Journal Reading

Recommendations and treatment strategies for the management of acute ischemic stroke

Oleh :Nanda Pratama ■ Meiustia RahayuKalai Chandhini G. ■ M. Reza Azriyantha

Preseptor :Prof. Dr. dr. Darwin Amir, Sp.S(K)

Recommendations and Treatment Strategies for The Management of

Acute Ischemic Stroke

Tomás Segura †, Sergio Calleja, Joaquin Jordan †, Hospital General Universitario de Albacete, Department

of Neurology; Universidad Castilla-La Mancha, Department of Medical Sciences, Facultad de Medicina,

Albacete-02006, Spain

ABSTRAK

Latar Belakang

Stroke, salah satu penyebab utama kematian dan kecacatan di seluruh dunia.

Stroke iskemik, proses yang dinamis, dengan rancangan strategi terapi utama:

1. membuka kembali arteri yang tersumbat

2. melindungi jaringan otak penumbra (menghentikan iskemia)

Tujuan

Meninjau bukti terbaru dan berkualitas tinggi mengenai pengobatan stroke iskemik akut.

Metode

Review sistematis penelitian-penelitian yang dipublikasikan, fokus pada beberapa aspek manajemen stroke iskemik akut, dari neuroprotektor sampai trombolisis.

Kesimpulan

Setelah publikasi penelitian NINDS rt-PA: pendekatan untuk stroke iskemik mulai

berubah pengobatan trombolitik telah disetujui

mengobati stroke iskemik akut pada onset 3 jam dari timbulnya gejala.

PENDAHULUAN

Stroke, salah satu penyebab utama kematian dan kecacatan di seluruh dunia. 15 juta orang stroke setiap tahun5 juta meninggal5 juta dengan cacat permanen.

~80% stroke iskemik, etiologi dapat diidentifikasi: aterosklerosis, kardioemboli, atau beberapa penyebab potensial manajemen tidak hanya pada penyebab, tetapi pada patofisiologi nya.

Daerah penumbra, 1981 Daerah sekeliling inti iskemik, cukup iskemik,

gangguan aktivitas listrik, dipertahankan metabolisme selular dan viabilitas.

Bergantung sirkulasi kolateral, kesehatan sebelumnya jaringan iskemik, eksitotoksisitas, dan respon inflamasi.

Stroke iskemik, proses dinamis, bukan ireversibel. Penulis menganalisis terapi dan beberapa uji coba terbaru untuk membuka kemungkinan terapi baru.

NEUROPROTECTION

Penurunan kritis aliran darah serebral setelah oklusi pembuluh darah:

Di daerah penumbra, proses dinamis dimulai: masuknya kalsium ke intraseluler, produksi radikal bebas, ekspresi molekul adhesi, menyebabkan peradangan dan aktivasi apoptosis.

Gambar 1. Proses apoptosis

Sel apoptosis mungkin memiliki peran utama dalam evolusi daerah penumbra.

Kakteristik utama:

apoptosis memungkinkan intervensi farmakologis pada: aktivasi, komitmen dan eksekusi.

Intervensi Proses Eksitotoksisitas

1. Glutamate Receptor Antagonist

Eksitotoksisitas terutama dimediasi beberapa reseptor subtipe glutamat, termasuk reseptor NMDA dan AMPA.

Antagonis reseptor NMDA, agen pertama yang diuji, namun ada efek samping yang tidak dapat diterima.

2. GABA Agonist

Clomethiazole, diuji dalam uji klinis CLASS (Clomethiazole Acute Stroke Study), tidak menunjukkan keberhasilan.

Selanjutnya studi dibatasi pada pasien dengan sindrom sirkulasi anterior, juga gagal menunjukkan manfaat.

3. Agen Lainnya

Magnesium dapat memblok reseptor NMDA, menghambat presynaptic, dan melawan tegangan sensitif saluran kalsium.

IMAGES (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke) III, efektivitas magnesium pada stroke tidak menemukan manfaat.

FAST-MAG (Field Administration of Stroke Therapy-Magnesium) merencanakan penelitian terkontrol acak dengan peningkatan skala untuk menguji efektivitas magnesium ketika diberikan dalam tahap hiperakut, diberikan rata-rata 26 menit setelah onset stroke dengan hasil yang aman.

Natrium Channel Blockers

1. Lubeluzole Tambahan efek pada nitrous oxide Studi percontohan, agen ini aman dan dapat mengurangi

tingkat kematian di stroke. Uji klinis selanjutnya tidak menemukan efek dalam mengurangi kematian atau meningkatkan hasil.

2. Agen Lainnya Fosphenytoin mencegah pelepasan glutamat, namun

keberhasilan klinis pada stroke iskemik belum dibuktikan. Patrigine (619C89) tidak memiliki efek yang menguntungkan

pada hasil uji klinis Fase II yang menggunakan agen ini secara terus menerus dalam infus intravena pada stroke akut.

Calcium Channel Blockers

L-, N-, T-, P-, dan Q-type channel Ca2+ telah banyak diakui sebagai regulator penting untuk sistem saraf.

Blokade N-tipe channel Ca2+ dapat menekan proses patologis pada hewan model cedera otak iskemik.

Percobaan I dan II, bahwa chelator kalsium DP-B99 mungkin aman diberikan kepada pasien stroke.

Percobaan IIa, perbaikan yang signifikan dalam pemberian 12 jam dari onset gejala.

Tahap III yang sedang berlangsung bertujuan untuk mengkonfirmasi keselamatan dan kemanjuran dari agen ini.

Antioksidan

ROS bertanggung jawab untuk reperfusi cedera, diproduksi oleh rantai transfer elektron mitokondria dan oleh berbagai enzim.

Penelitian eksperimen:

a. Radikal bebas-aktivitas scavenging (tirilazad dan ebselen), menunjukkan tidak meningkatkan hasil.

b. Chelating besi (deferoxamine[DFO]), signifikan menurunkan ukuran kerusakan otak setelah iskemia serta meningkatkan perilaku dan sensorimotor recovery.

c. Radikal bebas terperangkap (NXY-059), efektif dalam mengurangi volume lesi dan defisit neurologis.

Membrane Stabilizer

Citicoline, biosintesis komponen penting dari membran sel saraf, fosfatidilkolin, dan menunjukkan efek antiapoptotik di iskemia otak.

Metaanalisis dari beberapa uji klinis stroke akut, citicoline menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam kemungkinan pemulihan pada 3 bulan dibandingkan dengan plasebo.

Studi multicenter baru, ICTUS (International Citicoline Trial on Acute Stroke), sedang dalam proses untuk mengkonfirmasi hasil ini. 

Transkripsi Modulasi Faktor Aktivitas

1. HIF-1

2. p53 'penjaga genom', diaktifkan pada sinyal stres, seperti

hipoksia dan kerusakan DNA blok ekspresi p53 terbukti efisien melindungi daerah

penumbra otak

3. PPARs faktor protektif endogen dalam iskemia otak aktivasi PPAR-γ melemahkan ekspresi ICAM-1, matrix

metalloprotease-9 (MMP-9) dan sitokin berbagai iskemik jaringan otak.

Mitokondria

Translokasi sitokrom c (CYT c) dari mitokondria untuk sitoplasma adalah langkah kunci dalam inisiasi dan amplifikasi apoptosis.

Pelepasan Calsium-induced CYT c, seperti yang terjadi pada neuron selama stroke dan iskemia, melibatkan pecahnya membran luar mitokondria dan dapat diblokir oleh inhibitor dari permeabilitas transisi pori mitokondria (MPTP).

MPTP blocker, seperti asam A (CSA) dan asam bongkrekic, menunjukkan efek neuroprotective pada hewan model iskemia.

Agen Lainnya

1. Down-regulasi Tingkat Sirkulasi Homosistein

VISP (Vitamine Intervension for Stroke) → vitamin dosis tinggi folat asam, pyridoxine dan cobalamin menurunkan kadar homocysteine total → infark serebral berulang serta penyakit jantung koroner dan kematian, tidak berpengaruh pada hasil vaskular yang ditindaklanjuti selama 2 tahun.

VITATOPS (Vitamin to prevent Stroke), apakah menurunkan konsentrasi plasma homocysteine dari vitamin suplemen akan mengurangi sequelae yang mengikuti iskemia otak.

2. Arundic Acid

AA; ONO-2506, modulator aktivasi astrosit, menekan produksi protein S-100β dalam astrosit.

AA aktif dalam waktu yang panjang setelah onset cedera neurologis sebagai aktivasi astrosit terjadi pada beberapa jam pada kedua pasien stroke.

Pada tujuh relawan sehat, studi tahap I dan II, AA ditoleransi baik.

Khasiat AA dalam pengobatan stroke akut harus dikonfirmasikan dalam uji klinis masa depan.

3. Albumin

Potensi efek neuroprotektif termasuk hemodilusi, mengikat asam lemak bebas, penghambatan produksi oksigen radikal bebas, perbaikan fungsi endotel, penghambatan aktivasi platelet dan pemeliharaan patensi mikrovaskuler.

Studi tahap I, albumin serum manusia aman setelah stroke bahkan ketika diberikan dengan terapi trombolitik, meskipun peningkatan edema paru ringan sampai sedang.

Studi tahap II, mengkonfirmasi manfaat klinis albumin diberikan dalam waktu 24 jam dari onset.

4. Hipotermia

Hipotermia menurunkan tingkat metabolisme glukosa otak dan oksigen, dan memperlambat kerusakan ATP

22-37°C, konsumsi oksigen otak berkurang ~5% untuk setiap derajat penurunan suhu tubuh.

Hipotermia mengurangi pelepasan glutamat, peradangan dan generasi radikal bebas, menurunkan tingkat metabolisme, membatasi pembentukan edema dan mengganggu apoptosis

Reperfusi

1. Trombolisis Intravena

Meningkatkan pembentukan endogen fibrinolisin dari plasminogen → melarutkan bekuan darah yang menyumbat pembuluh darah akibat gangguan fibrin.

Tahun 1996, plasminogen recombinant tissue activator (rt-PA, alteplase) disetujui FDA berdasarkan penelitian rt-PA oleh National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) → 624 pasien, acak, ada peningkatan yang bermakna dari hasil pengobatan pasien yang menerima rt-PA.

rt-PA di Uni Eropa tidak disetujui sampai tahun 2002 oleh karena European Cooperation Acute Stroke Study (ECASS, ECASS II) → rt-PA intravena tidak lebih efektif dari plasebo dalam memperbaiki fungsi neurologik dalam waktu 3 bulan setelah stroke.

Analisis post-hoc, pasien yang diobati dalam waktu 3 jam dengan rt-PA tampaknya mendapatkan manfaat pengobatan dan keamanannya.

Dikonfirmasi oleh SITS-MOST (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Monitoring Study) namun kegunaan rt-PA melampaui 3 jam onset stroke tetap masih diragukan.

Gambar 3. Kemungkinan Perbedaan Pembentukan Stroke Iskemik. Berdasarkan berbagai keadaan, daerah pertama yang mengalami hipoperfusi dapat pulih tanpa meninggalkan lesi, meninggalkan sedikit lesi, atau menjadi infark yang luas.

ECASS, pengobatan dengan rt-PA terbukti tidak efektif bila diberikan melampaui 3 jam.

Analisis gabungan dari enam penelitian terkontrol secara acak → semakin cepat pasien menerima terapi trombolitik, semakin besar manfaatnya, tampak menghilang 4,5 jam setelah onset.

"Tidak Hanya Waktu Otak Itu”, mungkin saja beberapa pasien tidak memiliki jaringan yang dapat diselamatkan sebelum waktu 3 jam.

Perfusion-weighted imaging diffusion-weighted imaging (PWI-DWI), jaringan yang berisiko infark tetapi berpotensi diselamatkan ada pada ≥ 60% pasien stroke yang diperiksa dalam waktu 12 jam.

DEFUSE (Diffusion and Perfusion Imaging Evaluation for Understanding Stroke Evolution) → pasien stroke yang dirawat 3-6 jam setelah onset dengan trombolitik, mismatch dari temuan MRI mengidentifikasi bagian yang mungkin memperoleh manfaat dari reperfusi dan dapat mengidentifikasi kelompok yang mungkin dan yang tidak mungkin memperoleh manfaat.

Desmoteplase, agen trombolitik berasal dari air liur dari Desmodus (kelelawar vampir), diberikan 3-9 jam setelah onset stroke pada pasien dengan ketidakcocokan PWI-DWI menunjukkan hasil klinis yang lebih baik.

Desmoteplase → kadar fibrin yang tinggi dan neurotoksisitas yang dimediasi NMDA

DIAS (Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial) bahwa trombolisis mungkin aman di luar 3 jam jika pasien yang cocok dipilih, namun DIAS-2 tidak menghasilkan efek positif dari penelitian DIAS.

2. Trombolisis dan USG

USG menginduksi microstream dalam bekuan darah, menghasilkan distribusi yang lebih baik dari rt-PA untuk memfasilitasi lisis.

TRUMBI (Transcranial Low-Frequency Ultrasound-Mediated Thrombolysis in Brain Ischemia) infus rt-PA ditambah pemantauan USG frekuensi rendah (300 KHz).

CLOTBUST (Combined Lysis of Thrombus in Brain Ischemia Using Transcranial Ultrasound and Systemic TPA).

Infus rt-PA ditambah pemantauan dengan USG Doppler transkranial frekuensi 2 MHz terus menerus → peningkatan mutlak 20% kecepatan rekanalisasi oklusi arteri serebral media pasien stroke.

Pemberian 'microbubbles', udara kecil atau mikrosfer berisi gas dengan sifat akustik yang spesifik, dapat digunakan untuk lebih meningkatkan frekuensi tinggi USG (2 MHz) USG dan trombolisis pada stroke iskemik akut.

3. Trombolisis Intraarteri dan Terapi Kombinasi Trombolisis intraarteri terbukti efektif hingga 6 jam

setelah onset. Tingkat rekanalisasi lebih tinggi dengan trombolisis

intraarteri, pengobatan mengharuskan pasien berada di pusat stroke dengan akses langsung ke angiografi serebral dan interventionalis yang berkualitas.

Rekomendasi trombolisis intraarteri sebagai pilihan pengobatan pasien stroke mayor dengan durasi <6 jam dari oklusi arteri serebralis media dan yang tidak dicalonkan untuk pengobatan rt-PA intravena.

Keuntungan terapi kombinasi:

1) Intravena (kecepatan inisiasi terapi dan ketersediaan yang luas)

2) Intraarteri (alat bantu mekanis untuk rekanalisasi dan mungkin lebih unggul dan lebih cepat kemampuan rekanalisasinya)

3) Saat ini, IMS (Interventional Management of Stroke) III, membandingkan terapi kombinasi dengan pendekatan standar intravena di 40 pusat di Amerika Serikat dan Kanada.

4. Agen Pendeplesi Fibrinogen

Mengurangi fibrinogen dalam plasma darah, mengurangi kekentalan darah, dan meningkatkan aliran darah.

Ancrod, enzim yang berasal dari bisa ular yang mendegradasi fibrinogen dan telah dipelajari dengan baik sebagai agen pendefibrinogenasi, terbukti mampu mengurangi jumlah pasien yang meninggal atau mengalami disbilitas pascastroke iskemik bila digunakan dalam 3 jam pertama setelah onset stroke.

5. Intervensi Ensovaskular

MERCI (berdasarkan hasil Mechanical Embolus Removal in Cerebral Embolism) dapat membuka kembali arteri intrakranial, meskipun utilitas klinis belum ditetapkan.

Pasien yang tidak berespon dengan pengobatan trombolisis, dengan oklusi arteri proksimal (arteri karotis intrakranial beserta cabang-cabangnya, arteri karotis media, dan arteri karotid anterior) serta pasien yang dinyatakan tidak memenuhi syarat untuk trombolitik terapi.

Studi Schwarz dkk, walaupun ICP lebih tinggi pada posisi rata CPP dan MCA MFV berada pada tingkat tertinggi apabila pasien diposisikan dengan HOB (head on bed) 0o.

Studi dari Wojner- Alexander dkk menunjukkan bahwa elevasi HOB yang berkurang dari ketinggian 30o – 00 berakibat pada peningkatan sebanyak 20% dari rata-rata viskositas aliran darah arteri residual.

PENGOBATAN LAIN

Agen Antikoagulan dan Antitrombosit

Tidak ada keuntungan antikoagulan pada stroke iskemik akut, tetapi heparin dan heparinoids masih digunakan terus-menerus.

Aspirin ternyata berkaitan dengan rendahnya rekurensi stroke iskemik dan tidak ada peningkatan signifikan pada stroke hemoraghik.

Terapi dengan alteplase bisa meningkatkan resiko perdarahan.

Pengunaan Clopidogral (300mg) diikuti dengan maintenance (75mg/hari) tidak dites secara adequat pada stroke iskemik akut.

Terapi statin

Statin merupakan neuroprotektor (administrasi 4 jam setelah stroke), memberikan keuntungan jangka panjang sewaktu rawatan sebelum onset dari iskemia cerebral.

Pengunaan terapi simvastatin pada stroke iskemik akut yang juga telah membantu memulihkan defisit neorologik.

Berguna apabila digunakan kombinasi bersamaan terapi trombolitik.

Terapi Antihipertensi

Hipertensi sistemik, respon psikologik yang mengatur perfusi serebral yang adekuat pada iskemik penumbra.

Candersartan pada fase akut stroke iskemik aaman tanpa adanya kejadian serebrovaskuler yang terjadi hasil dari hipotensi.

Managemen Glukosa

Walaupun diabetes dan hiperglikemi berasosiasi memperparah keadaan dari stroke iskemik akut, tingkat glikemi untuk menginisiasi pengobatan dengan insulin adalah suatu kewajiban.

Keamanan dan efisesiensi dari kontrol agresif glikemi tidak diketahui.

GIST-UK (United Kingdom GlukoseInsulin in Stoke Trials) adalah suatu penelitian multicentre yang random yang meneliti mengenai apakah infusi glukosa, insulin dan natrium bermanfaat bagi hasil dari stroke akut.

Unit Stroke

Perburukan neurologi terjadi 48 jam pertama setelah kejadian.

Admisi RS dengan teliti bisa memastikan deteksi awal dari perburukan dan menfasilisasi respon medikal yang adekuat.

Komponen layanan unit stroke:• pendekatan (baik medikal untuk penegakkan diagnosa

iaitu CT-scan,keperawatan dan penobatan)• aturan managemen awal (mobilisasi awal, prevensi

komplikasi, terapi hipoksia, hiperglikemi, pireksia dan dehidrasi

• aturan rehabilitasi.

Metaanalisis dari kolaborasi unit penelitian stroke → secara relatif 18% penurunan angka mortalitas, penurunan kematian atau ketergantungan dan penurunan kematian atau perlunya unit layanan rawatan jika dirawat di suatu unit stroke dibandingkan dengan rawatan di bangsal normal.

Lebih baik 3% dari semua kasus mortalitas, 3% dari perlunya layanan rawatan dan peningkatan 6% survivor yang mandiri. Jangka efek ini bertahan sehingga 5-10 tahun.

Terapi sel pada stroke

Sewaktu perburukan stroke telah maksimum, sangat sedikit yang dapat dilakukan untuk memperbaiki fungsi premorbid.

Beberapa pendekatan novel neurorestoratif telah diinvestigasi sebagai terapi aductif terhadap fisioterapi

Data hewan experimental mengalakkan keamanan dan efektifitas transplantasi sel termasuk sel stem,alur sel immortal,sel stromal sum-sum tulang dan adiposa, sel fetal porcine.

Disebabkan data yang sukses terhadap penelitian terhadap hewan, penelitian klinikal telah diluluskan.

KESIMPULAN

Stroke merupakan masalah kesehatan global, sebab immobilisasi utama pada dewasa dan sebab kedua terbanyak mortalitas di seluruh dunia.

Pengetahuan mengenai patofisiologi stroke iskemik akut telah bermanfaat selama 25 tahun terakhir, dan hasilnya beberapa strategi terapi baru telah dijalankan.

2 stategi dasar: minimalisasi efek deletrius pada neuron yang iskemik dan untuk merestorasi aliran darah secapat mungkin.

Pada studi preklinik, beberapa obat telah terbukti neuroproktektif walaupun beberapa gagal dalam penelitian klinik.

Pada waktu ini tidak ada batas yang disahkan untuk terapi neuroprotektif tetapi ada beberapa agen yang punyai harapan masih dibawah awasan.

Pada 10 tahun setelah pengesahan FDA untuk pengunaan pengobatan alteplase intravena pada stroke iskemik, pendekatan reperfusi telah baru-baru ini mengambil impetus baru setelah SITS-MOST diakibatkan publikasi.

Lebih-lebih lagi perspektif baru dibuka berdasarkan terapi mekanikal endovaskuler.

Opini ahli Sementara, unit stroke yang didemonstrasikan menunjukkan

keuntungan pada pasien dan ianya perlu untuk meluaskan implantasinya di kebanyakkan rumah sakit.

Setelah studi publikasi NINDS rt-PA, klasikal, pendekatan nilhistik terhadap stroke iskemik mulai berubah.

Bagaimanapun, setelah lebih 10 tahun, kurang 4% dari pasien menerima pengobatan dengan alteplase.

Jadi neurologis secara giat terlibat dalam investigasi baru untuk meniadakan limitasi ini. Ianya mungkin bahwa sonotrombolysis ,trombolisis intra-arterial dan alat endovaskuler untuk meningkatkan rekanalisasi dalam masa terdekat.

Pada opini kami, walaupun perkembangan obat baru bisa memanjangkan efisiensi dan memperbaiki keamanan lisis dari sumbatan,terapi reperfusi pada stroke iskemik pada tahun tahun akan datang akan berubah dari trombolysis farmatikal kepada alat mekanik dimana alat endovaskuler dan angiplasty akut.

Bagaimanapun perkembangan yang penting adalah multi modal imaging dan biomarker serum pada terapi stroke akut untuk memprediksi dengan akurasi lokasi dan jumlah kerusakan iskemik irreversible.

Fakta ini akan merubah ide waktu general trombolitik kepada jam jaringan individual pada stroke iskemik

Pada tahun-tahun akan datang,obat-obatan akan harus mencari cara abilitas neuroproteksi yang efisien dengan abilitas uantuk memperpanjang temporal window dari jam jaringan.

Ini bisa sangat penting buat memperbaiki methodology kini buat investigasi, berasumsi dengan rekomendasi STAIR.

Ditambah lagi efektifitas neuroprotektor memerlukan investigator buat mengidentifikasi startegi valid untuk memproteksi bukan saja neuron tetapi juga sel vaskular dan glial.

Cara paling efisien adalah politerapi dimana ianya mengkombinasi obat-obatan dengan aksi mekanisme yang berbeda.

Secara ideal politerapi ini aman dan bisa buat pengobatan cepat paramedik setelah onset tanpa menunggu seleksi dari hasil CT-scan.

Akhirnya, kami merasakan bahwa dalam 10 tahun kedepan akan ada perubahan terapi reparasi-neuro pada managemen stroke. Berdasarkan pada perkembangan biologi stem sel dan genomik, akan ada potensi hebat untuk regenrasi dan mengantikan neuron yang telah mati.

Pada waktu sekarang, pengetahuan ini hanya pada tahap awal dari penyakit cerebrovaskuler dan issue penting harus dieksplorasi sebelum terapi ini disampaikan pada pasien.

Tambahan juga,kami yakin pada tahun kedepan akan ada waktu yang asik untuk berkerja dalam area dan perbaikan pada managemen stroke iskemik akut.

Terima Kasih