Receptores Nucleares

Harold Christian Garrido Chávez

CARACTERÍSTICAS ESTRUCTURALES DE LOS

RECEPTORES NUCLEARES

• Estos receptores son estructuras proteicas que poseen varios dominios de interacción receptor-DNA, receptor-ligando, y receptor-receptor.

• La interacción receptor-DNA generalmente ocurre a través de un sitio de posición casi central en la estructura del receptor identificado como «dominio de interacción con el DNA» o DBD (del inglés: DNA Binding Dominium).

• El que interacciona con sitios específicos del DNA identificados como «elementos de respuesta» o RE .

• La interacción molecular entre los DBD y los RE ocurre a través de los llamados «motivos estructurales» de los DBD , los más comunes son los llamados «dedos de zinc», esto es proyecciones externas de la estructura espacial de los receptores

• Hacia ambos extremos de la estructura del receptor se encuentran otros sitios específicos.

• El extremo amino terminal se identifica un sitio denominado «activador funcional de la transcripción 1» (AF-1). Este sitio no interacciona con los ligandos.

• Hacia el extremo carboxilo terminal existen generalmente dos sitios. Más próximo al DBD se encuentra el sitio denominado «domino de unión de ligandos» o (LBD) (de inglés: Ligand Binding Dominium)

• El LBD puede también permitir la interacción del receptor con otros receptores, de igual estructura o distintos. Si la interacción es con un receptor de igual estructura se formará un «homodímero», si es de diferente estructura se formará un «heterodímero»

• Al extremo carboxilo terminal del receptor se encuentra un segundo activador funcional de la transcripción, o AF-2, cuya actividad es dependiente de la unión del ligando al receptor

• Los receptores nucleares actúan normalmente asociados a cofactores.

• El conjunto receptor-cofactores actúa como si fuese una sola unidad funcional

• Pueden determinar tres tipos de respuestas generales:

• una remodelación de la cromatina.• actuar como co-activadores.• actuar como como co-represores.

DOMINIOS DE INTERACCIÓN DEL DNA CON LOS RECEPTORES

NUCLEARES • El dominio del DNA que toma

contacto con el receptor está formado por varias copias de la secuencia del tipo AGGTC, y que se denominan genéricamente como «secuencias de repetición directa» o DRS.

• Las DRS están separadas entre sí por las llamadas «secuencias espaciadoras», las que pueden ser tan cortas como un núcleotido, hasta diez nucleótidos.

• A estas secuencias repetitivas se unen los diferentes receptores cuando a su vez son activados por sus ligandos y corresponden a los sectores del DNA identificados como RE(s).

• Ejem:– El RE para el receptor X hepático, se le identifica como

LXRE

• Es el conjunto «elemento de respuesta (RE)-receptor asociado a ligando y el correspondiente ligando» el que finalmente regula la expresión de genes «regulables»

LOS DIFERENTES TIPOS DE RECEPTORES NUCLEARES

• En tres grandes categorías:– Aquellos que responden a neurotransmisores.– Aquellos que responden a hormonas, ya sea

de estructura aminoacídica o esteroidal.– Aquellos receptores que responden a una

diversidad de moléculas cuya característica es ser «nutrientes» (en esta última categoría se incluyen los receptores nucleares clasificados como «huérfanos).

Receptores de glucocorticoides

• En ausencia de hormona, el GR se encuentra en el citoplasma, sólo después de la activación por el ligando, el receptor es conducido al núcleo.

• En el citoplasma el receptor se encuentra formando un complejo multiproteico con otros factores de aproximadamente 300-330 KDa.

• El receptor contiene cuatro regiones funcionales: el dominio de unión al DNA (DBD, del inglés DNA binding domain), el dominio de unión a hormona (HBD) y dos dominios de transactivación.

• Al penetrar el GC al interior celular, en el citoplasma se unen a su receptor específico (GR), se dimerizan, y se traslocan al núcleo donde ejercen su acción sobre el ADN, uniéndose a secuencias específicas de bases, denominadas Elemento de Respuesta a Glucocorticoides (GRE), de esta manera actúan sobre el gen Promotor, e induciendo la síntesis de ARN mensajero. Este sale al citoplasma y es traducido en los ribosomas, formándose proteínas, que secretadas o permaneciendo dentro de la misma célula, constituyendo el brazo efector de la respuesta (8).

Mecanismo de acción de los glucocorticoides

• Hay tres modelos a través de los cuales los glucocorticoides (GCC) pueden regular la transcripción de un gen:

» Activación a través de la unión del GR a un elemento positivo (GRE).

» Represión a través de la unión del GR  a un elemento negativo (nGRE).

» Interferencia en la transcripción a través de la interacción del GRE con otros activadores de la transcripción lo que da lugar a una regulación negativa.

Receptores de mineralocorticoides

• El MR tiene 116 KDa de peso molecular (PM), en ausencia de la hormona (receptor no activo), está unido a algunas de las proteínas de choque térmico, entre ellas la hsp 90 y la hsp 59. Tras la unión de la hormona al receptor se produce un cambio conformacional que da lugar a la separación de estas proteínas y una activación del receptor.

• El MR tiene 116 KDa de peso molecular (PM), en ausencia de la hormona (receptor no activo), está unido a algunas de las proteínas de choque térmico, entre ellas la hsp 90 y la hsp 59. Tras la unión de la hormona al receptor se produce un cambio conformacional que da lugar a la separación de estas proteínas y una activación del receptor.

Otros receptores:

• Receptores de activadores de la proliferación peroxisomal (PPARs).

• Receptores X de ácido retinoico (RXR).

• Receptores para ácido retinoico (RAR) .

• Receptores X hepáticos (LXR)

Patología de los Receptores

• Son factores de la trascripción dependientes de ligandos, involucrados en una variedad de eventos como :– El desarrollo– La diferenciación– La homeostasis