Rekapitulace vývoj NS

• Ranný vývoj NS resp. buněčná diferenciace je sérií indukčních interakcí, – kdy indukce určité skupiny buněk determinuje

následně osud buněk sousedních– vznikají regionálně podmíněné odlišné

populace neuronů či glií– Tvorba neurálního organizátoru – Tvorba nervové trubice– Tvorba regionálních rozdílů v nervové trubici

Diversifikace buněk • Řízena • Indukčními faktory kontrolující genovou expresi

cílové buňky (např. vznik neuronů a glií)• Odpověď cílové buňky na indukční působení je

dána historií jejího vývoje• Procesy vývoje neuronů jsou velmi podobné u

obratlovců i bezobratlých– Podobnost signálních molekul– Podobnost receptorů

• V různých vývojových stádiích NS jsou používány stále stejné principy

Embryonální vývoj NS

• Zahrnuje vznik nadbytečných populací neuronů a glií

• Populace řízeně redukovány neurotrofními faktory

• Neurotrofní faktory ovlivňují – Fenotypové vyjádření neuronu– Přežívání

• Nedostatek neurotrofních faktorů zahajuje řízený proces zániku neuronů–

Navádění axonů k cílům• Specificita nervových spojů je nejzajímavější

fyzikální vlastností NS• Současně podmiňuje jeho správnou funkci• Precizní spoje se tvoří s využitím principů:

– Rozdělení dráhy migrace na kratší úseky a– Vyznačení dráhy naváděcími buňkami a difuzibilními

chemickými signály

• Prorůstající axon odpovídá na naváděcí signály prostřednictvím růstového vrcholu– Smyslová i motorická struktura– S biochemickým aparátem, který přeměňuje navázání

ligandu na receptor v instrukce navádějící růstový vrchol

Naváděcí signály a receptory

• Naváděcí signály– Rozpustné – Na membránu vázané– Na extracelulární matrix vázané molekuly

• Receptory na růstovém vrcholu– Adhezní molekuly podobné imunoglobulinům

Synaptogeneze

• Vysoce interaktivní proces• Anterográdní signály cílové tkáně

– U NS - klíčový signál cílové tkáně je agrin• Prostřednictvím tyrosin kinázy MuSK aktivuje rapsyn

• Rapsyn mediuje agregaci Ach receptorů

• Neuroreguliny a elektrická aktivita regulují syntézu Ach receptorů

• Retrográdní signály zahrnují rozpustné trofické faktory a proteiny asociované s matrix – – u NS -laminin

Vytvořené spoje jsou upravovány interakcí s prostředím

• Spojení mezi smyslovými oblastmi mozku je realizováno 2 vývojovými programy– Zmiňovanými naváděcími signály a– Neuronální aktivitou

• Naváděcí signály– Navádějí axony ze specifických oblastí periferie do

šířeji definovaných cílových oblastí– Kontrolují neuronální identitu

– Iniciují formování synapsí

• Po vytvoření synaptických kontaktů další vývoj závisí na– Koordinaci neuronální aktivity mezi presynaptickými

a postsynaptickými neurony

Zraková percepce• Axony savčích retinálních gangliových neuronů

jsou naváděny v optickém nervu k cílovým buňkám v – nc. geniculatus laterale

• Axony neuronů nc. geniculatus laterale jsou naváděny do – zrakové kůry

• Vstupy z každého oka končí ve sloupcích okulární dominance

• Korespondující body retin obou očí (procházející sloupci okulární dominance) dále konvergují ve zrakové kůře na společný cílový neuron (nad a pod 4C vrstvou)

4 korová vrstvaInjekce radioaktivníhoprolinu, sekce a rekonstrukce 4. vrstvy

Makak s monokulárnídeprivací – 2 týdny

Normální makak

Sloupce okulární dominance jsou reorganizovány po narození

• Vstupy (z nc. geniculatus laterale) z obou očí se zpočátku překrývají

• Segregace do sloupců okulární dominance je řízena aktivitou z obou očí - smyslovou zkušeností

• Nerovnováha v aktivitě vede k nepravidelnostem ve tvorbě sloupců

• To ovlivňuje schopnost vidění – Nerovnováha může být – Vývojově podmíněná nebo – Experimentálně navozená

Narození

6 týdnů

LR

L LRR

L

L R

R

Receptivní pole neuronů 4 korové vrstvy v různých stádiích po narození

Normální vývoj zrakového systému závisí na koordinaci vstupů z obou očí

• Koordinace zahrnuje• Spolupráci mezi aferentními vstupy stejného oka

a• Soutěžení mezi aferentními vstupy obou očí

– Synchronizovaná aktivita aferentních vstupů ze stejné oblasti retiny jednoho oka posiluje synapse všech kooperujících vláken

– Synapse nekooperujících vláken degenerují

Normální

Mono-okulární deprivace

ReverseDeprivované oko

LP

L PPL

Nucleus geniculatus lateralis

Normální stimulace

P

LP

Normální rozvrstvení,zakončení gangliových buněkv jedné vrstvě

Absence stimulace - TTX

Nc. geniculatus lateralis

Absence vrstev, zakončeníGangliových buněk v celém

jádře

Podobné změny větvení pozorovány i ve 4. korové vrstvě

Existuje kritické období, kdy je třeba vstupů z obou očí, aby k vývoji korové

slepoty nedošlo• Spolupráce a soutěžení ovlivňuje tvorbu sloupců

okulární dominance během kritické periody • Během kritické periody může být rovnováha

aktivit z obou očí měněna, vyvolané změny jsou relativně reverzibilní

• Po kritické periodě jsou existující spoje méně ovlivnitelné

Denervace a regeneracev dospělosti

Denervace• Neurony a glie mohou regenerovat po poškození

axonu (axotomie)• Distální segment zaniká

– tzv. Wallerianova degenerace:• Myelin degeneruje a • Invadují fagocyty• Chromatolýza v buněčném těle• Presynaptické terminály se odtahují a jsou obalovány

gliemi

– Aktivace mikroglií a astrocytů – Tvorba jizev

• Degenerace se šíří anterogradně i retrográdně

Normální MotoneuronBazálnívrstva

Svalovévlákno

Axotomie Léze

Invadující makrofágy

Axonální a myelinové zbytkyRegenerace

Nervosvalové spojení

Normální Axotomie Regenerace

Přerušenýaxon

Retrográdnísynaptickádegenerace

Regenerace

• Regenerace NS je různá u různých živočišných skupin

• Regenerace u savců je omezená

• Více regenerují periferní nervy – Regenerace obvykle není dokonalá

• Centrální poškození jsou trvalá

A

B

Krysa

Znovuobnovení funkce vázáno na určité období

Regenerace u obratlovců

Regenerace u obojživelníků je značná

Regenerační kapacita u člověka a primátů je omezená

Regenerace je větší na periferii než v CNS

• Na periferii, v autonomním a smyslovém NS – Distální část axonu zaniká, – Obalové struktury zůstávají– Z proximálního pahýlu vyrůstá nový axon, – Naváděn

• Chemotropními faktory – Schwanových buněk– Cílové tkáně

• Adhezivními molekulami – Obalových struktur

– Obnovuje se synaptické spojení na periferii i v centru– Není často ideální,

Rašení

Fetální

Dospělce

Regenerace synapsí následuje po regeneraci axonů

Dospělá - denervovaná

Denervovaná a stimulovaná

Embryonické Ach

Dospělé Ach

mRNA

mRNA

V CNS chybí růstové a převládají inhibiční faktory

• Transplantační pokusy – Periferního nervu do mozku– Centrálních axonů na periferii vedlz k závěrům:

• V CNS chybí růst stimulující faktory (NGF a BNGF - Schwanových bb)

• Centrální myelin je potentní inhibitor růstu axonů• Centrální neurony mají v membráně méně proteinů

potřebných k prodlužování• CNS účiněji tvoří jizvy v místě poškození

Regenerace v CNSblokována gliemi

DR ganglionMotoneuron

PrimárníAferentnívlákna

Periferní axon

Léze

Gliová jizva

Regenerace

Axony smyslovýchneuronů a motoneuronůregenerují na periferiiale ne v CNSAstrocyty se podílejí naTvorbě jizev

• Infuze trofinů,

• Protilátek proti inhibičním faktorům

• Transplantace fetálních neuronů

• Podávání protizánětlivých látek (methylprednisolon po míšních zraněních)

Terapeutické intervence mohou zvýšit regeneraci v CNS u člověka

Rekonstrukce mozečkových okruhů

Embryonální mozečková tkáňE12 Dospělá myš

Regenerace6-7 dní po transplantaci

Regenerace axonů pokračuje regenerací synapsí

• Periferní regenerace efektivnější než centrální• Formování synapsí zahrnuje již popsané procesy –

interaktivní proces integrující anterográdní i retrográdní signály

• Anterográdní signály– Klíčový signál cílové tkáně je agrin

• Prostřednictvím tyrosin kinázy MuSK aktivuje rapsyn• Rapsyn mediuje agregaci Ach receptorů

– Neuroreguliny a elektrická aktivita reguluje syntézu Ach receptorů

• Retrográdní signály zahrnují rozpustné trofické faktory a proteiny asociované s matrix - laminin

Sexuální diferenciace nervového systému

• Sexuální diferenciace reprodukčního systému je základní charakteristika vývoje

• Vývoj varlat závisí na „Testis Determining Factor“

• Sexuální diferenciace interních a externích genitálií a dalších struktur vč. NS závisí na hormonech produkovaných varlaty

Mozek prodělává hormonálně závislou sexuální diferenciaci

• Hormony gonád mají – Permanentní vliv na vyvíjející se CNS a

– Přechodný vliv na dospělý mozek• Testosteron často označován za samčí sexuální hormon,

• Estrogen a progesteron za samičí

• Ve skutečnosti však každé pohlaví má specifickou kombinaci

– Působení steroidních hormonů• Prostřednictvím steroidních receptorů – aktivace či inhibice

genů

• Přímý vliv na membránu

Expozice vyvíjejícího se mozku testikulárním hormonům je nezbytná k

sexuální (samčí) diferenciaci CNS

• Testosteron je maskulinizující hormon pro mnoho sexuálně dimorfických mozkových charakteristik• U krys jsou sexuálně dimorfické např.

• Jádro v preoptické části hypothalamu• Objem je 5x větší u samců než u samic

• Tloušťka mozkové kůry a v • Asymetrie hemisfér

Hormonálně navozené změny mozkových struktur nejsou omezeny

na vyvíjející se NS

• Aktivita pohlavních žlaz může být podkladem sezónních změn v neuroanatomii NS

• Na pohlavní aktivitu vázané změny mozku probíhají v dospívání

• Specifické změny v sex-specifických strukturách mozku pak ovlivňují specifické chování

• Tyto změny se předpokládají také v lidském mozku

Možná existuje genetický a anatomický podklad homosexuality

• Zvýšená korelace výskytu homosexuality u jednovaječných dvojčat

• Post mortem examinace – Suprachiasmatické jádro je větší u homosexuálů

– Hypothalamické jádro INAH-3 menší u homo než u hetero

– Vyžaduje konfirmaci

Sexuální diferenciace mozku není vše nebo nic

• Zahrnuje několik nezávislých procesů s – rozdílnými časovými charakteristikami,

– závislostmi na hladinách hormonů,

– postihující rozdílné anatomické struktury

• Je možné, že hormonální produkce může ovlivnit diferenciaci NS v jen určité části mozku

• Nerovnováha pak může ovlivnit sexuální orientaci