4):1553-5.

3Pasterán F, et al. Emerg Infect Dis. 2008 Jul;14(7):1178-80. 4Monteiro J, et a. Antimicrob Agents Chemother. 2008;doi:1128/AAC.00736-08.

5Peirano G, et al. J Antimicrob Chemother. 2008;doi:10.1093/jac/dkn484.

Mortalidad Atribuible a K. pneumoniae (KPC) Resistente a Carbapenemicos

• Cohorte de 32 pacientes con bacteriemia por KPC• 32 pacientes control con similares caracteristicas demograficas sin

bacteriemia por KPC

Borer A, et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;30:972-6.

Pacientes de EstudioKPC

Pacientes Controlesno KPC

Requirieron UCI 12 (37.5%) 3 (9.4%)

Requirieron soporteventilatorio 17 (53.1%) 8 (25%)

Requirieron cateter central 19 (59.4%) 9 (28.1%)

Tasa cruda de mortalidad* 23 (71.9%) 7 (21.9%)

Mortalidad atribuible de los pacientes del Estudio: 50% (95% CI, 15.3 – 98.6)

Relacion de riesgo de mortalidad: 3.3 (95% CI, 2.9 – 28.5)*P < 0.001

Emergencia de Enzimas Metalo-β-Lactamasas

Walsh TR. Clin Microbiol Infect. 2005;11:S2-S9.

• Originalmente solo en Japón

• Emergencia en 1997 (blaIMP-2) en Italia y 1998 (blaIMP-5) en Portugal

• La ausencia de data genética limita la habilidad para determinar si los genes realmente provienen de Japón

• Las MBLs tipo IPM se encuentran globalmente

• Prevalentes en el sureste Asiático

• La “MBL Europea” es mas una VIM que una enzima IMP

Resistencia a Carbapenemicos en la India Perdemos la Ultima Línea de Defensa?

• 301 cepas de Pseudomonas de 10 hospitales de la India• 35% (107) con CIMs elevadas (≥8 μg/ml) para

imipenem y meropenem• Genes MβL detectados en 57 (53.2%, 18.9%) cepas

carbapenemico-resistentes• Cinco variantes blaVIM detectadas

- blaVIM-2 (38%)- blaVIM-6 (12%)- VIM-11, -5, y -18 (nueva)

• Distribución generalizada y no genéticamente relacionada• Evidencia de endemicidad nacional

- La alta prevalencia y los patrones de expansión comprometen seriamente las opciones terapéuticas en la región

Castanheira M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:1225-1227.

Hawkey PM, et al. J Antimicrob Chemother. 2009;64(Suppl 1):i3-i10.

Distribución creciente de VIM-237 países en 5 continentes

Kumarasamy KK, et al. Lancet Infect Dis. 2010;10:597-602.

Metalo-β-lactamasa New Delhi 1 (NDM-1): Una Nueva Amenaza

• La mayoria de los plásmidos blaNDM-1 son transferibles

• Incluyen resistencia a fluoroquinolonas, β-lactamicos, y aminoglucosidos

• En India, la mayoría son de infecciones de la comunidad, eso sugiere que blaNDM-1 esta diseminado en el ambiente

• Potencial para endemicidad mundial

Cepas con NDM-1: Susceptibilidad

Kumarasamy KK, et al. Lancet Infect Dis. 2010;10:597-602.

% susceptible a:

Antibiotico UK (n=37)

Chennai (n=44)

Haryana (n=26)

Meropenem 3 3 3

Aztreonam 11 0 8

Ciprofloxacina 8 8 8

Gentamicina 3 3 3

Tigecyclina 64 56 67

Colistina 89 94 100

100% resistentes a:

Imipenem

Pip-tazo

Cefotaxima

Ceftazidima

Cefpiroma

Tobramicina

Amikacina

Minociclina

Walsh TR et al. Dissemination of NDM-1 positive bacteria in the New Delhi environment and its implications for human health: an environmental point prevalence study Lancet Infect Dis 2011; 11: 355–62

Sept 26 to Oct 10 2010

Metalo--lactamasas NDM-1

Similar a la de la India,; pacientes con viaje reciente a India Distinta a la NDM-1

1. Boyd DA, et al. IDSA, 2010, presentation 236.2. Limbago B, et al, ICAAC, 2010, presentation C1-675D.

3. Poirel L, et al. ICAAC, 2010, presentation C1-1334.4. Sidjabat HE, et al. ICAAC, 2010, presentation C1-1332.

5. Poirel L, et al. ICCAC, 2010, presentation C1-1333.

K. pneumoniae

K. pneumoniaeE. coli

E. cloacae

K. pneumoniaeE. coli

K. pneumoniae

E. coli

1

2

3

4

5

Enzimas AmpC Mediadas por Plásmidos

• Se encuentran en todo el mundo, pero son menos frecuentes que otras β-lactamasas

• Son causa menos común en E. coli que la producción de β-lactamasa AmpC cromosomal

• CMY-2 es la mas expandida mundialmente

• Usualmente aisladas de pacientes con varios días en el hospital- Recientemente aisladas en cultivos de casas de reposo, centros de

rehabilitación, y clínicas ambulatorias

• Con frecuencia, cepas con AmpC mediada por plásmidos producen además otras β-lactamasas (ej. TEM-1) o una BLEE (ej. SHV-5), complicando la detección del fenotipo AmpC

Jacoby GA. Clin Microbiol Rev. 2009;22:161-182.

ADEMAS DE AUMENTAR MORBILIDAD, MORTALIDAD Y COSTOS…

Otras consequencias de la diseminacion de CTX-Ms

• Considerable morbilidad, mortalidad, y costos

• Manejo complicado:– Resistencia a cefalosporinas, fluoroquinolonas y trimethoprim-

sulfamethoxazole limita opciones– Retrasos en la terapia adecuada; uso de las “drogas de ultimo

recurso” como los carbapenemicos

• Necesidad de políticas que reducen el uso de cefalosporinas y fluoroquinolonas1

• Selección de variantes resistentes a carbapenemicos2

1. Hunter PA, et al. J Antimicrob Chemother. 2010;65(Suppl 1):i3-i17.

2. Pitout JDD. Drugs. 2010;70:313-333.3. Johnson JR, et al. Clin Infect Dis. 2010;51:286-294.

Preocupacion en la Clínica por la emergencia de las MBLs

La mayor preocupación se basa en que las MBLs hacen esencialmente inútiles a todas las drogas beta-lactamicas (no necesariamente a los monobactamicos) incluyendo penicilinas, cefalosporinas, monobactamicos, y carbapenemicos

•Los carbapenemicos se utilizan en:

- Pacientes con infecciones severas

- Organismos resistentes a otros β-lactamicos

•Se necesitaría usar drogas alternas, potencialmente mas toxicas y a veces menos estudiadas

Jones RN, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;51:77-84.

Dificultades creadas por la aparicion de las AmpCs

• El tratamiento combinado no previene la emergencia de resistencia por AmpC

• P. Aeruginosa tiene ≥3 genes ampC

• El aumento de la resistencia a oximino-β-lactamicos en Acinetobacter es frecuentemente atribuible a enzimas AmpC

• El aumento de la produccion de AmpC ocurre por pasos- Resistancia a penicilinas anti-pseudomonas ,

oxiiminocefalosporinas, y, con desrepresion completa, cefepima

• Una vez seleccionada, la hiperproducción de AmpC es estable- 15 a 25% de los aislamientos Norteamericanos poseen

actualmente este mecanismo de resistencia a β-lactamicos

Jacoby GA. Clin Microbiol Rev. 2009;22:161-182.

LO QUE PODEMOS HACER:

Reconocimiento Clave para el Control

Difícil!• Enterobacteriaceae resistentes a carbapenemicos deben

tener distribución mayor de la conocida

• En este momento no hay guías de CLSI para la detección de organismos productores de enzimas KPC o MBL2

• Sistemas automatizados no son confiables3,4

• La data convencional sobre susceptibilidad no es sensible ni especifica para detectar MBLs2

- Enterobacteriaceae productoras de MBL son mas difíciles de detectar que P. aeruginosa y Acinetobacter, porque las CIMs a carbapenemicos tienden a ser mas bajas que los puntos de corte actuales5

1. Schwaber MJ, Carmeli Y. JAMA. 2008;300:2911-2913. 2. Pitout JD. Expert Rev Anti Infect. 2008;6:657-669.

3. Cornaglia G, et al. Int J Antimicrob Agents. 2007;29:380-388. 4.Tenover FC, et al. Energ Infect Dis. 2006;12:1209-1213.

5. Petropouolu D, et al. Microb Drug Resist. 2006;12:39-43.

Enzimas KPCVigilancia en el Laboratorio

• Para KPC, pesquisa con ertapenem y referencia a laboratorio especializado1

• Pudiera limitarse la pesquisa a gérmenes resistentes a las oxyiminiocephalosporinas2

• CIMs elevadas dentro del rango susceptible (MIC>1µg/ml) a meropenem o imipenem2

• Hodge test ayuda a determinar actividad KPC2

• MβLs poco comunes, el mecanismo mas probable de resistencia a carbapenemicos es BLEE + perdida de porinas

1. Pitout JD. Expert Rev Anti Infect. 2008;6:657-669.

2. Anderson KF, et al. J Clin Microbiol. 2007;45:2723-2725.

Test de Hodge en agar Mueller-Hinton

Conclusiones

• Tenemos actualmente un gran y creciente problema con la resistencia a los antibióticos

• El impacto negativo de la resistencia en el el curso clínico de los enfermos es significativo

• No hay antimicrobianos en el horizonte cercano con actividad confiable contra los patógenos multi-resistentes

• La resistencia aumentara a menos que nuestra forma de actuar cambie!

• Hay una necesidad crucial y urgente de usar óptimamente los antibióticos que tenemos

MUCHAS GRACIAS!

resistencia bacteriana

Education