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Recomendaciones acerca de los aspectos éticos de losprogramas de cribado de población para enfermedades raras

Comité de Ética del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras*

(Recommendations on ethical considerations in populationscreening programs for rare diseases)

*Al final del artículo se relacionan los miembros del Comité deÉtica del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras.

Correspondencia: M. Concepción Martín Arribas.Instituto de Investigación de Enfermedades Raras. Instituto de la Salud carlos III. Sinesio Delgado, 6. 28029. Madrid. España.Correo electrónico: [email protected]

Recibido: 24 de junio de 2005.Aceptado: 27 de julio de 2005.

De modo general, las nuevas tecnologías y la evo-lución de los procedimientos diagnóstico-tera-péuticos plantean necesidades de revisión, e in-cluso cambio de criterios, que no son sólo

científicos, sino también éticos. En conjunto, ambas cir-cunstancias requieren un balance responsable, no siem-pre fácil de encontrar, especialmente durante los pri-meros años de implantación de una nueva tecnologíao procedimiento.

De modo específico, este «imperativo de la res-ponsabilidad» que exige revisar el balance científico yético es aplicable al ámbito de los programas de cri-bado, más allá de los tradicionales programas de cri-bado neonatal de los errores congénitos del metabo-lismo. Por ello, el Comité de Ética del Instituto deEnfermedades Raras, a propuesta de las Red de In-vestigación en Epidemiología de las EnfermedadesRaras (REpIER), ha elaborado una revisión crítica delos puntos más relevantes relacionados con esta áreade interés, en forma de las siguientes recomendacionesque se elevan al debate público con la esperanza deque sirvan de orientación responsable e inspiradora.

Evaluación de la pertinencia de los programas de cribado

«El cribado es un servicio de salud pública consis-tente en la aplicación sistemática de un test o de uncuestionario, para identificar, entre personas que no han

buscado atención médica a causa de síntomas de untrastorno específico, los individuos con riesgo suficientepara el mismo, a fin de que puedan beneficiarse de nue-vas investigaciones o de acciones preventivas directas»(Wald NJ. Guidance on terminology. J Med Screen.1994;1:76).

De acuerdo con esta definición, un programa de cri-bado de población es una intervención en la que se uti-lizan los resultados de investigaciones previas que hayandemostrado la posibilidad de una mejoría de la historianatural de la enfermedad (disminución de la mortalidad,mejor calidad de vida, inserción social, etc.) o bien per-mita ofrecer medidas preventivas o asesoramiento ge-nético. Los criterios más adecuados para establecer laidoneidad del programa son los de la prevención basadaen las mejores pruebas disponibles, inclusive la existenciade un consenso entre los expertos del tema.

Recomendación 1. Cuando se considere laconveniencia de establecer un programa de cribado, la propuesta debe someterse a un co-mité científico independiente que: 1) evalúe laspruebas científicas disponibles acerca de la po-tencialidad de que dicho programa pueda me-jorar o no la historia natural de la enfermedad opermitir la posibilidad del ofrecimiento de medi-das preventivas o asesoramiento genético, y 2)redacte un informe. Dicho informe será de pre-ceptiva consideración por parte de la autoridadpolítica sanitaria a la que le corresponda la de-cisión de invertir recursos en el citado programaespecífico de cribado. Es aceptable que se con-sidere la posibilidad de combinar el cribado paraenfermedades distintas, con tal de que la efica-cia esté demostrada para cada una de las en-fermedades.

Toda prueba diagnóstica en general, y de cribadoen particular, tiene una sensibilidad, una especificidady unos valores predictivos vinculados a la prevalenciade la enfermedad, que permiten interpretar los resul-tados de ésta. Estos parámetros deben obtenerse a tra-

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vés de un proceso de validación. El papel de una prue-ba de cribado es la identificación de los individuos conmayor riesgo de desarrollar una enfermedad, para ofre-cerles las pruebas médicas o de laboratorio más ade-cuadas (pruebas de segundo nivel) con el fin de llegara un diagnóstico. Dichos parámetros deben utilizarseen el proceso de evaluación de la pertinencia de un pro-grama de cribado.

Un programa de cribado puede tener, por tanto, re-sultados falsos negativos y falsos positivos. Los falsosnegativos conducen a una inadecuada sensación detranquilidad y seguridad, así como a la posible su-bestimación de la importancia de síntomas de la en-fermedad si éstos aparecen. En ocasiones pueden in-ducir también a la privación de una intervenciónterapéutica a su debido tiempo. Por otro lado, las con-secuencias de los falsos positivos pueden ser muy va-riadas, desde el malestar, las preocupaciones inne-cesarias, la pérdida de tiempo o de dinero, por larealización de las pruebas de segundo nivel, hasta losefectos iatrogénicos derivados de intervenciones te-rapéuticas innecesarias.

Recomendación 2. Todo programa de cribadodebe someterse a un proceso de validación quedemuestre su eficacia. La oferta de interven-ciones de cribado cuya eficacia no esté de-mostrada es maleficente.

La validez, reproducibilidad, sensibilidad y especi-ficidad de una prueba de cribado no dependen sólo desus características intrínsecas, sino también del nivel,experiencia y preparación de los profesionales que laaplican. Previamente a la puesta en marcha del pro-grama, es necesario medir las características mencio-nadas y que se organice la formación continuada delos profesionales implicados.

Recomendación 3. Toda prueba de cribadodebe validarse en condiciones semejantes aaquellas en que vaya a desarrollarse en la prác-tica. Asimismo, y para garantizar el nivel de ca-lidad adecuado y su mantenimiento, todo pro-grama de cribado debe hacer explícitos los planesde formación continuada de los profesionales quevayan a participar en él.

Diferenciar entre investigación e intervención

En una intervención validada, la eficacia de la ac-tuación del programa de cribado que se ofrece está de-mostrada, mientras que una investigación tiene el ob-jetivo de verificar la hipótesis de que una actuación eseficaz. Hasta que dicha hipótesis no esté demostrada,

no se puede excluir que la actuación sea ineficaz (o qui-zás incluso nociva).

Recomendación 4. Un programa de cribado enfase de investigación debe expresar claramen-te este carácter en la invitación a participar enél, junto al hecho de que todavía no hay segu-ridad sobre los beneficios que pueda aportar alindividuo que participe.

Necesidad de que el programa sea específico e integral

El desarrollo de pruebas utilizables a gran escalaen los programas de cribado y la evidencia de que eldiagnóstico precoz puede tener beneficios son condi-ciones necesarias, pero no suficientes, para justificarun programa dirigido a una población. El programa debetambién asegurar los aspectos logísticos del acceso alas pruebas de segundo nivel y a las medidas tera-péuticas o preventivas que sean oportunas. Asimismo,su implementación no irá en detrimento de la atencióndebida a los afectados.

Recomendación 5. Cualquier programa de cri-bado debe incluir, además de la indicación dela enfermedad que se quiere prevenir o tratar,la prueba de cribado que se propone, la pobla-ción a la que se piensa ofrecer el programa, elprotocolo de diagnósticos de segundo nivel(pruebas de confirmación diagnóstica) que se vaa ofrecer a los que resulten positivos a la prue-ba de cribado, y la guía terapéutica o preventi-va que se va a ofrecer a quienes las pruebas desegundo nivel demuestren que estén afectados.Un programa de cribado debe tener en cuentael contexto social y la organización sanitaria delámbito en el que el se va a desarrollar.

Creación de un grupo de trabajo interdisciplinario

Un programa de cribado es un proyecto interdisci-plinario que requiere la presencia continua de exper-tos en distintas disciplinas. Por ejemplo, para el criba-do neonatal de fenilcetonuria: pediatras, neonatólogos,neurólogos, genetistas, bioquímicos, técnicos de labo-ratorio, profesionales de enfermería, epidemiólogos, de-mógrafos, psicólogos, etc.

Recomendación 6. Por la propia naturaleza delos programas de cribado, se debe crear ungrupo de trabajo interdisciplinario e identificar

un responsable general del programa, asícomo las distintas actividades de seguimien-to que el programa requiera (organización ge-neral, control de calidad de la prueba de cri-bado, intervención médica y seguimientoclínico, servicios sociales, datos demográficos,archivos, evaluación, comunicación con el pú-blico, etc.).

Exigencia de protocolización de los programasde cribado

Es indispensable un protocolo detallado a fin de ga-rantizar que el programa, una vez implementado, se co-rresponde con los criterios generales establecidos a prio-ri, conforme a la máxima eficacia y eficiencia de lasactuaciones sanitarias y a la máxima equidad de ac-ceso a los recursos entre los miembros de la poblacióndiana. Se entiende por población diana el grupo de per-sonas al que se dirige el programa de cribado.

Recomendación 7. El grupo de trabajo interdis-ciplinario elaborará un protocolo en el que se es-pecifiquen los siguientes puntos:

– La justificación de la decisión de poner en mar-cha el programa de cribado y sus objetivos.– La estimación del número de casos de en-fermedad que se podrá detectar, prevenir o tra-tar.– Cómo se organizarán los contactos con losmiembros de la población diana de manera quese consiga la máxima participación, equidad deacceso e información.– La organización de la ejecución de la pruebade cribado (incluyendo el control de calidad deésta), de las pruebas de segundo nivel y de lasprestaciones preventivas o terapéuticas.– El coste del programa. Se debe incluir el costede: 1) organización y evaluación; 2) pruebas diag-nósticas; 3) programa de garantía de la calidad;4) seguimiento de los sujetos que resulten po-sitivos a la prueba de cribado.– El sistema que garantice la protección de losdatos de carácter personal. – La información que se va a proporcionar a lapoblación diana, así como el proceso de infor-mación y consentimiento informado que se va aofrecer a la población diana, y los formularios ydocumentos escritos que lo sustenten.– El programa de difusión de la información quese proporcionará a los miembros de la poblacióndiana, a las asociaciones de enfermos, a los pro-fesionales y a los medios de comunicación.

– La definición de las actividades de seguimientoque el programa requiera.

Protocolo de seguimiento individual

La prueba de cribado identifica a los individuos queprobablemente tengan riesgo de desarrollar una en-fermedad o de que la desarrolle su descendencia, conel fin de ofrecerles una prueba de confirmación. Por ello,el diseño del programa contemplará las etapas del pro-ceso diagnóstico a seguir con los que resulten positi-vos en la prueba de cribado.

Asimismo, es necesario que queden establecidoslos programas que garanticen a los que resulten afec-tados al final del recorrido diagnóstico, el acceso a unaterapia eficaz y a otros servicios que supongan un be-neficio para los individuos participantes (p. ej., en losprogramas de cribado de heterocigotos, acceso al ase-soramiento genético para tomar decisiones reproduc-tivas informadas, así como al diagnóstico prenatal, téc-nicas de reproducción asistida, etc.).

Recomendación 8. Un programa de cribado debedesarrollar un protocolo para el seguimiento in-dividual con respecto a distintos posibles resul-tados finales, incluyendo la garantía de dispo-nibilidad de los servicios necesarios (diagnósticos,terapéuticos, asesoramiento, etc.). El protocolodebe indicar los intervalos de tiempo máximosque se consideran aceptables para pasar al es-calón siguiente que corresponda tras el resulta-do de la primera prueba.

Control de calidad de la prueba de cribado

La baja calidad de una prueba puede ser una causade maleficencia en la actividad de cribado. Por tanto,es necesario que se elabore y se ponga en marcha unprograma de control de calidad de la prueba de criba-do, que verifique la validez (especificidad y sensibilidadde la prueba diagnóstica) y su precisión (reproducibi-lidad entre observadores).

Recomendación 9. Un programa de cribado debeestablecer a priori los estándares mínimos decalidad de la prueba de cribado de acuerdo conlos mejores datos científicos disponibles. Esosestándares de calidad deben garantizarse me-diante un control periódico que sea indepen-diente. Debe valorarse la posibilidad de que dichocontrol se lleve a cabo por un organismo acre-ditado.

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Revisión del programa por un comité de éticaindependiente

Además de la evaluación científica acerca de la per-tinencia de establecer un determinado programa de cri-bado, tal como se menciona en la recomendación 1, yla elaboración del protocolo referido en la recomenda-ción 7, es imprescindible realizar una evaluación éticaindependiente. Dicho proceso evaluador independien-te debe incluir la participación de miembros legos, pre-feriblemente representantes de asociaciones de pa-cientes y familiares. Esta evaluación debe velar por laprotección de la dignidad, los derechos, la seguridady el bienestar de los implicados en el programa de cri-bado. Para ello, la composición del comité debe ser in-terdisciplinario y poseer experiencia y conocimiento enevaluación ética.

Recomendación 10. Todo programa de cribadodeberá evaluarse en sus aspectos éticos por uncomité independiente. Dicho comité deberá re-visar especialmente el proceso de informacióny consentimiento informado que se va a ofrecera la población diana, así como los formularios ydocumentos escritos que lo sustenten; podrá re-cabar información o aclaraciones adicionales ydeberá culminar la evaluación con una opiniónrazonada por escrito.

Invitación a participar y garantía de accesouniversal y equitativo

La invitación a participar en el programa de criba-do debe ir acompañada de información acerca del ob-jetivo del programa, los beneficios previsibles tanto parala población como para el individuo, los requerimien-tos de la prueba de cribado y la información que puedederivarse de ésta, así como acerca de la probabilidadde que se produzcan efectos indeseables (falsos po-sitivos a la prueba de cribado y sus consecuencias, en-fermedad iatrogénica, etc.). La información se debe pro-porcionar a cada uno de los miembros de la poblacióndiana. Un medio adecuado para efectuar dicha invita-ción puede ser un folleto, o bien una carta personali-zada.

Recomendación 11. La prueba de cribado debeofrecerse a todos los miembros de la poblacióndiana de forma equitativa de manera que per-mita el acceso universal. La invitación a cada unode los miembros de la población diana para par-ticipar en el programa de cribado puede realizarsea través de diversos medios, pero cualquiera que

se utilice debe incluir información suficientesobre el programa. La invitación debe indicar unacita para someterse a la prueba de cribado o bienel momento en que ésta se realizaría. Tambiéndebe figurar la dirección, el número de teléfonoo ambos, a los que los interesados puedan di-rigirse para obtener información adicional.

Consentimiento informado. Aspectos generales

Según la Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básicareguladora de autonomía del paciente, y de derechosy obligaciones en materia de información y documen-tación clínica, el consentimiento informado es «la con-formidad libre, voluntaria y consciente de un paciente,manifestada en el pleno uso de sus facultades despuésde recibir la información adecuada, para que tenga lugaruna actuación que afecta a su salud».

En el caso de menores de edad e incapaces, seacepta el principio de que el consentimiento pueda serexpresado por sus padres o tutores legales, según co-rresponda. En todo caso, para la información y el pro-ceso de consentimiento informado se tendrá en cuen-ta lo establecido en la normativa legal vigente. Aun así,la doctrina del menor maduro se refleja en la legisla-ción española sanitaria y de investigación clínica (Ley41/2002 y Convenio sobre derechos humanos y bio-medicina con sus protocolos adicionales).

Recomendación 12. Es un deber de los res-ponsables del programa de cribado obtener elconsentimiento informado del sujeto, sus repre-sentantes legales o ambos, según proceda, antesde realizar la actuación. El consentimiento in-formado se obtendrá de forma expresa y nor-malmente por escrito; el comité de ética esta-blecerá en qué situaciones se podrá obtener deforma verbal. En el caso de enfermedades no tra-tables o no prevenibles, o cuando los beneficiossean escasos o inciertos, el consentimiento seobtendrá siempre por escrito. En el caso de en-fermedades tratables (o prevenibles), y cuandoel programa de cribado forme parte de la prác-tica clínica habitual, el consentimiento explícitopodría no ser requerido, siempre que se garan-tice que la participación esté precedida con lasuficiente antelación de una información ade-cuada (esto es lo que viene denominándose «par-ticipación informada»”).

Recomendación 13. La información que se pro-porciona a cada individuo debe mencionar la na-turaleza voluntaria de la participación, la validezy fiabilidad de las pruebas diagnósticas de pri-

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mer y segundo nivel, la probabilidad de obtenerfalsos positivos y, por lo tanto, la inquietud tem-poral a que puedan verse sometidos hasta quese confirme o descarte el diagnóstico, las posi-bilidades de prevención o tratamiento de la en-fermedad una vez diagnosticada, y las posiblesincomodidades y acontecimientos adversos delas medidas diagnósticas, preventivas o tera-péuticas que el programa conlleva. Si se está so-licitando la participación en un proyecto de in-vestigación, también se deben mencionar lasincertidumbres que no se aclararán hasta quela investigación haya terminado.

Consentimiento informado en programas de cribado que precisen muestras biológicas

Los programas de cribado que precisan muestrasbiológicas pueden destruirlas una vez se hayan pro-cesado, o almacenarlas en un banco de muestras bio-lógicas para estudios posteriores. El programa de cri-bado debe informar del proceso de recogida demuestras y de su eventual almacenamiento.

Los aspectos éticos concernientes a la creación debancos de muestras biológicas son objeto de otro do-cumento del Comité de Ética del Instituto de Investi-gación de Enfermedades Raras (IIER). En cualquiercaso, es importante que el individuo esté informado deesta posibilidad y que pueda expresarse autónoma yexplícitamente acerca del ámbito en el que consienteque sean almacenados y utilizados sus materiales bio-lógicos. El principal interés científico de las muestrasradica, hoy en día, en su contenido en material gené-tico. De hecho, éstas proceden frecuentemente de pro-gramas de cribado emprendidos con el objeto de pre-venir o tratar enfermedades genéticas.

Hay una percepción social de que la información ge-nética corresponde al tipo de información personal mássensible, lo cual, unido al hecho de que concierne ade-más al entorno familiar y, a veces incluso, al comuni-tario o poblacional, puede llevar a un sentimiento detemor ante un posible mal uso de dicha información yde los materiales biológicos que la contienen. En con-secuencia, se argumenta que dicha información genéticadebería merecer un tratamiento legal y medidas de pro-tección excepcionales. Esta postura se viene denomi-nando «excepcionalismo genético». Sin embargo, la in-formación genética forma parte del espectro completode información sanitaria y no constituye, como tal, unacategoría aparte: todos los datos médicos, incluidos losgenéticos, merecen en todo momento los mismos ni-veles de calidad y confidencialidad que deben ser pre-servados («25 recomendaciones sobre las repercu-siones éticas, jurídicas y sociales de las pruebas

genéticas». Comisión Europea 2004). En cualquier caso,es fundamental que el donador de materiales biológi-cos conozca el proceso de recogida y utilización de susmuestras, reciba información aclaratoria si la precisa,consienta su almacenamiento y utilización, y tenga ga-rantías del respeto de la confidencialidad de los datosindividuales o de la información derivada de la investi-gación realizada con éstos.

Recomendación 14. En un programa de cribadoen el que se obtengan muestras biológicas debeinformarse a los participantes del procedimien-to de obtención de la muestra, de su procesa-miento, así como de las posibilidades de alma-cenamiento y usos posteriores de las muestrasresiduales para investigación en biomedicina. Estoimplica ser informado de si se va a guardar lamuestra residual, en qué laboratorio, por cuántotiempo, para qué fines y la forma en que el do-nante podrá retirar o exigir la destrucción de susmuestras, una vez realizado el cribado. Asimis-mo, deberá informarse de la manera en que seprotegerá la confidencialidad del donante y de losdatos obtenidos. El proceso de consentimientoinformado debe dejar constancia expresa de laaceptación o el rechazo de la utilización de lamuestra para fines distintos del programa de cri-bado del cual proceden, así como la decisión delindividuo con respecto a la comunicación de losresultados a terceros, incluidos sus familiares. Laconveniencia o necesidad del anonimato o no delas muestras se someterá, en cada caso, a la va-loración del comité de ética.

Calidad total y evaluación del programa de cribado

Puesto que el objetivo de un programa de cribadoes ser beneficente, es necesario que a lo largo de laactuación del programa se evalúe una serie de indica-dores de la actividad bajo el control de una comisiónde seguimiento (que podría ser el grupo de trabajo in-terdisciplinario mencionado en la recomendación 6), queelabore informes periódicos. Los indicadores que sedeben tomar en consideración incluyen:

– Medida de la participación (eventualmente, re-sultados de investigaciones ad hoc sobre motivos deno participación).

– Indicadores de calidad preanalítica: proporción demuestras correctas, proporción de repeticiones detoma de muestras, tiempo de entrega al laboratorio yproporción de anomalías en la ficha o proceso de re-cogida de datos.

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– Indicadores de calidad analítica, incluyendo la par-ticipación en programas externos de garantía de cali-dad.

– Indicadores de calidad postanalítica: proporciónde falsos positivos, tiempo de emisión del resultado, sis-tema y formato de comunicación del resultado.

– Prevalencia de la enfermedad en los participan-tes.

– Criterios para identificar a los falsos negativos.– Tiempo necesario para obtener resultados de las

pruebas de segundo nivel.– Tiempo que transcurre entre el diagnóstico, el ac-

ceso a la terapia y las opciones preventivas.– Resultados de la terapia y de las opciones pre-

ventivas.– Verificación de la relación coste-beneficio.

Recomendación 15. Todo programa de cribadodebe prever la evaluación periódica de los indi-cadores de calidad oportunos. Dichos indicadoresdeben ser previos, públicos y fácilmente acce-sibles.

Sistema de información

Todo programa de cribado debe mantener un ficherode datos que ha de someterse a las exigencias de laLey Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de Pro-tección de Datos de Carácter Personal, y del Real De-creto 994/1999, de 11 de junio, por el que se apruebael reglamento de medidas de seguridad de los fiche-ros automatizados que contengan datos de carácter per-sonal.

Recomendación 16. Un programa de cribadodebe organizar un sistema de información per-sonalizado que permita la evaluación reseñada

en la recomendación anterior. El sistema infor-mativo deberá garantizar la confidencialidad delos datos de carácter personal según la norma-tiva vigente.

Conflictos de intereses

La presencia de conflictos de intereses no com-promete per se la independencia de los grupos de tra-bajo que se han previsto en las recomendaciones; sinembargo, la transparencia de dichos grupos presupo-ne una consideración individual y responsable de lasposibles fuentes de conflictos de intereses y su expli-citación.

Recomendación 17. Los miembros de los comitésy grupos de trabajo mencionados en las reco-mendaciones deberán presentar una declaracióncompleta escrita acerca de sus reales, posiblesy potenciales conflictos de intereses.

Agradecimientos

A Fernando Carballo Álvarez, Miguel García Fuentes y Ja-vier Sánchez Caro por su contribución en las fases inicialesde elaboración del documento, período durante el cual fue-ron miembros del Comité, y a Manuel Posada de la Paz, Jefede Área del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras,impulsor de la creación del Comité de Ética y de la elabora-ción de este documento. Composición del Comité de Ética delInstituto de Investigación de Enfermedades Raras: MoisésAbascal Alonso, Francisco J. de Abajo Iglesias, Lydia FeitoGrande, Joaquín Herrera Carranza, Javier Júdez Gutiérrez,M. Concepción Martín Arribas, Manuel Moya Benavent, Te-resa Pàmpols Ros, M. José Sánchez Martínez y BenedettoTerracini (ponente).

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