RENAL PATOLOJİDE GÜNCEL BAŞLIKLAR

Prof. Dr. Dilek (Ertoy) Baydar

Hacettepe Ün.

Patoloji AD

Sunum İçeriği

YENİ KAVRAYIŞLAR ve BAŞLIKLARDA

DÖNÜŞÜM

Membranoproliferatif Glomerülonefrit

Önemi Bilinmeyen Monoklonal Gammopati

Sunum İçeriği

YENİ KAVRAYIŞLAR ve BAŞLIKLARDA

DÖNÜŞÜM

Membranoproliferatif Glomerülonefrit

C3 glomerülopati

Önemi Bilinmeyen Monoklonal Gammopati

Renal Önem Taşıyan Monoklonal gammopati

Membranoproliferatif Glomerülonefrit (MPGN)

Membranoproliferatif = Mezangiokapiller

%10 renal biyopsi

Işık mikroskopi:

– Kalın glomerüler kapiller duvarlar, çift kontur,

hücre interpozisyonu

– Mezangial hücre ve matriks artımı

MPGN

MPGN

Immünoglobülin + Kompleman Depozitleri

Oto-immün hastalıklar, SLE dahil

Enfeksiyonlar

Viral: Hepatit C ve hepatit B

Bakteriyel: endokardit, viseral apse, enfekte AV şant, lepra

Protozoa / Diğer: sıtma, şistozomiazis, mikoplazma

Kriyoglobülinemi

Monoklonal IgG depoziti ilişkili proliferatif GN

Fibriler / immunotaktoid GN

Sadece C3 Depozitleri

C3 glomerülopatiler

İmmünoglobülin veya Kompleman Olmadan

Kronik trombotik mikroanjiopati

Atipik HUS/ TTP

Antifosfolipid sendromu

Radyasyon nefriti

Nefropati, kemik iliği transplantasyonu ilişkili

İlaç-ilişkili trombotik mikroanjiopati

Orak hücre anemisi

Protrombotik durumlar

Transplant glomerülopatisi

MPGN

Patterni

C3 Glomerülopati

İmmünofloresan mikroskopide

(IF) glomerüllerde yoğun C3

birikimi

Depozitlerde

– İmmunglobulin (Ig) yokluğu

– Klasik kompleman aktivasyon

belirteçlerinin (C1q ve C4)

yokluğu

Tip I, III

Tip II

C3

C3

ÖNCEKİ

SINIFLAMA

MPGN tip I MPGN tip II veya

Dens Depozit

Hastalığı (DDH)

MPGN tip III

IŞIK MİKROSKOPİ Mezangial

proliferasyon,

interpozisyon ve çift

kontur (MPGN

patterni)

Çeşitli glomerüler

histolojiler, MPGN

veya başka

patternlerle

MPGN patterni,

genellikle

membranöz

özelliklerle

ELEKTRON

MİKROSKOPİ

Mezangial ve

subendotelyal

depozitler

İntramembranöz ve

mezangial çok

yoğun depozitler

Mezangial, subendo

ve subepitelyal +/-

intramembranöz

depozitler

İMMÜNFLORESAN

MİKROSKOPİ

C3 + IgG

ve/veya

IgM, C1

C3

sadece

C3 sadece C3

sadece

C3 + IgG

ve/veya

IgM, C1

GÜNCEL

KATEGORİLER

MPGN tip I C3 glomerülopati MPGN tip III

C3GN DDH C3GN

Işık Mikroskopi – C3 Glomerülopati

Membranoproliferatif GN

Mezangioproliferatif GN

Endokapiller proliferatif GN

Kresentli GN

Nadiren IM’de normal glomerüller

Patogenez

İnactivasyon mutasyonları

– (faktör H, faktör I, MCP ve trombomodulin)

Gain-of-function mutasyonları

– (C3 and CFB, , FHR1-5)

Otoantikorlar

– (faktör H antikorları, C3nef, …)

Birçok olguda birkaç anomali birlikte

– Faktör H (veya I veya MCP) mutasyonu + C3nef

– C3nef + anti-FH ve/veya anti-FI Ab

– C3nef + anti-C3b ve/veya anti-FB Ab

CFHR5 Nefropati

Gale PD, et al. Identification of a mutation

incomplement factor H-related protein 5 in patients

of Cypriot origin with glomerulonephritis.

Lancet. 2010;376:794-801

– Otoz. Dominant (kromozom 1)

– 26 hasta

– CFHR5 geninde ilk 2 domiani kodlayan ekzonların internal

duplikasyonu

Deltas C, et al.

– C3 glomerulonephritis/CFHR5 nephropathy is

an endemic disease in Cyprus: clinical and

molecular findings in 21 families.

Adv Exp Med Biol. 2013;735:189-96.

Dominant C3 İçeren Glomerülopati

Bazen Ig’ler izlenebilir:

– Non-spesifik tutulma

– Podositlerdeki Ig damlacıkları

– Hastalığın aktivasyon nedeni immün kompleks

depolanması olabilir

C3 glomerülopati olasılığı

Tanı

Dışlanması gerekenler:

– Hepatit ve diğer viral infeksiyonlar

– Otoimmün hastalıklar

– Kriyoglobülinemi

– Plazma hücre diskrazileri

Hastanın Değerlendirilmesi

Otoantikorların tespiti

– C3Nef ve anti-CFB otoantikorları (stabilizatör Ab’lar)

– anti-faktör H ve anti-faktör I otoantikorları

Alternatif yolak fonksiyon assay’leri

– hemolitik assay, alternatif yolak fonksiyonel assay,

kompleman yıkım ürünleri (C3c) ve solübl MAC ölçümü

Aile hikayesi varsa genetik testler

– CFH, CFI, MCP (CD46), C3, CFB, faktör-H-ilişkili

proteinler (CFHR1, CFHR2, CFHR3, CFHR4, ve

CFHR5)

Tedavi

?

Anti-proteinürik tedavi, ACE inhibitörleri

İmmün baskılama (C3NeF, otoantikor

varlığında)

Plazma Değişimi

Noksan kompleman düzenleyicilerinin

replasmanı

Tedavi

Bomback AS, et al. Eculizumab for Dense

Deposit Disease and C3

Glomerulonephritis. Clin J Am Soc Nephrol.

2012 May; 7(5): 748–756.

C3 ve C5 inhibisyonu

FH noksanlığı olgularında –üretilebildiğinde-

rekombinant FH

Prognoz

%50 olguda 20 yılda SDBH

Prediktörler:

– Serum kreatinin, eGFR, proteinüri, yaş

DDH’na kıyasla C3GN daha iyi

– DDH: 10 yılda SDBH %45-50

– C3GN: 10 yılda SDBH %25

Transplantta Rekürrens: Sık (%60-85)

– DDH: %45-50 graft 5 sene içinde kaybediliyor

– C3GN: %33 graft 5 sene içinde kaybediliyor

Cevap Bekleyen Sorular

DDD versus C3GN Neden? Mekanizma?

Progresyon hızını belirleyen?

Yapısal değişiklikler ve inflamasyonun klinik

seyir ve tedavideki rolü?

Renal Öneme Sahip Monoklonal Gammopati

Önemi Bilinmeyen Monoklonal Gammopati

Monoclonal gammopathy of unknown significance

(MGUS)

>50 yaş popülasyonda %3,5

Serum monoklonal (M) protein (+)

Organ zedelenmesi (-)

İlk 1974 yılında 241 olguda tanımlandı

Daha önce kullanılan isimler

– Benign

– Esansiyel

– İdiopatik

– Asemptomatik

MGUS SMM MM

M-spike <3 g/dl > 3 g/dl > 3 g/dl

İlik plazma

hücresi

<%10 > %10 > %10

Hiperkalsemi Yok Yok +/-

Renal bozulma Yok Yok +/-

Anemi Yok Yok +/-

Litik Lezyonlar Yok Yok +/-

Renal bozulma: >2 mg/dl kreatinin

Kyle, et al. Leukemia. 2010

Disproteinemi İlişkili Renal Hastalıklar

Patolojik Tanı N (%)

Amiloidoz (AL, ALH, AH) 451 (%41)

Hafif Zincir Silendir Nefropatisi 297 (%27)

MIDH (HZDH, AZDH, HAZDH) 209 (%19)

MIDH & Silendir Nefropatisi 55 (5%)

Hafif Zincir Proksimal Tübülopatisi 55 (%5)

Silendir Nefropatisi & AL amiloid 9 (%1)

MIDD & AL amiloid 2 (<%0.5)

Total 1078

Stokes et al., 2015

m

Klonal plazma hücre bozukluğuna bağlı renal

hastalık

Myelom veya smoldering myelomu

karşılamayan kriterler

Renal Önem Taşıyan Monoklonal

Gammopati

MIDH’lı MGUS veya Glomerülonefritli MGUS

MGUS MGRS

Serum M-spike <3 g/dl <3 g/dl

İlikte klonal plazma

hücreleri

<%10 <%10

Renal Hastalık

(silendir nefropatisi değil)

Monoklonal gammopati

ilişkili değil

Monoklonal gammopati

ilişkili

Myelom veya AL Amilodoza Progresyon

P

Kyle et al. NEJM 2007

Renal Önem Taşıyan Monoklonal Gammopati

Hematolojik hastalık olarak çoğu ölümcül

değil

Ancak böbrek hastalığı benign seyretmiyor

19 MIDH hastası (%63 «MGUS»)

– 1 ve 5 yıllık yaşam: %89 ve %70

– 1 ve 5 yıllık renal surviv: %67 ve %37

Heilman RL, et al. Am J Kidney Dis. 1992;20(1):34-41.

Renal Önem Taşıyan Monoklonal Gammopati

Multipl myelom veya lenfoma tanımına

uymayan B-hücresi klonları

Çoğunda MIg depozitleri

– Glomerülopati

Organize

Non-organize

– Fanconi Sendromu

MGRS

Düşük Tümör Yükü

Glomerüler

– MIDH

– AL/AH/ALH amiloidoz

– MPGN

– PGNMID

– İmmünotaktoid GN

– Fibriller GN

– Kriyoglobülinemi tip I

– C3 glomerülopati

Tübüler

– Fanconi sendromu

– Proksimal tübülopati

– Kristal depozit

histiositozu

Yüksek Tümör Yükü

Silendir Nefropatisi

Hiperviskozite

Lenfomatöz

infiltrasyon

Bridoux, et al. Kidney Int. 2015

MGRS – Renal Lezyonlar

Monoklonal Gammopati

Hafif Zincir

Ağır Zincir

İmmünglobülin

• Amiloidoz

• MIDH

• Fanconi send.

• Silendir nefropatisi

• Amiloidoz

• MIDH

• Amiloidoz

• MIDH

• MPGN

• İmmünotaktoid

• PGNMID

• Kriyoglobülinemi

MGRS için Tanısal Kriter

Monoklonal immünoglobülin veya

komponentinin renal hastalığın fizyolojisinde

yer aldığını göstermek.

Ne zaman MGUS’ta proteinüri veya BFT

bozukluğu varsa, renal biyopsi alınmalı

İmmünofloresan mikroskopi şart

– Hafif zincir veya ağır zincir restriksiyonu

– (Gerekirse immünEM veya lazer mikrodiseksiyon

ve mass spektrometi)

M-Ig

Saptanamayabilir (¾ PGNMID, ¼ kriyoglob. GN)

– Düşük miktarda sentez

– Glomerüller için yüksek avidite

– Hızlı agregasyon potansiyeli

Protein elektroforezi

(+)

Serum ve idrar immünofiksasyonları

Serum serbest hafif zincir ölçümleri

Ağır Zincir Restriksiyonları

IgG1 restriksiyonu:

– İmmünotaktoid GN, tip 1 kriyo GN, PGNMID,

HCDD/LHCDD

IgG2 restriksiyonu:

– Çok nadir; PGNMID, HCDD/LHCDD

IgG3 restriksiyonu:

– İmmünotaktoid GN, daha az olasılık tip 1 kriyo GN,

IgG4 restriksiyonu:

– MGN (monoklonal dahil), fibriller GN, HCDD/LHCDD

MGRS - Tedavi

Tedavide asıl amaç, sadece yaşamı uzatmak

değil

Amaç:

– Böbreği korumak

– Son dönem böbrekte transplant düşünülüyorsa

nüksü önlemek

Melfalan-dekzametazon, siklofosfamid-

talidomid-dekzametazon, deksametazon,

siklofosfamid- dekzametazon, otolog kök

hücre transplantasyonu

Transplant Sonrası Rekürrens

Hastalıklar arasında değişken

Sık (>%80)

En önemli belirleyicilerden biri transplant

zamanında monoklonal proteinin varlığı

Fibriller GN, Rekürrens ve Graft Surviv MG (+) versus MG (-)

Czarnecki et al. Kidney Int 2009

Monoklonal IgG Depozitli PGN

Nasr et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011

Transplant Sonrası Rekürren MPGN

Kidney Int 2010; 77: 721-8

Serum monoklonal proteinler ve rMPGN

Tedavi

Depolanmayı engellemek veya depozitleri

çözmek şu an için mümkün değil

İlgili B hücre klonunu kemoterapi ile

hedeflemek tek tedavi seçeneği

Klon’a Yönelik Tedavi

B-hücre

– (CD20+, k veya ʎ)

Lenfoplazmasitik

– (slgM+, CD19+, CD20+,

CD22+, CD79+,

CD138+, CD10',

MYD88 L265P)

KLL

– (CD5+, CD19+,

CD20dim, CD23+, k

veya ʎ)

Rituksimab

RCD (Rituksimab/siklofosfamid/dekzametazon)

Bendamustin Rituksimab

FCR (fludarabin/siklofosfamid /rituksimab)

PCR (pentostatin/siklofosfamid /rituksimab)

Alemtuzumab

Klorambusil – yaşlı hastalar

Plazma hücre tedavisi

Plazma hücresi

– (CD38+, CD138+, k

veya ʎ)

Proteazom inhibitörleri

İmmünomodülatuvar

ilaçlar

Alkilleyiciler

Kök hücre

transplantasyonu

Hematolojik Yanıt ve Renal Yanıt İlişkisi

Hematolojik Yanıt

Renal Yanıt

Proteinüride azalma >%75

Proteinüride azalma >%95

Tam cevap %72.4 %73.7 %52.6

Çok iyi cevap %55.1 %46.9 %16.3

Kısmi cevap %25 %25 %0

Cevapsız

%25

%0

%0 Leung, et al. Haematologica, 2013

Hafif Zincir Depolanma Hastalığı Otolog Kök Hücre Tx ve Renal Fonksiyon

Lorenz et al. Nephrol Dial Transplant 2008,

Jun;23(6):2052-7

Proteinüride median redüksiyon %92

eGFR’de median düzelme %95

Hematolojik Komplet Yanıt Alınan AL Amiloid Hastalarında Surviv

Herrmann et al. Nephrol Dial Transplant 2011

Özet

Doğru sınıflamalar

– Doğru hasta yönetimi ve tedavisi

– Patogenetik temelli

Birçok eski antiteden yeni başlıklar doğması

çok olası