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Résistance des agents infectieux impliqués dans les IRB en France :
état actuel, prospectiveEmmanuelle VARON
Hôpital Européen Georges Pompidou, ParisMicrobiologie
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S. pneumoniae de sensibilité diminuée à la péni G en France (CNRP)
n = 46 240 souches
1984-1987: P. Geslin ; 2001-2003 : E. Varon, L. Gutmann et ORP
0,5 0,7 14 5
7
12
1720
25
3236
43
4852 53
48
0
10
20
30
40
50
60
% P
SD
P
EARSS annual report 2004
n = 46 240 souches
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L’évolution de la résistance aux bêta-lactamines est liée à deux particularités du pneumocoque
Son aptitude à coloniser l’oropharynx
(Sérotypes 19F, 6B, 23F, 19A, 6A et 14)
Sa compétence naturelle
Les streptocoques oraux = réservoir de gènesplp Résistance aux bêta-lactamines
parC, gyrA Résistance aux fluoroquinolones
Autres échanges interspécifiquesTn (ermB), mef Résistance aux macrolides, ± associée à d’autres résistances
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S. pneumoniae : mécanismes de R aux β-lactamines
Gènes mosaïques +++Mutations (PLP2x ++, PLP2b)
PLP d’affinité diminuéePénicillines
PLP2x ± PLP2b ± PLP1aCéphalosporines
PLP2x ± PLP1aGrande diversité de combinaisons de PLP modifiéesRésistance croisée aux bêta-lactaminesCMI « imprévisibles » d’une molécule à une autre
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Activité in vitro des β-lactamines sur S. pneumoniae isolés de bactériémies > 15 ans
(CNRP, Rapport d’activité 2004)
β-lactamine
CMI critiques* (µg/ml)
%
S R S I R
Pénicilline 0,06 > 1 58,5 33,0 8,5
Amoxicilline 0,5 > 2 74,3 25,4 0,3
Céfotaxime 0,5 > 2 86,3 13,7 0
*Ca-SFM 2005
0,8%0,3%0,8%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
<=0,016 0,032 0,064 0,125 0,25 0,5 1 2 4
CMI (µg/ml)
Pénicilline
Amoxicilline
Céfotaxime
2003 (n=634)
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Activité in vitro des céphalosporines orales vis-à-vis de S. pneumoniae (n=244)
(CNRP, données 2005)
Céphalosporines orales
Péni-S (n=139) Péni I/R (n=105)
CMI50 CMI90 Extrêmes %S CMI50 CMI90 Extrêmes %S
Céfaclor 0,5 2 0,5 - 4 97 1 32 0,5 - ≥ 64 15
Céfuroxime-axétil 0,01 0,03 0,01 – 1 100 0,03 2 0,01 - 32 59
Céfixime 0,12 0,5 0,06 - 2 99 0,25 16 0,06 - ≥
649
Cefpodoxime 0,03 0,06 0,01 - 1 100 0,03 2 0,01 - 16 54
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S. pneumoniae : mécanismes de R aux macrolides
Prévalence : ~ 50%
Par modification de cible : ARNr 23S, domaine V
Di-méthylation Adénine 2058 par ermB, Tn1545 +++ phénotype MLSB (CMI64mg/ml)
Inductible / MLSB (atténuateur) +++
Constitutif (atténuateur*)
Mutations ponctuelles
Par efflux actif (CMI 1-32mg/ml)mefE : phénotype « M » (C14-15)
95%
5%
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S. pneumoniae : activité des kétolides
Dérivés semi-synthétiques des macrolides en C14
Actifs sur les souches macrolides RDe type MLSB inductible (CMI <0,25 µg/ml)
Par efflux (CMI 0,25 µg/ml)
Peu ou pas actifs sur les souches macrolides R de type MLSB constitutif
Résistance acquise : mutations ponctuelles dans le domaine II de ARNr23S
S. pneumoniae Télithromycine R en France en 20041,8%
5% parmi les souches érythromycine-R
(Drugeon, Ricai 2005)
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S. pneumoniae : mécanismes de R aux FQ
Modification de cible par mutation ponctuelle QRDR+++ (rarement mosaïque)
Topoisomérase IV (C2E2)Sous-unité C (parC)Sous-unité E (parE)
Gyrase (A2B2)Sous-unité A (gyrA)Sous-unité B (gyrB)
Efflux actif augmenté pmrA (?)
FQ “hydrophiles” (Cipro, Norflo)Inhibé par la réserpine
Autres pompes ?
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S. pneumoniae : les cibles des FQ
FQMutant de 1er niveau Cible
ParC GyrA préférentielle
Pefloxacine + - ParC
Ciprofloxacine + - ParC
Levofloxacine + - ParC
Sparfloxacine - + GyrA
Moxifloxacine - + GyrA
Gatifloxacine - + GyrA
Garenoxacine - + GyrA
Pan & Fisher, AAC 1996,1997,1998 – Varon et al, AAC 1999Fukuda et al, AAC 1999 – Pestova et al, JAC 2000 Hartman-Neumann et al, AAC 2001 – Houssaye et al, AAC 2002
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S. pneumoniae : résistance aux FQ (IRBA) en France
Année N souches
Mécanisme de résistance (%)
ParC Efflux ParC+Efflux GyrA ParC+GyrA Total
2000 - 2001 675 9 (1,3) 6 (0,9) 2 (0,3) 0 7 (1,0) 24 (3,5)
2002 965 14 (1,5) 8 (0,8) 1 (0,1) 0 14 (1,5) 37 (3,8)
2003 968 9 (1,0) 8 (0,9) 2 (0,2) 0 9 (1,0) 28 (3,1)
2004 980 10 (1,0) 17 (1,7) 1 (0,1) 0 8 (0,8) 36 (3,7)
CMI extrêmes, mg/L
Lévofloxacine 1 – 2 2 – 16 - 4 – 32
Moxifloxacine 0,12 - 0,25 0,5 - 2 - ≥8
Varon et al. Ricai 2005A détecter sur l’antibiogramme
à l’aide de la norfloxacine (Ca-SFM)
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H. influenzae en France
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Années
%
Ampicilline (B-Lact+)
Ampicilline (PLP*)
Tétracycline
Chloramphénicol
Cotrimoxazole
Dabernat,CNRH 2004
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H. influenzae : mécanismes de Rβ-lactamines
Pénicillinase (TEM-1) plasmidique (Tn)Résistance aux amino-pénicillines (CMI 1-32 µg/ml)Sensible aux inhibiteurs
Modification de PLP3Résistance aux amino-pénicillines (CMI 1-8 µg/ml)Résistance aux inhibiteurs, C1G, C2G, carbapénèmesActivité conservée des C3G
Macrolides et kétolidesRésistance naturelle aux C16 et lincosamidesNaturellement peu sensible aux C14, C15, SA et SB
Activité télithromycine comparable à celle de l’azithromycine (CMI90 1-2 µg/ml)
Fluoroquinolones99,9% de souches sensibles
26%
22%, NT
7%
Dabernat, CNRH 2004
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Legionella pneumophila
AntibiotiqueCMI (mg/L) % de viabilité (± ET) à
50% 90% Extrêmes 1CMI 8CMI
Lévofloxacine 0,01 0,03 0,01-0,03 0,18 ± 0,029 0,044 ± 0,0004
Moxifloxacine 0,03 0,06 0,01-0,06 0,64 ± 0,174 0,044 ± 0,003
Ciprofloxacine 0,03 0,03 0,01-0,06 0,973 ± 0,176 0,117 ± 0,050
Erythromycine 0,5 1,0 0,12-1,0 32,49 ± 3,66 26,07 ± 3,94
Azithromycine 0,25 2,0 <0,06-2,0 25,97 ± 5,72 19,25 ± 5,2
Clarithromycine 0,03 0,06 0,03-0,06 28,87 ± 4,27 22,4 ± 3,95
Télithromycine 0,12 0,25 0,01-0,25 11,61 ± 3,66 8,25 ± 3,87
Espèce naturellement résistante aux amino-pénicillines, carbénicilline, uréido-pénicilline (β-lactamase)
Actuellement pas de résistance acquise en FranceMacrolides
Fluoroquinolones
Rifampicine
Stout, IJAA 2005
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ConclusionS. pneumoniae :
47% de souches de sensibilité à la pénicilline, 50% de souches résistantes aux macrolides et lincosamides
mais 98% ont une CMI d’amoxicilline ≤ 2 µg/ml sensibles à l’amoxicilline98% sensibles à la télithromycine~ 96% sensibles aux fluoroquinolones
H. influenzae26% de souches productrices de pénicillinase22% ont une PLP3 modifiée
mais~ 98% sensibles à l’amoxicilline-acide clavulanique~ 100% sensibles aux fluoroquinolones
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Remerciements
Observatoires Régionaux du PneumocoqueEquipe du CNRP
Sophie, Estelle, Sylvie, Flavie
Henri DabernatHubert ChardonSerge Houssaye
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Atypiques
Résistance acquise aux macrolidesRare pour M. pneumoniae, absente pour C. pneumoniae
Pas de résistance aux fluoroquinolones
AntibiotiqueMycoplasma pneumoniae1 Chlamydophila pneumoniae2
50% 90% Extrêmes 50% 90% Extrêmes
Moxifloxacine 0,12 0,12 0,06 – 0,01 - - -
Lévofloxacine 0,5 1 0,5 – 1 0,25 0,25 0,12 – 0,25
Ciprofloxacine 1 2 1 – 2 - - -
Doxycycline 0,12 0,25 0,06 – 0,25 - - 0,06 – 0,25
Erythromycine ≤ 0,01 ≤ 0,01 ≤ 0,01 0,03 0,06 0,01 – 0,06
Clarithromycine - - - 0,03 0,06 0,01 – 0,12
Azithromycine - - - 0,06 0,12 0,01 – 0,12
Télithromycine 0,008 0,008 0,008 – 0,06 0,03 0,06 0,01 – 0,251Pereyre AAC 2004, Kenny AAC 2001 – 2Critchley CMI 2002, Strigl AAC 2000