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Tema XII:
Mutaciones, herencia y
ambiente
República Bolivariana de Venezuela
Ministerio del Poder Popular para la EducaciónU.E. Colegio “Santo Tomás de Villanueva”
Departamento de CienciasCátedra: Ciencias Biológicas
3° Año
Prof. Luis E. Aguilar R.
1
Mutaciones
Recuerde que el flujo de información en las células es el siguiente:
ADNReplicacion ARNm Proteina
Transcripción Traducción
Por lo tanto, un cambio en el ADN:
1) Pasará a la siguiente generación después de la replicación
del ADN y la división celular.
2) Producirá un cambio en la estructura o función de una proteína, si
el cambio afecta al gen que codifica esa proteína.
Esos cambios del ADN se llaman MUTACIONES.
Mutación : Cambio en la secuencia de bases del ADN.
Tipos de mutaciones(Según la extensión de la mutación)
• Cromosómicas: afectan a fragmentos
de cromosomas
• Genómicas: afectan al número total
de cromosomas
• Génicas o verdaderas: afectan a un solo
gen
Mutaciones cromosómicas
•Delecciones
•Inserciones
•Duplicaciones
•Translocaciones
Mutaciones cromosómicasEjemplo de translocación
Leucemia mieloide aguda
Cariotipo y células leucémicas
Mutaciones
Cromosómicas
Translocación
recíproca
La leucemia mieloide aguda, LMA, es un tipo de cáncer producido en las células de la línea mieloide de los leucocitos,
caracterizado por la rápida proliferación de células anormales que se acumulan en la médula ósea e interfieren en la
producción de glóbulos rojos normales. La LMA progresa rápidamente y puede ser fatal en semanas o meses si no es
adecuadamente tratada. En algunos casos se desencadena por una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y
22.
Translocación robertsoniana
Mutaciones
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Suele observarse este tipo de translocación entre los cromosomas 14 y 21. Entre la descendencia de los
afectados puede aparecer una forma heredable de síndrome de Down. De hecho, un 5 % de los casos de
síndrome de Down son debidos a una translocación de este tipo y se corresponden con una trisomía del
brazo largo del cromosoma 21.
Mutaciones
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Cri du chat
Deleción
Debido a una translocación, un entrecruzamiento desigual, la rotura de un cromosoma o a otros errores ocurridos
durante la meiosis, puede darse una pérdida de parte de un cromosoma. Esta alteración se conoce como deleción.
Existen varias enfermedades genéticas originadas por deleciones. Una de ellas es el síndrome del maullido de gato.
Cri du chat
Mutaciones
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
El nombre de esta enfermedad genética
deriva del grito lastimoso más o menos
continuo de los niños afectados durante los
primeros meses de vida. La apariencia en
esta época es de una cara redondeada con
ojos muy anchos. Se caracteriza también por
pliegues epicantales de los párpados, que
cubren los extremos interiores de los ojos,
orejas de inserción baja y un desarrollo
anormal de la glotis y la laringe. A menudo
presentan malformaciones gastrointestinales
y el ritmo de crecimiento es lento, pero sobre
todo presentan un severo retraso mental. No
obstante, la condición no es letal.
El síndrome se debe a una pérdida sustancial
del brazo corto del cromosoma 5.
Esta mutación se comporta como dominante,
de modo que basta que uno de los dos
cromosomas 5 presente la deleción para que
el individuo manifieste los síntomas.
Mutaciones
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Genealogía de Cri du chat
Cri du chat
Retinoblastoma
Mutaciones
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Genealogía de retinoblastoma mostrando un caso sin penetrancia
Esta condición, se caracteriza por tumores malignos de ojos en niños, detectándose entre las edades de 1 y 3 años
generalmente, pero siempre antes de los 7.
Aparece en aproximadamente 1 de cada 25.000 nacidos vivos.
Afecta a los conos, las células de la retina que captan los colores y puede ser unilateral o bilateral, es decir, pueden aparecer
tumores en uno o los dos ojos. Si es bilateral, es siempre heredable y se debe a una deleción en el brazo largo del
cromosoma 13 (13q14.1). Si es unilateral, sólo una parte de los casos son heredables y tienen como origen la deleción.
Retinoblastoma
Mutaciones
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Leucocoria en un niño con retinoblastoma
Si los tumores son eliminados precozmente, no vuelven a aparecer en edades posteriores, de modo que los individuos
pueden crecer y tener hijos con normalidad.
Retinoblastoma
Mutaciones
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Retinoblastoma calcificado por quimioterapia
Retinoblastoma
Mutaciones
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Tumor originado por retinoblastoma
Si no se trata a tiempo, el cáncer se expande a lo largo del nervio óptico hasta el cerebro, pudiendo aparecer también
metástasis en el esqueleto, hígado y otros órganos, produciendo la muerte.
Delecciones Síndrome “Cri du chat” Ejemplo de delección
Mutaciones genómicasTrisomía 21 síndrome de Down
Triploidía
Cariotipo 69,XXXMutaciones
Genómicas
Poliploidía
Las mutaciones genómicas implican alteraciones en el número de cromosomas, debido a un cambio, por exceso o por defecto,
bien en una serie completa de cromosomas o bien en un sólo cromosoma. Este tipo de mutaciones puede observarse al
microscopio y casi siempre están originadas por errores en la división meiótica. Si se multiplica todo el grupo de cromosomas
se produce un estado de poliploidía. Dentro de este grupo, el caso más habitual es la triploidía, en la cual se portan tres
dotaciones cromosómicas.
Cuando un gameto diploide es fertilizado por otro portador de un número de cromosomas haploide, se formará un cigoto
triploide.
También puede darse la poliploidía mediante la fertilización de un óvulo por dos espermatozoides.
Por último, puede producirse poliploidía cuando durante las primeras fases del desarrollo de un cigoto normal, después de una
duplicación de los cromosomas, no ocurra una división celular. Dependiendo del estadio de desarrollo en el que ocurra, todas o
sólo una parte de las células resultantes serán poliploides. Son los mosaicos, por ejemplo (46 XY / 69 XXY)
Triploidía
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Se calcula que aproximadamente entre el 1 y el 2 % de todas las concepciones en nuestra especie son triploides. Sin embargo,
el efecto de este tipo de mutaciones es tan severo que más del 99 % de los cigotos resultantes mueren antes de nacer.
Probablemente más del 15 % de los abortos expontáneos presentan triploidía.
Sin embargo, algunos niños triploides llegan a nacer. De hecho, aproximadamente 1 de cada 10.000 nacidos vivos lo son. Su
esperanza de vida en todo caso no suele superar el primer mes, dadas las graves malformaciones que presentan.
Entre otros síntomas, un niño triploide muestra una cabeza muy grande con malformaciones en los huesos del cráneo, fusión
de los dedos de manos y pies y malformaciones en la boca, los ojos, los genitales y otros órganos vitales.
Síndrome de Turner
Cariotipo de
(45, X)
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
La aneuploidía es el aumento o disminución en número de unos pocos cromosomas. Si se trata de un sólo cromosoma por
aumento será trisomía (el individuo tiene 47 cromosomas en lugar de 46) y por decremento monosomía (el individuo tiene 45
cromosomas).
En general las monosomías son letales, de modo que la mayor parte de los embriones se pierden muy precozmente. Sin
embargo, esto es aplicable a los cromosomas autosómicos y al cromosoma Y, pero no al cromosoma X. Cuando llegan a nacer
las afectadas, la monosomía del cromosoma X (Síndrome de Turner, codificada como 45, X) da lugar a mujeres que alcanzan la
vida adulta con una calidad de vida aceptable, aunque presentan aspecto infantil, algunos problemas en los ovarios, con
infertilidad y a veces problemas en la aorta.
Síndrome de Down
Cariotipo de
trisomía 21
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Entre las trisomías, destaca el síndrome de Down, ya que es la única trisomía autosómica en la que los individuos pueden
llegar a la edad adulta. Corresponde a una dotación triple del cromosoma 21 (codificado como 47, +21).
Síndrome de Down
Norma lateral de joven normal y joven (47, +21)
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Aparece en aproximadamente 1 de cada 900 nacidos vivos.
Los individuos con este síndrome se caracterizan por tener en general un cráneo ancho y más aplanado de lo habitual por
su parte posterior. Los párpados muestran un pliegue de epicanto, parecido al de muchos asiáticos. La lengua puede
sobresalir de la boca, haciendo que ésta permanezca abierta. Hay retraso del crecimiento corporal, del comportamiento y del
desarrollo mental y un 40% de los afectados tienen malformaciones cardíacas congénitas. Además, son propensos a las
infecciones respiratorias y a enfermar de leucemia con una frecuencia 15 veces superior a lo normal.
Síndrome de Down
Pliegue epicantal en un niño (47, +21)
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Síndrome de Patau
Trisomía (47, +13)Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Existen otras trisomías autosómicas con las que puede llegar a nacer el niño y vivir durante unos pocos meses. Es el caso
de la trisomía del par 13 (47, +13) o síndrome de Patau (1/12000, sólo el 5% vive 1 año, 1 sólo caso llegó a los 33 años), y la
trisomía del par 18 (47, +18), o síndrome de Edwards.
Síndrome de Edwards
Trisomía (47, +18)
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Síndrome de Klinefelter
Principales características
de (47, XXY)
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Sin entradas
Poco vello
Desarrollo de
pechos
Patrón de vello
púbico
femenino
Pequeño
tamaño
testicular
Lampiños
Hombros estrechos
Caderas
anchas
Largos brazos
y piernas
Las trisomías de los
cromosomas XY dan
lugar a capacidades
de supervivencia
muy superiores a las
trisomías
autosómicas, ya que
en general los
individuos alcanzan
la edad adulta sin
graves problemas.
Son tres las
combinaciones
posibles, XXY
(Síndrome de
Klinefelter, 47, XXY),
XYY (47, XYY) y XXX
(47, XXX).
•Cromosoma X
–XXX
– XXY
–Sindrome de Klinefelter
–XO
–Sindrome de Turner
No separación de los cromosomassexuales
Síndrome de Turnermonosomía de los cromosomas sexuales
Síndrome de Klinefelter
Mutaciones génicas o de puntoSe llaman también mutaciones verdaderas
Tipos de mutaciones génicas:
•Sustituciones
a) Silenciosas
b) Cambio de sentido
c) Sin sentido
• Adiciones y delecciones
Una mutación de punto por sustitución de bases ocurre cuando
un solo nucleótido es sustituído por un nucleótido distinto.
A CC TTT
T GG AAA
ADN Parental
A CC TTT
T GG AAA
A
Mutación
De puntoT GG AAA
A CC TTT
ADN
Hijo
Normal
T GT AAA
A CA TTT
ADN
Hijo
Mutante
Replicacion
Sustitucion de un par
de bases.
Transcripcion
T GU AAA ARNm mutante
Traduccion
Posiblemente una proteína mutante
Sustituciones:
GC AU GG CA AAA U
Hay tres tipos de mutaciones de punto por sustitución de bases:
1. Silenciosas, 2. cambio de sentido y 3. sin sentido
1)Silenciosas: No producen cambios en la proteína codificada.Ocurre usualmente cuando se sustituye el tercer nucleótido de un triplete.
(Al ser el código genético degenerado, el cambio de codon que se produce no codifica
un nuevo aminoácido)
GC AU GG CA AAA U ARNm
Met StopLys His Tripeptido
CG TA CC GT TTT A Mutacion SilenciosaA
ARNm MutadoU
Met StopLys His Tripeptido
El codon CAU codon codifica también la His,
Así que el tripéptido no cambia.
CG TA CC GT TTT A Gen original
Tipos de mutaciones de punto
2)Mutación cambio de sentido: Este tipo de mutación ocurre cuando
se sustituye un nucleótido. El codon modificado codifica un aminoácido
distinto. Suele dar lugar a un cambio de actividad de la proteína resultante,
lo que puede ser beneficioso o perjudicial.
GC AU GG CA AAA U ARNm
Met StopLys His Tripeptido
GC AU GG CA AAA U
CG TA CC GT TTT A MutacionG
C ARNm Mutado
StopThrMet His
El codon AAC codifica la Asn, por lo que hay un cambio de
aminoácido en el tripeptido resultante.
Tripeptido cambiadoAsn
CG TA CC GT TTT A Gen original
Fig. 11.2
Glóbulos rojos normales Glóbulos rojos anormales
Agregación de
las moléculas
de
hemoglobina
Las moléculas de
hemoglobina no
se agregan
ADN mutado
3)Mutación sin sentido:
Una mutación sin sentido es aquella en que la sustitución de un
nucleótido da lugar a un codon que no codifica ningún aa, el
Codon resultante es la señal de STOP de la traducción.
La proteína resultante es mas corta de lo normal y probablemente
pierda la función que debería realizar.
GC AU GG CA AAA U ARNm
Met StopLys His Tripeptido
GC AU GG CA AAA U
CG TA CC GT TTT A Mut. Sin sentidoA
U ARNm mutado
StopThrMet His
El codon UAG significa fin de la traducción, por lo que la
Proteína termina prematuramente, queda incompleta.
Met Stop Triplete sin sentido
CG TA CC GT TTT A Gen original
Otro tipo de mutación génica son las adiciones y delecciones.
Adiciones: Se inserta un nucleótido nuevo en el ADN.
Delecciones: se pierde un nucleótido del ADN.
Estos cambios alteran totalmente la secuencia de nucleótidos y
los codones del ARNm que se transcriba, el resultado es una proteína
con una secuencia de aminoácidos totalmente distinta a partir de
el lugar de mutación, por lo que no será funcional.
GC AU GG CA AAA U ARNm
Met StopLys His Tripeptido
CG TA CC GT TTT A Gen original
A CT C CG TC GT TT A Mutacion
U GA G GC AG CA AA U ARNm mutado
Met Péptido
cambiado
Glu Ala Leu
La inserción de una C causa un cambio en todos
los tripletes a partir de la inserción. Resultará un péptido totalmente distinto.
La anemia falciforme
Mutaciones
Génicas
Sustitución
La cadena β de la hemoglobina cuenta con 146 aminoácidos.
Cuando un cambio genera lisina en la posición 6, se produce la cadena C, con unos síntomas clínicos leves.
Pero si una mutación produce el cambio de ácido glutámico a valina en esta misma posición, la convierte en una
hemoglobina anormal, que cuando no transporta oxígeno se vuelve insoluble, de modo que tiende a polimerizarse formando
unas largas estructuras tubulares que presionan las membranas celulares deformando los eritrocitos.
La anemia falciforme
Mutaciones
Génicas
Sustitución
Estos eritrocitos se rompen fácilmente, de modo que pasan a tener una vida media de unas pocas semanas en lugar de los
cuatro meses habituales.
La anemia falciforme
Mutaciones
Génicas
Sustitución
Como las células destruídas no se pueden reponer con la misma celeridad, el resultado de este proceso es la anemia.
La anemia falciforme
Mutaciones
Génicas
Sustitución
Los afectados por anemia falciforme son propensos a las insuficiencias cardíacas por la consiguiente sobrecarga del
aparato circulatorio. Además, las células deformadas en forma de hoz quedan atrapadas en los capilares, determinando un
agotamiento del oxígeno, lo que provoca que todavía más células se destruyan, ocurran daños importantes en los tejidos
con llagas y ulceraciones, infecciones y episodios periódicos de intenso dolor.
Puesto que afecta a numerosas regiones y órganos del cuerpo, si no es tratada puede desembocar en la muerte.
Talasemias
Mutaciones
Génicas
Sustitución
Inserción
Deleción
Si se inserta un nucleótido (T) en la posición señalada por la flecha en la cadena β de la hemoglobina, se detendrá la síntesis
en el quinto aminoácido. En este caso, no se producirá cadena β y el individuo mostrará una enfermedad grave conocida
como beta-cero-talasemia, en la que se manifiesta una severa anemia desde los primeros años de vida. Si el individuo no
recibe transfusiones periódicas de sangre muere al cabo de poco tiempo. También pueden aparecer otros síntomas en grado
variable, como la hipertrofia del bazo.
La amniocentesis
La amniocentesis es una prueba usada para el diagnóstico prenatal que se realiza preferentemente entre las semanas 15 y
18 de embarazo. Con apoyo de ultrasonidos (ecografía), para evitar en los posible daños al feto, se toma una muestra de
líquido amniótico.En el fluído amniótico hay restos de tejido del embrión. Se separan las células del resto de componentes y
pueden llevarse a un medio de cultivo para analizar mutaciones genómicas o cromosómicas, o bien obtener el ADN para
analizar mutaciones génicas.
Si tenemos en cuenta las causas las mutaciones serán:
Mutaciones espontáneas: ocurren por errores en la replicación,
errores en la reparación o por la recombinación génica. Cambia
la disposición de los genes.
Mutaciones inducidas: resultan de la acción de agentes físicos o
químicos que se conocen como mutágenos.
Mutaciones espontáneas. Errores sin agentes mutágenos:
Mutagenos: agentes físicos o químicos que causan mutaciones
Mutágenos físicos: temperatura >37º, Luz Ultravioleta, radiaciones
ionizantes (rayos X), radiaciones corpusculares (partículas y ).
Mutágenos químicos: Ácido Nitroso, benzopirenos, agentes alquilantes (gas
mostaza).
Mutágenos biológicos: virus
Tipos de mutaciones según sus causas
Este ácido afecta a la complementariedad de bases. El ácido
modifica la base Adenina haciendo que se comporte como
una Guanina, por lo que se apareará con la Citosina en vez de la
Timina.
ADN Parental NormalA CC TAG
T GG ATC
A CC TAG
T GG ATC
ADN parental alterado
Ácido nitrosoA CC TAG
T GG ATC
ADN
hijo
Normal
A CC CAG
T GG ATC
ADN
Hijo
Alterado
Replicacion
¿cuál será la consecuencia cuando se
Transcriba el ADN alterado?
?
Efectos del Ácido nitroso
A CC CAG
T GG GTC
ADN
Nieto
mutado
A CC CAG
T GG ATC
ADN
Nieto
mutado
ReplicaciónA CC CAG
T GG ATC
La Adenina continúa alterada (forma Imino), se aparea con Citosina,
en la otra hebra la Citosina se apareará con la Guanina, dando
lugar a una sustitución de par de bases.
Sustitución de un par de bases
ADN hijo mutado
Page 12
A CA CCG
T GT GGC
Efecto de los UltraVioleta: los UV inducen la formación de enlaces
covalentes entre dos nucleótidos adyacentes de Timina, que forman
un dímero de Timina. La hebra de abomba y alteran el normal
Apareamiento de bases impidiendo la replicación o la transcripción
normales.
A CA CCG
GGGC TT TT
Puede repararse este error. Hay enzimas que cortan el ADN en dos
Puntos y quitan la porción dañada de ADN. La ADN polimerasa
Resintetiza un nuevo segmento de ADN usando la hebra intacta
como molde. La ADN ligasa une los fragmentos nuevo y viejo.
A CA CCG
GGC
Dímero de Timina = ADN Mutante
A CA CCG
GGGC TT TT
La enzima corta y
quita lo dañadoGTT TT
T T G
ADN ligasa une las hebras
• La probabilidad de que un gen mute es como media de 10-9.
La presencia de mutágenos hace aumentar la tasa de mutación entre
10-5 a 10-3. Esto significa que, en presencia de un mutágeno, ocurrirá
una mutación en uno de cada 100.000 a 1000 genes.
• Las mutaciones son sucesos aleatorios que no podemos prever.
Sin embargo los Genes mutan espontáneamente con una frecuencia
característica, por lo que es posible asignar una probabilidad a
la ocurrencia de mutaciones.
Tasa de mutación
• Todos los genes no tienen la misma tasa de mutación. Hay
genes muy estables y otros que presentan tasas de mutación muy
altas.
La probabilidad de que un gen mute es lo que se llama
tasa de mutación.
Consecuencias de las mutaciones