DENGUE

ศาสตราจารย นายแพทย ธระพงษ ตณฑวเชยร

ศาสตราจารย แพทยหญง อษา ทสยากร คณะแพทยศาสตร จฬาลงกรณมหาวทยาลย

บทน ำ

ไวรสเดงกเปนไวรสทมยงเปนพาหะน าโรคทพบการแพรระบาดไดมากทสดในโลก มผตดเชอ 50-100 ลานคนตอป และมผเสยชวตจากโรคไขเลอดออกมากกวา 10,000 รายตอป ไวรสเดงกเปนไวรสชนด RNA จดอยใน family Flaviviridae ม 4 serotypeไดแก DEN1 DEN2 DEN3 และ DEN4 การตดเชอไวรสเดงก serotype หนงจะท าใหเกดภมคมกนตอ serotype นนตลอดไป (homotypic immunity) แตจะสามารถปองกนขามไปยงไวรสเดงก serotype อนไดเพยงชวคราว (heterotypic immunity) ผปวยจงสามารถตดเชอไวรสเดงก serotype อนๆทแตกตางจากการตดเชอครงแรกไดและเกดการตดเชอครงตอมา เรยกวาการตดเชอแบบทตยภม ซงมความสมพนธอยางชดเจนกบการเกดโรคไขเลอดออก ยงลายชนด Aedes aegypti เปนพาหะน าโรคไขเลอดออกทส าคญ ยงดงกลาวสามารถแพรเชอไวรสเดงกไปยงผอนไดหลงจากดดเลอดของผปวยทมเชอไวรสเดงกไปแลว 7-10 วน หลงจากนนไวรสเดงกจะอยในยงไปตลอดชวตของยง ยงชนดนมกกดในเวลากลางวน และชอบกดขณะอณหภม 28-35 ๐C ระยะฟกตวของโรค 3-15 วนโดยสวนใหญอยในระหวาง 5-6 วน ผปวยมกจะมไวรสเดงกในเลอดไมเกน 1 สปดาหหลงจากเรมมไข1-3 ระบำดวทยำ

โรคไขเลอดออก (dengue hemorrhagic fever, DHF) จดเปนโรคซงเปนปญหาทางสาธารณสขทส าคญของประเทศในแถบเอเซยตะวนออกเฉยงใตรวมทงประเทศไทยซงจดเปน hyperendemic area การตดเชอไวรสเดงกในรปแบบของ DHF เรมตนในภมภาคเอเซยตะวนออกเฉยงใตโดยมการระบาดครงแรกทประเทศฟลปปนสเมอ พ.ศ.2497 ทงๆทมรายงานการตดเชอไวรสเดงกในรปแบบไขเดงก (dengue fever, DF) มานานหลายศตวรรษจากภมภาคตางๆของโลก การระบาดของโรคไขเลอดออกในประเทศไทยครงแรกเกดขนทกรงเทพฯในป พ.ศ.2501 จากนนการระบาดของโรคไดแพรกระจายไปยงจงหวดตางๆทวประเทศ ส าหรบสถานการณของโรคไขเลอดออกในระดบโลกพบวามการระบาดของไวรสเดงกไปทกทวปทวโลกในสองทศวรรษทผานมาแมแตประเทศสงคโปรซงในอดตเคยควบคมการระบาดของโรคไดยงเกดมการระบาดขนอก สาเหตของการระบาดของไวรสเดงกไปทวโลกเกดขนเนองจากปจจยหลายประการ อาท การ

เปลยนแปลงจากสงคมชนบทมาเปนชมชนชาวเมองซงไมไดวางแผนไวลวงหนา การเพมของจ านวนประชากรอยางรวดเรวเกดชมชนเมองใหญซงมสภาพเปนชมชนแออดขาดสขอนามยทด มแหลงเพาะพนธยงเพมขน สภาพความเปนอยเปลยนไปและขาดการควบคมประชากรยงทมประสทธภาพ นอกจากนนการเดนทางทรวดเรวและสะดวกสบายในปจจบนท าใหสามารถน ายงลายและเชอไวรสเดงกไปกบยงตลอดจนบคคลทอยในระยะฟกตวของโรคหรอในระยะทมอาการปวยไปยงทตางๆไดโดยงาย4

มรายงานวาการเกดภาวะโลกรอนท าใหมการแพรกระจายของยงลายและมการตดเชอไวรสเดงกเพมขนในหลายพนทในโลก เชนในประเทศเขตหนาวเรมมรายงานของผปวยเพมมากขนในกลมนกทศนาจรทเดนทางมาเทยวในแถบทมโรคชกชมโดยเฉพาะในประเทศแถบเอเชยตะวนออกเฉยงใตและประเทศในแถบมหาสมทรแปซฟก5 นกทองเทยวจากทวปยโรปมการตดเชอไวรสเดงกจากการมาทองเทยวในแถบเอเชยเมอมาทองเทยวนานกวา 3-4 สปดาหและอตราการตดเชอจะเพมขนเมออยนานขน6 การศกษาในคนเยอรมนพบวาม seroconversion ของ dengue antibody ในผทมาทองเทยวในแถบเอเชยรอยละ 4.7 ซงบงวามการตดเชอแบบเฉยบพลน ตวเลขดงกลาวสงกวาทพบในคนทไปเทยวอฟรกาและลาตนอเมรกา7 รายงานจากประเทศตะวนตกเชน ประเทศในทวปยโรป ทวปอเมรกากลางและอเมรกาใต พบวาการตดเชอไวรสเดงก เปนสาเหตของไขทส าคญรองจากไขมาลาเรยและโรคอจจาระรวงในผปวยทเพงเดนทางกลบจากการไปทองเทยว โดยผปวยสวนใหญมกเปนผใหญและพบวาปวยเปน DFมากกวา DHF8-11 การทพบผปวย DHF มากขนในประเทศแถบอเมรกากลาง ลาตนอเมรกา อนเดย จนตอนใตอาจเนองมาจากมการระบาดของไวรสเดงกหลาย serotypeในพนทนนเชนเดยวกบการระบาดในประเทศแถบเอเชยตะวนออกเฉยงใตรวมทงการพบวามการระบาดของสายพนธ DEN-2 จากเอเชยตะวนออกเฉยงใตรวมดวย12

ในประเทศไทยพบโรคไขเลอดออกไดตลอดทงปแตพบไดบอยในฤดฝน ในระยะ 20 ป ทผานมาพบวาอตราการปวยเพมขนเปน 50-150 คนตอประชากร 100,000 คน และเคยมอตราการปวยจากโรคนสงถง 200-300 คนตอประชากร 100,000 คนในบางป ระยะแรกของการระบาดของโรคไขเลอดออกในประเทศไทยมกมการระบาดปเวนปหรอปเวนสองปแตในระยะหลงกลบพบวาการระบาดไมมแบบแผนแนนอน อยางไรกตามแมวาอตราปวยเพมขนแตกลบพบวาอตราปวยตายของโรคไขเลอดออกลดลงอยางมากจนเหลอเพยงรอยละ 0.15 ซงแสดงถงการดแลรกษาผปวยโรคไขเลอดออกดขนเมอเปรยบเทยบกบในอดต เดกเปนกลมทมการตดเชอไวรสชนดนบอยทสดและอตราตายสงโดยเฉพาะในชวงอาย 5-9 ป ปจจบนพบวาผปวยไขเลอดออกมอายเฉลยสงขนกวาในอดตโดยพบไดบอยขนในเดกโตและวยรนรวมทงมรายงานของผปวยผใหญอาย 15-25 ปเพมขนทงในประเทศไทย อนเดย และสงคโปร การตดเชอในผใหญอยทประมาณรอยละ 20-30 แมจะมเปอรเซนตไมสงเมอเทยบกบเดก แตกมจ านวนผปวยผใหญจ านวนมากไดในชวงทมการระบาดของโรค ผใหญทมการตดเชอมกมอาการเชนไขสง ปวดตามกลามเนอมากจนตองเขารบการรกษาตวใน

โรงพยาบาล รปแบบของการตดเชอพบไดทง DF หรอ DHF บางรายอาจมภาวะความดนโลหตต าหรอภาวะชอครวมดวย (dengue shock syndrome , DSS)4,13 อยางไรกตามรายงานการตดเชอไวรสเดงกในผใหญอาจนอยกวาความเปนจรงเนองจาก แพทยผดแลอาจไมไดคดถงการตดเชอนในผใหญโดยเฉพาะในผสงอาย ผปวยบางรายอาจมอาการเพยงเปนไข ปวดเมอยตามตว และหายปวยเองจงไมไดรบการวนจฉยวาตดเชอเดงก พยำธก ำเนด

พยาธก าเนดของโรคไขเลอดออกยงไมเปนททราบแนชด แตปจจยส าคญทเกยวของกบการเกดโรคไขเลอดออกคอปจจยดานไวรส และปจจยดานภมคมกนของผปวย ปจจยดานไวรส ผปวยไขเลอดออกสวนใหญมกมการตดเชอแบบทตยภม ดงนนในพนทซงมไวรสเดงกหลาย serotype จงมโอกาสเกดโรคไขเลอดออกไดสง ทงนขนกบ serotype ของไวรสเดงกทมการระบาดอยในขณะนนดวย14 ดงทพบวาไวรสเดงก serotype 2 จากทวปเอเซยเปนปจจยส าคญของการระบาดใหญของโรคไขเลอดออกในทวปอเมรกาใต ผปวยทมปรมาณของไวรสเดงกมากจะมอาการรนแรงกวาผปวยทมปรมาณของไวรสเดงกนอย15

ปจจยดานภมคมกนของผปวย ผปวยทมการตดเชอไวรสเดงกแบบทตยภมมแนวโนมทจะเกดโรคทมความรนแรงมากกวาการตดเชอแบบปฐมภม และสวนใหญผปวยเดกเลกทมการตดเชอไวรสเดงกแบบปฐมภม อาจมอาการของโรครนแรงไดโดยเฉพาะอยางยงหากเกดโรคในเดกอาย 6-9 เดอน ซงเปนวยทมระดบ dengue antibody ซงไดรบจากมารดายงคงหลงเหลออยแตไมเพยงพอในการปองกนโรคได (non-neutralizing antibody) แตกลบเปน enhancing antibody คลายกบปรากฏการณทเกดขนในการตดเชอแบบทตยภมในเดกโต ปรากฏการณ “Antibody dependent enhancement” เปนสมมตฐานซงใชอธบายสาเหตทผปวยไขเลอดออกสวนใหญมกมการตดเชอไวรสเดงกแบบทตยภมโดยการตดเชอไวรสเดงกตาง serotype มากอนอาจน าไปสการเกด enhancing antibody ซงเชอวาเปนปจจยสงเสรมใหมการเพมปรมาณไวรสเดงก serotype ใน monocyte15,16 ผปวยโรคไขเลอดออกมกมภาวะโภชนาการทด เนองจากเปนททราบกนวาภาวะโภชนามผลตอการตอบสนองของภมคมกนของรางกาย จงท าใหเปนขอสนบสนนเกยวกบปจจยดานภมคมกนทมผลตอพยาธก าเนดของโรค17 เมอตดเชอเดงกจะมการเปลยนแปลงของ T และ B cells มการหลงสาร chemokines โดยพบวาสมรรถภาพการท างานของ T cell เสอมลงชวคราว เกด autoantibody ตอเกรดเลอดและเซลลเยอบท าใหเกดภาวะเกรดเลอดต า และ vasculopathy นอกจากนยงพบวาภาวะ autoantibody มความรนแรงมากในผปวยซงมอาการของโรครนแรง Lei HY และคณะไดตงสมมตฐานวาการตอบสนองของภมคมกนตอการตดเชอไวรสเดงกท าใหรางกายไมสามารถก าจดไวรสเดงกออกไป และยงท าใหเกดการหลง cytokines ซงมผลตอ monocytes endothelial cell และเซลลของตบ1-3,15,18 การศกษาทโรงพยาบาลจฬาลงกรณพบวา ผปวยตดเชอ

ไวรสเดงกมกมความผดปกตในสมรรถภาพการท างานของตบโดยมระดบ aspartate aminotrans ferase (AST) และ alanine aminotransferase (ALT) สงขน โดยคา AST มกสงกวา ALT อาจพบระดบ albumin และ globulin ลดลง มความผดปกตของการแขงตวของเลอดโดยพบคา partial prothrombin time (PTT) และคา prothrombin time (PT) ยาวกวาปกต ผปวยบางรายอาจมระดบ alkaline phosphatase (AP) และคา bilirubin สงขน พบความสมพนธระหวางความรนแรงของโรคกบความผดปกตของการท างานของตบกลาวคอ ผปวยทมภาวะชอกจะมระดบ albumin และ globulin ต า ระดบ AST/ALT สงกวา และคา PTT ยาวกวาเมอเปรยบเทยบกบผปวยทไมมภาวะชอกอยางมนยส าคญทางสถต และผปวย DHF จะมความผดปกตของการท างานของตบมากกวาผปวย DF2,19

ลกษณะทำงคลนก

โรคตดเชอไวรสเดงกสวนใหญมกเปนในเดก มรายงานการตดเชอในทารกอาย 6 วน โดยผปวยไดรบเชอไวรสเดงกผานรกมารดาซงปวยดวยโรคไขเลอดออกกอนคลอดเพยง 2 วน20 การเพมขนของผปวยในเดกโตและผใหญมผลตอลกษณะของโรคบางประการ เชน ผปวยเพศหญงทเปนไขเลอดออกในระยะทมประจ าเดอนอาจท าใหมเลอดออกมากจนเกดอนตรายถงชวตไดหากไมไดรบการดแลรกษาทถกตอง21 นอกจากนนผปวยไขเลอดออกทเปนผใหญอาจไมไดรบการวนจฉยโรคตงแตแรกท าใหผปวยไมไดรบการดแลรกษาทเหมาะสมและเกดภาวะแทรกซอนทรนแรงตามมา มรายงานหญงตงครรภเปนไขเลอดออกในระยะคลอดซงท าใหเสยเลอดจ านวนมากโดยเฉพาะในรายทไดรบการผาทองคลอด ผปวยทมอาการปวดทองอยางรนแรงโดยเฉพาะอยางยงในระยะชอคอาจไดรบการวนจฉยวามการอกเสบภายในชองทองหรอเปนไสตงอกเสบ และอาจไดรบการผาตดชองทองโดยไมทราบวาผปวยดงกลาวตดเชอเดงกซงอาจน าไปสภาวะเลอดออกทเปนอนตรายตอผปวยได1-3,20,21 การตดเชอไวรสเดงกสวนใหญจะไมมอาการโดยพบการตดเชอทไมมอาการถงรอยละ 90 สวนผทตดเชอไวรสเดงกซงมอาการสามารถจ าแนกไดเปน 3 รปแบบตามความรนแรงของโรค ไดแก22 1. Undifferentiated fever หรอ viral syndrome มกพบในเดกเลก ผปวยมอาการไขสงเพยงอยางเดยวหรออาจมผนแบบ maculopapular รวมดวย 2. DF มกพบในเดกโตหรอผใหญ ผปวยมอาการไขสงเฉยบพลน ปวดศรษะ ปวดรอบกระบอกตา ปวดกลามเนอ และปวดกระดก อาการปวดกระดกอาจรนแรงมากจนมชอเรยกวา break bone fever มผนและจดเลอดออกบรเวณผวหนง การทดสอบ tourniquet ใหผลบวก ผปวยบางรายอาจพบอาการเลอดออกได ผปวยสวนใหญมกมเมดเลอดขาวต าและบางรายอาจมเกรดเลอดต าได

ในผใหญเมอหายจากโรคแลวอาจมอาการออนเพลยอยนาน โดยทวไปผปวยกลมนมกมอาการไมรนแรง 3. โรคไขเลอดออกหรอ DHF ลกษณะทส าคญของโรคคอมการรวของplasma กรณมการรวของ plasmaมากอาจท าใหผปวยเขาสภาวะชอค และตรวจพบระดบ hematocrit สงขน ม pleural effusion หรอ ascites ระยะเวลาทมการรวของ plasma มกเกดในชวงสนๆ ประมาณ 24-48 ชวโมง โดยเรมตนหลงจากจ านวนเกรดเลอดลดลง ส าหรบการเปลยนแปลงในระบบเลอดพบวาเสนเลอดฝอยมความเปราะเพมขนท าใหการทดสอบ tourniquet ไดผลบวก มภาวะ coagulopathy และจ านวนเกรดเลอดลดลงซงเกดจากอายของเกรดเลอดสนกวาปกต ไมควรใหเกรดเลอดเพอปองกนภาวะเลอดออกเนองจากเกรดเลอดจะถกท าลายไปอยางรวดเรว การด าเนนโรคของ DHF แบงออกเปน 3 ระยะ คอ 1. ระยะไขสง (febrile stage) เปนระยะทผปวยมอาการไขสง 39-41 ๐ C สวนใหญเปนอยนาน 2-7 วน รอยละ 17 ของผปวยอาจมไขนานเกน 7 วน อาจมอาการชกไดโดยเฉพาะในเดกเลกอาการไขมกไมตอบสนองตอยาลดไขผปวยมอาการหนาแดง (flushing) ปวดศรษะ เบออาหาร ไมพบอาการของไขหวดชดเจนมอาการปวดทองบรเวณลนปหรอใตชายโครงขวา ตบโตและกดเจบ อาเจยน และปวดเมอยกลามเนอ บางรายอาจมจดเลอดออกทผวหนงหรอมอาการเลอดออกในอวยวะอน การทดสอบ tourniquet ใหผลบวกไดรอยละ 80-85 2. ระยะวกฤต (shock or hemorrhagic stage) เปนระยะทมการรวของplasma ไขมกลดลงอยางรวดเรว หากมการรวของ plasmaมากอาจเกดภาวะชอกไดผปวยจะมอาการกระสบกระสาย มอเทาเยน ชพจรเตนเรวและเบาลง มความดนโลหตต า หรอ pulse pressure แคบ ในระยะนผปวยอาจมอาการเลอดออกไดบอย 3. ระยะพกฟน (convalescent stage) เปนระยะทมการดดกลบของ plasmaเขาสกระแสโลหต ผปวยจะมอาการทวไปดขนเรมมความอยากอาหาร ปสสาวะเพมขนอตราการเตนของหวใจลดลง ผปวยอาจม petechial rash ซงเหนเปนวงขาวกระจายอยในพนสแดงของผนเรยกวา convalescent rash ซงอาจมอาการคนรวมดวย

องคการอนามยโลกไดใหค านยามความรนแรงของโรคไขเลอดออกโดยแบงเปน 4 gradeโดยอาศยอาการเลอดออกและภาวะชอก grade 1 หมายถงไมพบอาการเลอดออก การทดสอบ tourniquetใหผลบวก grade 2 หมายถงมอาการเลอดออกบรเวณผวหนงหรออวยวะอน grade 3 หมายถง มชพจรเบาเรว ความดนโลหตต าหรอม pulse pressue แคบ และ grade 4 หมายถง วดความดนโลหตไมไดหรอคล าชพจรไมได DHF grade 3 และ 4 เรยกวา DSS23

Dengue infection: A new classification เนองจากโรคไขเลอดออกเปนปญหาทางสาธารณสขทส าคญในหลายประเทศทวโลกจงไดมการผลกดนในระดบนานาชาตในอนทจะใหม

การใช New classification ของ Dengue infection ดงภาพประกอบ24 เพอใหเกดประโยชนสงสดในการดแลรกษาผปวยทตดเชอไวรสเดงกตลอดจนถงงานวจยเกยวกบโรคตดเชอไวรสเดงกซงก าลงอยในระหวางการประเมนจากนานาประเทศถงความเหมาะสมโดยผลการประเมนในขณะนสวนใหญพบวามความเหมาะสมทจะน าไปใชตอไป

การทผตดเชอไวรสเดงกจะเกดโรคเปนรปแบบใดขนอยกบปจจยหลายประการ ทส าคญคออายและภาวะภมคมกนของผปวย ชนดของการตดเชอ (ปฐมภมหรอทตยภม) serotype และปรมาณของไวรส ผปวยตดเชอไวรสเดงกทเปนเดกเลกอาจมอาการและอาการแสดงของโรคแตกตางจากผปวยเดกโตหลายประการ สวนผปวยทเปนผใหญมอาการใกลเคยงกบผปวยทเปนเดกโต ผปวยทมการตดเชอไวรสเดงกแบบทตยภมมแนวโนมทจะเกดโรคทมความรนแรงมากกวาการตดเชอแบบปฐมภมและสวนใหญพบในผปวยทมอายมากกวา อยางไรกตามผปวยเดกเลกทมการตดเชอไวรสเดงกแบบปฐมภมอาจมอาการของโรครนแรงไดโดยเฉพาะอยางยงหากเกดโรคใน

เดกอาย 6-9 เดอนซงเปนวยทมระดบ dengue antibody ซงไดรบจากมารดาหลงเหลออยแตไมเพยงพอในการปองกนโรคได (neutralizing antibody) แตจะท าหนาทเปน enhancing antibody คลายกบทเกดขนในการตดเชอแบบทตยภมในเดกโต นอกจากนมการศกษาพบวา serotype ของไวรสและปรมาณของไวรสมความสมพนธกบความรนแรงของโรค1-3

ลกษณะทำงคลนกทผดแปลกไปจำกเดม ผปวยทตดเชอไวรสเดงกและมลกษณะทางคลนกทผดแปลกไปจากเดมไดมรายงานทงจากประเทศไทยและประเทศทมการระบาดของไวรสเดงกตงแตป พ.ศ. 2513 สวนใหญเปนอาการทางสมองและอาการเนองจากสมรรถภาพการท างานของตบทเสอมลง นอกจากนอาจพบภาวะ (ARDS) ผนงถงน าดหนาขน ตบออนมขนาดโตขนซงพบรวมกบการทมระดบ serum amylase สงขนและภาวะมามแตก สงทควรค านงกอนสรปวาผปวยมการตดเชอไวรสเดงกและลกษณะทางคลนกทผดแปลกไปจากเดมคอผปวยมโรคตดเชออนรวมดวย (co-infection, dual infection) หรอไม เนองจากผปวยดงกลาวอาจมอาการทางคลนกตลอดจนผลการตรวจทางหองปฏบตการทผดแปลกไป1-3

การระบาดของโรคไขเลอดออกครงใหญทสดในประเทศไทยในป พ.ศ.2530 มรายงานผปวยซงมลกษณะทางคลนกทผดแปลกไปจากเดมจ านวนมาก อษา ทสยากร และคณะ ศกษาผปวยทตดเชอไวรสเดงกและมลกษณะทางคลนกทผดแปลกไปจากเดมทรบไวรกษาทโรงพยาบาลจฬาลงกรณ พบอาการดงกลาวไดทงในผปวย DF และ DHF โดยสวนใหญเปนอาการทางสมองและอาการเนองจากสมรรถภาพการท างานของตบเสอมไป ปจจยทอาจเกยวของกบการเกดลกษณะทางคลนกทผดแปลกไปจากเดมคอผปวยมกมอายนอย การศกษานพบวาผปวยทมลกษณะทางคลนกผดแปลกไปจากเดมมอตราตายสง25,26 ไขเดงกและไขเลอดออกในผใหญ ธระพงษและคณะไดศกษาผปวยผใหญทตดเชอไวรสเดงกพบวามบอยครงทแพทยผดแลผปวยผใหญมไดนกถงการตดเชอนรวมทงอาจใหการวนจฉยวาเปน virus infection โดยไมไดสงตรวจพสจนเพอใหไดการวนจฉยทถกตอง การศกษาผปวยผใหญแบบ retrospective study ในผทไดรบการวนจฉยวามการตดเชอไวรสเดงกหรอม viral hemorrhagic fever ในโรงพยาบาล 2 แหงในกรงเทพฯในระหวางปค.ศ.1997-1998 ซงเปนชวงทมการระบาดของโรคเพมขนชดเจนพบวามผปวยผใหญจ านวน 722 คนทไดรบการวนจฉยวาตดเชอไวรสเดงกอยางไรกตามมผปวยเพยง 140 รายเทานนทไดรบการตรวจยนยนทาง serology27,28 โดยวธ rapid colloidal gold-based immunochromatography ซงม specificity รอยละ 8829,30 และการตรวจโดยวธ hemaglutination-inhibiton test (HI)22 โดยอาศยขอบงชในการใหการวนจฉย DHF ตามทองคการอนามยโลกก าหนด23 พบวามผปวยไดรบการวนจฉยวาเปน DF จ านวน 89 คนและ DHF จ านวน 51 คน โดยมอายอยระหวาง 15-67ป อายเฉลย 26 ป พบวาผปวยสวนใหญมอายนอยกวา 40 ป เชนเดยวกบการศกษา

แบบ retrospective study จากโรงพยาบาลศรราชซงพบวาผปวยมากกวารอยละ 90 มอายนอยกวา 30 ป31 อยางไรกตามการวนจฉยผปวยสงอายวามการตดเชอไวรสเดงกโดยพบวาผปวยดงกลาวมภาวะ leukopenia และ thrombocytopenia รวมดวยควรค านงเสมอวาจ าเปนตองวนจฉยแยกโรคอนเสมอ โดยเฉพาะอยางยงตองแยกจากการตดเชอรนแรงทอาจท าใหผปวยเสยชวตไดในกรณทไมไดรบการรกษาเชน serious bacterial infection typhus และ malaria ในการศกษานแพทยไดสงตรวจทาง serology เพอยนยนการวนจฉยโรค เพยงรอยละ 30-40

ผปวยทมการตดเชอไวรสเดงก บางรายอาจมอาการและอาการแสดงผดไปจากทพบโดยทวไปเชน มอาการปวดทองตงแตระยะแรก บางรายมอาการชกท าใหไมคาดวาผปวยดงกลาวตดเชอไวรสเดงก หรออาจจะสงสยวาผปวยตดเชอไวรสเดงก แตไมไดสงตรวจทาง serology เพอยนยนการวนจฉยโรคท าใหอบตการณของโรคไมตรงกบความเปนจรง การตดเชอไวรสเดงกในผใหญพบในรปแบบ DF ไดบอยกวา DHF โดยผปวยมกมอาการไขสง ปวดเมอยตามตวบางรายมอาการปวดมากจนไดชอวาเปน break bone fever ปวดศรษะอาจมผนขนทงในระยะทมไขหรอในระยะทไขหายไปแลว พบวาผปวย DF มผนบอยกวาผปวย DHF ผปวย DFอาจมอาการเลอดออกผดปกตไดแตมกไมรนแรง การใชอาการทางคลนกเชน ไขรวมกบภาวะเมดเลอดขาวต า หรอ เกรดเลอดต ามความผดพลาดในการวนจฉย DF ไดมากโดยม specificity เพยงรอยละ 50 แตถาใชการตรวจ touniquet test รวมดวยจะเพมความแมนย าในการวนจฉยขนไปอก และควรสงตรวจทาง serology เพอยนยนการวนจฉย แพทยทใหการดแลผปวยผใหญมกใหการวนจฉยผปวยทเปน DF วาปวยเปน DHF เนองจากพบวาผปวยมอาการเลอดออก ซงโดยความเปนจรงแลวผปวย DF ทมเกรดเลอดต ากอาจมเลอดออกผดปกตไดเชน อาเจยนเปนเลอดซงอาจเปนเพราะผปวย DF ม peptic ulcer รวมดวยหรอรบประทานยากลม NSIADS ท าใหมเลอดออกในกระเพาะอาหารไดในขณะทมเกรดเลอดต า ( DF with unusual bleeding) ขณะเดยวกนแพทยผดแลอาจใหการวนจฉยผปวยทปวยเปน DHF วาปวยเปน DF ไดในกรณทไมไดมองหาวาผปวยมภาวะ hemoconcentration ซงเกดจากการรวของ plasma หรอไมไดตรวจ hematocrit บอยครงเพยงพอทจะท าใหสามารถยนยนวาผปวยมภาวะ hemoconcentration เกดขน แพทยไมไดสงตรวจภาพรงสทรวงอกเพอยนยนวาม pleural effusion หรอไมไดตรวจดวาผปวยมascites

ภำวะไขและอำกำรรวมทวไป ผปวยมกมไข ปวดเมอย ตามตว ปวดศรษะ มกไมพบมอาการไอหรอมน ามก อาการเจบคอพบไดบาง มกพบวามอาการคลนไส อาเจยนไดบอย (ตารางท 1) จากการศกษาดงกลาวพบวาระยะเวลาของไขในผปวยผใหญทเปน DF หรอ DHF รอยละ80 ตกอยประมาณ 5 ถง 7 เชนเดยวกบรายงานอน27,28,32 มผปวยจ านวนนอยมากทมไขมากกวา 9 วน ซงแตกตางจากรายงานหนงในเดกซงพบระยะเวลาของไขนานกวา 9 วนถงรอยละ 1023 ในผปวยทสงสยวาตดเชอไวรสเดงกถามไขนานกวา 9 วน ตองค านงวาผปวยอาจมภาวะแทรกซอนอนหรอมการตดเชอมากกวา 1 ชนด (dual infection) ส าหรบลกษณะbiphasic fever พบไดนอยในผใหญ

อาการทองเสยถายเปนน าพบไดทงในระยะทมไขหรอในวนทไขลดลงและพบถงรอยละ 25 ของผปวยผใหญทมการตดเชอไวรสเดงกคลายกบรายงานทพบในผปวยชาวตางประเทศทเดนทางมาทวปเอเชยแตแตกตางจากรายงานของผปวยเดกในอดตทพบวามเพยงรอยละ 5 ทมอาการทองเสย23,27,28,33 อยางไรกตามถาพบวาผปวยมอาการทองเสยจ าเปนตองวนจฉยแยกโรคตดเชออนๆ ทเปนสาเหตของทองเสยรวมดวยออกไป สวนผนทผวหนงอาจพบไดในผปวยบางรายในระยะ 2-5 วนภายหลงไข จากประสบการณของผเขยนพบวาอาการหนาแดง (flush face) มกเปนในวยรนหรอผปวยผวขาวจงจะสงเกตเหนไดในระยะแรกๆ ของการมไข สวนการมผนแบบ petechiae โดยเฉพาะทขา แขน ซงอาจมอาการคนรวมดวยมกพบในระยะ1-2วนกอนทไขจะลดลงหรอเกดขนหลงจากไขลดลงแลวโดยพบไดบอยกวาในชวงแรกของไข พบมอาการปวดตามกลามเนอไดบอย โดยเฉพาะในผปวย DF (break bone fever) ซงมรายงานพบการเพมขนของ muscle enzyme เชน คา CPK สงมากไดในผปวย DF และมรายงานเกด rhabdomyolysis ได ตำรำงท 1 อาการและอาการแสดงของผปวยตดเชอไวรสเดงก (DF, DHF) ในผใหญในกรงเทพฯ (ค.ศ.1997-98) จากการศกษาของธระพงษและคณะ27,28

Dengue severity DF (n=89)

DHF (n=51)

Age: mean+SD (years) range (years) Total duration of fever : mean+SD (days) range (days) Fever Nausea/vomiting Headache Diarrhea Myalgia Abdominal pain Hemorrhagic manifestations Petechiae Epistaxis Gum bleeding Hematemesis

28.6+13.2 15-67

5.2+1.10

2-8 100% 40.4% 38.2% 33.3% 25.8% 12.3% 24.7% 14.6% 4.4% 5.5% 0%

23.4+7.6 15-44

5.2+1.0

3-8 100% 58.8% 37.3% 21.2% 25.6% 43.1% 54.9% 35.2% 14.3% 10.2% 5.9%

Vaginal bleeding (female only) Bleeding > 2 sites Rash (convalescence) Hypotension/pulse pressure < 20 mmHg Jaundice Epigastrium or right upper quandrant tenderness Hepatomegaly Splenomegaly (by ultrasonography) Ascites (by ultrasonography) Pleural effusion (by chest x-ray)

21% 6.7%

31.5% 0% 0%

10.1% 11.2%

0% 0% 0%

31.6% 19.6% 21.6% 5.8% 1.9%

29.4% 39.2% 5.9% 9.8%

29.4% ภำวะเลอดออกผดปกตในผปวยตดเชอไวรสเดงก ภาวะเลอดออกในผใหญมความเกยวของ

โดยตรงกบการมเกรดเลอดต าและการมความผดปกตของผนงหลอดเลอดโดยภาวะเลอดออกมกพบในระยะวนท 5-8 ของการมไข พบวาปจจยเสยงของการมเลอดออกมความแตกตางกนในหลายรายงานเชนการพบวาการมเกรดเลอดต าโดยมจ านวนเกรดเลอดนอยกวา 50,000 หรอนอยกวา 20,000/mm3 การมคา AST, ALT สง การมคา PT/PTT ยาวมากกวาปกต พบวาผปวยทปวยเปน DHF รนแรง ผปวยทมภาวะ disseminated intravascular coagulopathy (DIC) ผปวยทมภาวะตบวายรวมดวย มกมภาวะ coagulopathy รวมดวยท าใหมอาการเลอดออกรนแรงโดยเฉพาะอยางยงคอการมเลอดออกในระบบทางเดนอาหาร อยางไรกตามในผปวยตดเชอไวรสเดงกบางรายโดยเฉพาะในผปวย DHF อาจตรวจพบคา PTT ผดปกตเพยงคาเดยวไดโดยผปวยมกไมมอาการเลอดออกรนแรงทางคลนก ภาวะเลอดออกในผปวยตดเชอไวรสเดงกมกพบวาเปนทผวหนง (petechial hemorrhage) บอยทสดโดยมกพบบรเวณแขน ขา รกแรและล าตว บางครงอาจพบเปนจดเลอดออกทผวหนงตนแขนไดตามแนวของผาทพนแขนในการตรวจวดความดนโลหต และมกตรวจพบวาอาจมเลอดออกหรอเลอดคงบรเวณทเจาะเลอดไดบอย ผหญงบางรายมอาการเลอดออกทางชองคลอดโดยหลายรายมเลอดออกทางชองคลอดทไมตรงกบระยะการมประจ าเดอน ซงพบวามกมเลอดออกไมรนแรงและไมจ าเปนตองไดรบเลอด อยางไรกตามผปวยบางรายจ าเปนตองไดรบฮอรโมนเพอใหเลอดหยด พบอาการเลอดออกทางชองคลอดในผหญงทมการตดเชอไวรสเดงกไดถง 1 ใน 4 ซงอาจแตกตางจากรายงานจากประเทศอนเดย ซงพบไดรอยละ9-20และรายงานจากโรงพยาบาลศรราชซงพบนอยกวา รอยละ5.6 27,28,31,34,35 เลอดออกผดปกตในต าแหนงอนๆในผปวยตดเชอไวรสเดงกในผใหญทพบไดแก เลอดออกจากจมก เลอดออกจากเหงอกโดยเฉพาะในรายทฟนผซงพบในผใหญไดบอยกวาในผปวยเดก32 และอาเจยนเปนเลอด พบวาผปวยผใหญทปวยเปน

DHF มกพบวามต าแหนงของเลอดออกผดปกตมากกวาหรอเทากบ 2 ต าแหนงไดบอยกวาผปวย DF27,28,33 ผปวย DF อาจมเลอดออกรนแรงไดในผปวยทมภาวะเกรดเลอดต ามากและอายมาก36,37 แตมกไมพบมภาวะ hypotension หรอ shock ยกเวนผปวยมเลอดออกมากซงพบไดไมบอย ในกรณทผปวยมเลอดออกผดปกตรนแรงจากทางเดนอาหารแพทยควรค านงถงภาวะอนๆทพบรวมดวยได เชน การอาเจยนเปนเลอดจากการทผปวยมแผลในการเพาะอาหาร (gastric, duodenal ulcer) หรอ gastritis บางครงอาจมภาวะเลอดออกในทางเดนอาหารโดยไมพบมการอาเจยนเปนเลอดแตพบวามถายอจจาระด า อยางไรกตามรายงานในเดกพบวาการอาเจยนเปนเลอดไมมความสมพนธกบการมประวตเปนโรคกระเพาะหรอประวตการรบประทานยา และการใหยากลม H2 blocker แกผปวยตดเชอไวรสเดงกเพอปองกนเลอดออกกไมมการศกษาวาสามารถลดอตราการอาเจยนเปนเลอดได แตบางรายงานพบวาระดบของเกรดเลอดทต าลง มความสมพนธกบการอาเจยนเปนเลอด จากประสบการณของผเขยนพบวาผปวยทมประวตไดรบยา aspirin หรอ NSAIDs มกพบมอาการอาเจยนเปนเลอดเกดขนเรวตงแตระยะแรกๆ ของไข รายงานจากตางประเทศพบวาในผปวยผใหญทอาเจยนเปนเลอดมความเกยวของกบการม peptic ulcer และพบวาผปวย DHF มระดบของเกรดเลอดต ากวาผปวยทเปน DF ท าใหพบวามอาการอาเจยนเปนเลอดไดบอยกวาผปวย DF27,28 อาจพบภาวะเลอดออกในทางเดนอาหารอยางรนแรงในผปวย DHF ทมภาวะ shock โดยเฉพาะผทมภาวะ DIC หรอภาวะตบวายรวมดวย

การพบภาวะเลอดออกในอวยวะอนๆ เชน intracranial bleeding, pulmonary hemorrhage, splenic rupture ทมรายงานในเดกทปวยเปน DHF มกพบในผปวยเดกทมอาการของ DHF รนแรง รวมกบมภาวะไตวาย ตบวายรวมดวย พบวาจ านวนเกรดเลอดทต าลงในผปวยDHF มความสมพนธกบภาวะเลอดออก และความรนแรงของโรค จากการศกษาในผใหญพบวาคาเฉลยของเกรดเลอดในผปวย DF และ DHF ในวนทไขลดลงของผใหญเปน 47,200 และ 22,800/mm3 ตามล าดบ ซงพบวาต ากวาเมอเปรยบเทยบกบรายงานในเดกโดยทพบวาระดบความรนแรงของโรคตดเชอเดงกในผใหญไมรนแรงเหมอนทพบในเดก (ตารางท 2) และพบวาผปวย DHF มจ านวนเกรดเลอดนอยกวา 20,000/mm3 ถงรอยละ 50 โดยทไมพบวาผปวยดงกลาวมความรนแรงของโรคถงขน grade III หรอ IV เหมอนในเดก23,27,28 ภาวะเลอดออกทเกดขนโดยทวไปมกไมรนแรงจนตองใหเลอดแกผปวย ยกเวนในกรณทมเลอดออกมากหรอผปวยมภาวะซดลงอยางรวดเรวเชนภาวะซดทเกดจากภาวะเมดเลอดแดงแตก (hemolysis) เนองจากผปวยบางรายมโรคเลอดทางพนธกรรมไดแก hemoglobinopathy เชน HbH disease, thalassemia ซงมกพบวาผปวยจะมอาการซดในระยะหลงของโรครวมกบมอาการเหลองเลกนอย (mild unconjugated hyperbilirubinemia) สวนการใหเกรดเลอด (platelet concentration) แกผปวยทมเกรดเลอดต าโดยเฉพาะนอยกวา 20,000/mm3 พบวาไมไดประโยชนเพราะเกรดเลอดจะถกท าลายอยางรวดเรว38 ยกเวนอาจพจารณาใหเฉพาะในกรณทผปวยก าลงมเลอดออกรนแรง (active bleeding) และจากการตดตามผปวยพบวาเมอผปวยเขาสระยะ

ฟนของโรคซงมกเกดขนภายใน 48-72 ชวโมงหลงไขลดลง เกรดเลอดจะเพมขนอยางรวดเรวและมกเพมจนเขาสระดบปกตภายใน 1 สปดาหหลงไขลดลง

ภำวะระบบไหลเวยนโลหตลมเหลวในผปวยตดเชอไวรสเดงก ธระพงษและคณะพบวาภาวะความดนโลหตต า หรอม narrowing of pulse pressure พบไดเพยงรอยละ6 ในผปวยผใหญทเปน DHF ซงพบไดนอยเมอเปรยบเทยบกบทพบในผปวยเดก23,27,28 อยางไรกตามมรายงานของผปวย DHF ทเปนผใหญในอนเดยพบวาม hypotension ถงรอยละ 20 การดแลผใหญทปวยเปน DHF พบวาแมมการรวของ plasmaซงยนยนไดจากการทมคา hematocritเพมขน การมpleural effusion หรอ ascites แตกพบวาผปวยมกไมมความดนโลหตต า หรอแมพบวาผปวยมความดนโลหตต ากมกพบเปนชวงสนๆ และอาการไมรนแรงเหมอนทพบในผปวยเดก การใหสารน าในระยะทไขลดลงในผใหญแพทยอาจพจารณาปรมาณการใหโดยประเมนจากอาการทางคลนก การตรวจ urine specific gravity และ hematocrit มกไมพบมภาวะไตวายเกดขนถาผปวยไมม prolonged shock มกพบ sinus tachycardia ไดบอยในระยะแรกของไข และมกพบ sinus bradycardia หรอ relative bradycardia ไดบอยเชนกนโดยเฉพาะในชวงกอนไขลง 1-2 วนหรอในระยะฟนตวจากโรคหลงไขลดลงซงพบวาผปวยมกไมมอาการจากภาวะหวใจเตนชาและมกไมจ าเปนตองใหการรกษา รายงานในเดกพบวาม EKG abnormalities ไดบอยถงรอยละ 40-60 โดยเฉพาะภาวะ bradycardia อาจพบม conduction defects อนๆไดเชน 1st หรอ 2nd degree A-V block หรอ premature ventricular contraction (PVC) และอาจพบม non-specific ST-T change13,39 ซงอาจพบไดในผปวยผใหญไดเชนกน การตรวจ echocardiogram ในเดกและผใหญอาจพบวามคา ejection fraction ต าลงและอาจมภาวะ myocarditis รวมดวยอยางไรกตามมกไมพบวาผปวยม congestive heart failure แตอาจพบภาวะ congestive heart failure นไดในระยะฟนจากโรคซงอาจเกดจากการทมการใหสารน า จ านวนมากเกนไป ควรระมดระวงการใหสารน าอยางรวดเรวและใหเปนจ านวนมากโดยเฉพาะอยางยงในผสงอาย ภาวะ congestive heart failure ทเกดขนในระยะฟนจากโรคอาจเกดจากreabsorption ของ extracellular fluid ในชวง 2 วนแรกในระยะฟนของโรค ผปวยผใหญ DHF ทม pleural effusion อาจมอาการไอ เหนอยได การพบภาวะ adult respiratory distress syndrome พบไดนอยมาก พบวาการเตนผดปกตของหวใจมกไมจ าเปนตองรกษาในกรณทไมมอาการ อยางไรกตามอาจจ าเปนตองใหยาขบปสสาวะขนาดต าในกรณทผปวยมภาวะหวใจวายเกดขน

อำกำรทำงระบบทำงเดนอำหำรและตบในผปวยตดเชอไวรสเดงก อาการคลนไส/อาเจยน พบไดบอยในผปวยตดเชอไวรสเดงกถงรอยละ 40-58 มกพบรวมกบอาการเบออาหาร อาการทองเสยถายเปนน าพบไดในผปวยผใหญถงรอยละ 25 (ตารางท 1) ซงพบไดบอยกวาเมอเปรยบเทยบกบรายงานในผปวยเดก23,27,28ซงพบเพยงรอยละ5 อาการทองเสยในผใหญมกไมมอาการปวดทองรวมดวย และไมพบการถายเปนมกเลอด อยางไรกตามแพทยควรตรวจหาโรคตดเชออนๆ ทเปนสาเหตของทองเสยซงอาจพบรวมกบการตดเชอไวรสเดงก(co-infection) เชน

salmonella gastroenteritis amoebiasis ฯลฯ อาการปวดทองบรเวณดานขวาบน มกพบในระยะกอนผปวยจะมไขลดลง 1-2 วนและพบไดรอยละ 43 ในผปวย DHF เปรยบเทยบกบพบเพยงรอยละ 12 ในผปวย DF (ตารางท 1)27,28 อาการปวดทองในผปวย DHF มกพบในวนท 5-8 ของไขมากกวาจะพบตงแตวนแรกๆ ของไข ภาวะjaundiceพบไดไมบอยในผปวยตดเชอไวรสเดงก ดงนนเมอพบผปวยทมไขและอาการเหลองแพทยตองใหการวนจฉยแยกโรคจากการตดเชออนๆกอนเสมอ เชน การตดเชอใน hepatobiliary tract ตบอกเสบจากไวรส อาการแพยาโดยเฉพาะยากลม sulfonamide phynetoin dapsone และยารกษาวณโรค พบวาผปวยทมการตดเชอไวรสเดงกทมอาการเหลองไดเลกนอยแบบ unconjugated hyperbilirubinemia โดยเกดในชวงหลงๆ ตองค านงวาผปวยอาจมภาวะ hemolysis จากโรคเลอด เชน thalassemia, hemoglobinopathy เชน HbH disease ในกรณทผปวยตดเชอไวรสเดงกทมภาวะjaundice จาก conjugated hyperbilirubinemia ตองระวงวาอาจมภาวะแทรกซอน เชน การมภาวะตบวาย ตบออนอกเสบ การตดเชอแบคทเรยในทางเดนน าดหรอถงน าดอกเสบ (acalculus cholecystitis) และมการตดเชออนๆ รวมดวยเชน bacteremia, malaria การตรวจพบตบโต พบไดรอยละ 10-30 ในผปวย DF และพบไดรอยละ 5-90 ในผปวย DHF ซงมกมอาการปวดทองดานขวาบนรวมดวย พบวาภาวะตบโตไมมความสมพนธกบความรนแรงของโรค อาการตบโตและกดเจบในผปวย DHF มกพบ ในชวง1-2 วนกอนไขลง และอาการปวดทองจะลดลงภายหลงไขลดลงแลว 1-2 วน ผปวยตดเชอไวรสเดงกมกม liver transaminase เพมขนมากกวารอยละ 90 โดยมกพบวามการเพมขนของคา ALTมากกวา AST และพบไดทงในผปวย DF และ DHF ในผใหญ จากรายงานของผเขยนพบวาผปวย DHF จะมคาliver transaminaseสงมากกวาในผปวย DF จากการศกษาในผใหญพบวาผปวย DF มคาเฉลยของ AlT/AST = 258/184 IU/ml และในผปวย DHF พบวามคาเฉลย ALT/AST = 399/261 IU/ml ซงคลายกบรายงานในผใหญทเปน DF และรายงานผปวยผใหญจากโรงพยาบาลศรราชและจากประเทศศรลงกา แตพบวามคา ALT/AST สงกวาทพบไดในผปวยเดก23,27,28,40,41 อยางไรกตามมกไมพบวาผปวยมอาการjaundice แมวาจะมคา liver enzyme เพมขน จากรายงานในเดกพบวาคา ALT/AST มกเพมสงขนเกอบทกรายใน 48 ชวโมงกอนไขจะลดลง พบวาคา ALT/AST มกพบสงสดในชวง 7-9 วนหลงมไขและจะคอยๆ ลดลงสปกตใน 2-3 สปดาห40 พบวาผปวยหลายรายทมการเพมขนของ liver transaminase รวมกบมอาการของภาวะคลนไส/อาเจยนคลายกบการมภาวะ hepatitis ซงในผปวยบางรายมอาการรนแรงและมลกษณะของ fulminant hepatic failure โดยพบวาผปวยจะม severe jaundice ไข ascites prolonged PT/PTT alteration of consciousness จนเปนสาเหตของการเสยชวตไดซงพบวากลไกการเกด liver injury ในผปวยตดเชอไวรสเดงกอาจเกดจากปจจยหลายอยาง เชน ไวรสเดงกอาจม direct invasion ตอตบโดยตรง ซงในปจจบนมหลกฐานจากการตรวจพบ viral antigen ใน hepatocyte13 การทผปวยไดรบยาซงมผลตอตบโดยเฉพาะการทผปวยรบประทานยา acetaminophen ในขนาดสงเพอลดอาการไขและรบประทานบอยเปนเวลานาน 5-7 วน ตดตอกน รวมทงยาอนๆท

อาจมผลตอตบ ซงอาจเปนสาเหตใหพบวาคา ALT/AST เพมสงขนในวนทายๆ ของโรค มรายงานในเดกพบวาการรบประทานยา acetaminophenในขนาดสงอาจไมมความสมพนธกบการเกด encephalopathy อยางไรกตามแพทยควรระมดระวงในการใหยาเพอลดไขในผปวยตดเชอไวรสเดงกเชนเดยวกนกบการระมดระวงในการใหยา NSAIDs แกผปวย ตลอดจนยาอนๆ ทมผลตอตบเชน ยาแกอาเจยนบางชนด ยากนชก ยาปฏชวนะบางชนด รวมทงยารกษาโรคกระเพาะกควรใหอยางระมดระวงโดยเฉพาะในผปวยทมคา ALT/AST สง โดยเฉพาะเมอมคามากกวา 400 IU/ml การเกดภาวะ hypotension DIC renal failure ในผปวยตดเชอไวรสเดงกโดยเฉพาะ DHF กอาจน าไปสการเกด liver injury และน าไปสภาวะตบวายได ภาวะ Reye’s syndrome พบไดทงในเดกและผใหญทเปน DHF นอกจากนนการเกด liver injury ในผปวยผใหญควรค านงถงการม pre-existing hepatic disease รวมกบการตดเชอจนอาจน าไปสการเกด liver failure เชน ภาวะตบอกเสบจากไวรสตบอกเสบบ ภาวะตบอกเสบจากไวรสไวรสตบอกเสบซ โรค thalassemia และ hemoglobinopathy การดมสราหรอการม chronic liver disease ปจจยดงกลาวเหลานอาจน าไปสการเกดภาวะตบวาย ซงสามารถสงผลใหผปวยมภาวะ encephalopathy, severe bleeding, DIC, jaundice, bacterial sepsis ตามมาพบวาอตราการเสยชวตของผปวยตดเชอไวรสเดงกทม fulminant hepatic failure สงมาก มรายงานการท า blood exchange transfusion ในผปวยเดกพบวาอาจชวยลดอตราตายได23ผปวย DHF อาจม thickening ของ gallbladder wall42,43 การพบ acalculus cholecystitis ในผปวยทเปน DHF จากการสงตรวจ ultrasound อาจเกดจากการม bacterial infection รวมดวย โดยมกพบในผปวย DHF ซงมอาการรนแรง อาจพบม ascites ในผปวย DHF ไดเชนกน42โดยเกดจาก plasma leakage เขาสในชองทอง มรายงานการเกด acute pancreatitis ในผใหญทตดเชอไวรสเดงกโดยผปวยมอาการปวดทองและมภาวะ hyperglycemia รวมกบการม serum lipase เพมขน โดยพบรวมกบการตรวจพบ edema ของตบออน44 ผปวยตดเชอไวรส dengue มกไมคอยพบวามมามโตโดยพบไดนอยกวารอยละ 5 แมมรายงานการเกดมามแตกกตาม ปจจบนมรายงานการการพบ acute appendicitis จากการตดเชอไวรสหลายชนด เชน measles, CMV, HIV ฯลฯ ส าหรบภาวะไสตงอกเสบ ในผปวย DF/DHF นนผเขยนเคยพบผปวยตดเชอไวรสเดงกซงมผลการตรวจทาง serology ยนยนการตดเชออยางนอย 5 รายทไดรบการผาตดท า appendectomy โดยผลของพยาธสภาพชนเนอกใหการวนจฉยวาเปน acute appendicitis พบวาผปวยสวนใหญมกมไขน ามากอน 1-2 วน แลวจงมอาการปวดทองบรเวณ right lower quadrant และมกพบวาจ านวน WBCในเลอดนอยกวา 10,000/mm3 ศลยแพทยจงไดท าการผาตดและตอมาพบวาผปวยมปญหา post-operative bleeding ในชองทองหรอเลอดออกทบาดแผลตามมาในวนทไขลดลง ผปวยบางรายมไขลดลงแลวกลบมไขขนมาใหมรวมกบมอาการปวดทองและตรวจ WBC ม leukocytosis รวมกบ neutrophilia การรกษาผปวยทตดเชอไวรสเดงกและม acute appendicitis ควรใหการรกษาอยางระมดระวง สงทส าคญ อยางยงคอการปองกนการเกดเลอดออกผดปกตภายหลงการผาตด

อำกำรทำงผวหนงในผปวยตดเชอไวรสเดงก ผปวย DFมผนทผวหนงไดบอยตงแตรอยละ20-80 สวนผนผวหนงทเกดขนในผปวย DHF บางครงอาจเกดขนและหายไปอยางรวดเรวโดยแพทยอาจไมทนสงเกตเหน อาจพบหนาแดง (flush face) และตาแดงรวมดวยในชวงแรกของไข สวนผนแบบ maculopapular rash มกพบในวนท 2-6 ของไข ผนลกษณะอนๆ ทอาจพบได เชน morbilliform maculopapules, scarlatiniform eruptions, urticaria ในระยะกอนไขลด 1-2 วน หรอในระยะฟนตวหลงไขลดลง อาจม convalescent rash ซงมลกษณะเปน confluent petechial rash พบมากบรเวณขามากกวาแขนโดยมกมวงขาวๆ อยบนปนแดงของ petechial rash ผปวยบางรายอาจมอาการคน โดยทวไปผนนมกเปนอยประมาณ 1-2 สปดาห

อำกำรทำงระบบประสำทในผปวยตดเชอไวรสเดงก อาการทางระบบประสาทรนแรงเปนอาการทพบไมบอยในผปวยตดเชอไวรสเดงกทงในผปวยเดกและผใหญโดยพบไดทงในผปวย DF และ DHF ซงแบงไดเปน 3 แบบคอ

1. อาการทางระบบประสาททไมรนแรง เชน อาการปวดศรษะ เวยนศรษะ การเกด delirium, restlessness, mental irritability ซงมกพบในระยะทมไข ผปวยผใหญอาจพบวามอาการ depression, fatigue, insomnia, irritability ไดนานหลายสปดาหแมวาจะหายไขแลว

2. อาการแทรกซอนทางระบบประสาทรนแรง เชน การเปลยนแปลงความรสกตว (alteration of consciousness จนถง coma) อาการชก (focal or generalized seizure) อาการ encephalopathy เชน encephalitis หรอคลายกบ meningoencephalitis การตรวจพบ meningism (stiff neck) ซงอาการเหลานพบไดไมบอยทงในเดกและผใหญ ในผปวยเดกมรายงานพบไดบอยในประเทศแถบเอเชยตะวนออกเฉยงใตและอาจพบบอยในกรณทตดเชอ DEN-3 รายงานจากประเทศเวยดนามพบวาผปวยเดกและผใหญทเขารบการรกษาตวในโรงพยาบาลดวยอาการทสงสยวามการตดเชอในระบบประสาท เชน coma ชก ฯลฯ พบวารอยละ 4.2 เกดจากการตดเชอไวรสเดงก เชนเดยวกบรายงานในประเทศไทยซงพบวาเดกทมการตดเชอของระบบประสาทสวนกลาง (encephalitis) มสาเหตมาจากการตดเชอไวรสเดงกบอยทสด เมอเปรยบเทยบกบไวรสชนดอนๆ23,27,28,45,46 ผเขยนเคยพบผปวยผใหญ 2 รายซงมาโรงพยาบาลดวยอาการไข 1 วนแลวมอาการชกและไมรสกตว ซงเกดจากการตดเชอไวรสเดงกโดยยนยนดวยการตรวจทาง serology เชนเดยวกบรายงานจากโรงพยาบาลศรราช การเกด dengue encephalopathy ซงถอวาเปนมภาวะแทรกซอนทรนแรงซงไดบอยในเดกโดยเฉพาะผปวยทเปน DHF grade III หรอ IV มกพบวาผปวยจะมอาการไมรสกตว พบวาการตรวจ CSF มกไมคอยพบ inflammatory reaction พบเมดเลอดขาวใน CSF จ านวนนอย การตรวจ EEG อาจพบลกษณะของ encephalopathy หรอ encephalitis พบวาภาวะนอาจเกดเนองจากการมภาวะสมองขาดเลอดในผปวย shock การมเลอดออกในสมอง สมองบวม การมภาวะ electrolyte imbalance การมตบวาย (hepatic encephalopathy) อยางไรกตามผปวยบางรายมการตดเชอไวรสเดงกในสมองโดยตรง (encephalitis) พสจนไดจากการตรวจพบ dengue IgM ในน าไขสน

หลง การตรวจพบไวรสเดงกในน าไขสนหลงและในเนอสมอง13,47-49 อยางไรกตามภาวะนพบไดนอยมาก

3. อาการทางระบบประสาทซงเกดขนในระยะหลงโดยเฉพาะมกพบวาเกดในระยะฟนจากโรคโดยมการอกเสบของเสนประสาท เชน acute polyneuritis, acute polyradiculopathy, optic neuritis ในระยะฟนจากโรค อาการทเกดขนนาจะเปนจาก immunologic process ซงเปน post-infectious โดยทวไปมกไมตองการรกษาผปวยมกหายเปนปกตไดเอง

กำรตดเชอไวรสเดงกในหญงมครรภ การตดเชอไวรสเดงกในหญงมครรภสามารถพบไดแตในปจจบนไมทราบอตราการตดเชอแนนอนในหญงไทยทตงครรภ พบวาการตดเชอไวรสเดงกในหญงมครรภมหลกฐานวาเชอไวรสสามารถผานรกไปสเดกในครรภได แตไมมขอยนยนวาการตดเชอโดยผานทาง placenta จะน าไปสการเกด teratogenic effect, abortion, intrauterine growth retardation50-52 แตมรายงานการพบ neural tube defects ในกรณทมการตดเชอใน 1st trimaster ของการตงครรภได การตดเชอไวรสเดงกในระยะกอนคลอด (peripartum period) อาจพบการตดเชอในเดกแรกเกดในชวง 1 สปดาหแรก20,50-52 แตไมพบวาการตดเชอไวรสเดงกในระยะตางๆ ของการตงครรภเพมปจจยเสยงตอภาวะแทรกซอนในแมแตการตดเชอในระยะกอนคลอดอาจท าใหมภาวะแทรกซอนคอการมเลอดออกผดปกตโดยเฉพาะในผปวยทมการท าการผาตดหนาทอง ซงท าใหมเลอดออกไดอยางรนแรง ดงนนการตรวจพบไขในผปวยกอนคลอดควรตองระวงการตดเชอไวรสเดงกและใหการดแลการคลอดอยางเหมาะสม20

กำรตดเชอชนดอนรวมกบกำรตดเชอไวรสเดงก (dual infection) อาจพบการตดเชอแบบ dual infection ในผปวยตดเชอไวรสเดงกจากการศกษาของผเขยนพบไดประมาณรอยละ 3ในผใหญทมการตดเชอไวรสเดงก 27,28 ผปวยมกมอาการผดแผกออกไป เชน มไขนานมากกวา 9-10 วน มอาการทองเสย การพบวามตาเหลอง อาการปวดทองนาน การตรวจพบไขขนใหมหลงจากไขลงแลว เชนมรายงานพบวาpredictors ของการพบ bacteremia เปน co-infection ไดแก การมไขนานมากกวา 5 วนและการมภาวะไตวาย53 การตรวจพบเมดเลอดขาว มากกวา 10,000/mm3 รวมกบการม shift to the left และ neutrophil แบบ band form พบวาการตดเชอรวมกนนอาจเปนการตดเชอทเกดรวมกนตงแตแรก เชน enteric fever, malaria, infective diarrhea, parasitic infection การตดเชอในระบบหายใจหรออาจเปนการตดเชอทเกดขนภายหลงโดยเฉพาะการตดเชอในโรงพยาบาลเชน urinary tract infection, bacteremia, catheter-related infection ขณะเดยวกนกตองใหการวนจฉยแยกจาก non-infectious causes ซงเกดจากการมภาวะแทรกซอนจากการตดเชอไวรสเดงกเชน ภาวะตบออนอกเสบ ถงน าดอกเสบ ภาวะตบวาย รวมทงอาจเปนภาวะแทรกซอนจากยาหรอผลตภณฑของเลอดทใหแกผปวย

ภำวะแทรกซอน

ภาวะเลอดออกรนแรงพบไดไมนอยในระบบทางเดนอาหาร ท าใหมปญหาในแงการรกษาและมกเปนสาเหตรวมทส าคญของการเสยชวตของผปวย ผปวยอาจมเลอดออกทวไปในกระเพาะอาหารบางรายเปนแผลขนาดใหญลกษณะแบบ stress ulcer ได ควรหลกเลยงการท าหตถการใดๆท อาจท าใหเลอดออก เชน การใสสายยางเขาในกระเพาะอาหาร การผาตดใสสายเพอใหสารน า การเจาะปอด การตรวจน าไขสนหลงเปนตน ผปวยเพศหญงอาจมประจ าเดอนออกมากกวาปกตจนเปนอนตรายถงชวตได การผาตดคลอดทางหนาทอง การผาตดไสตงเปนสงทควรหลกเลยง กรณจ าเปนพงกระท าดวยความระมดระวงและตองเตรยมเลอด plasma และเกรดเลอดไวใหพรอม ภาวะตบวายและ Reye-like syndrome สามารถพบได โดยเฉพาะในผปวยทมอาการของโรครนแรงและเปนสาเหตรวมทส าคญในการเสยชวตของผปวย ไสตงอกเสบอาจเปนภาวะทพบรวมดวยในผปวยตดเชอไวรสเดงก โดยไวรสอาจท าใหเกด lymphoid hyperplasia ของล าไสและเปนสาเหตของการอกเสบของไสตงไดเชนเดยวกบทรายงานการพบความสมพนธระหวางไสตงอกเสบกบไวรสหด สมมตฐานของการเกดภาวะไสตงอกเสบในผปวยตดเชอเดงกควรไดรบการพสจนตอไปโดยการหาหลกฐานสนบสนนโดยเฉพาะการตรวจantigenของไวรสเดงกในชนเนอของไสตง ภาวะปอดอกเสบพบไดในผปวยตดเชอไวรสเดงกโดยเฉพาะผปวยเดกเลก ผปวยอาจมไขและหอบเปนอาการน า การตรวจภาพรงสปอดพบ interstitial infiltration เชนเดยวกบทพบในภาวะปอดอกเสบทมสาเหตจากเชอไวรสทวไป บางรายอาจพบ pleural effusion หากแพทยผรกษาไมนกถงวาอาจเกดจากการตดเชอไวรสเดงกและท าการเจาะตรวจน าในเยอหมปอดจะท าใหเกดอนตรายรนแรงได การตดตามอาการทางคลนก การตรวจนบเมดเลอดและการตรวจยนยนทางหองปฏบตการดวยวธ rapid test จะชวยในการวนจฉยโรคได อยางไรกตาม ยงไมมหลกฐานยนยนชดเจนวาภาวะปอดอกเสบดงกลาวเกดจากไวรสเดงกหรอเกดจากการตดเชออนรวมดวย8,9

กำรวนจฉยโรค

อาศยลกษณะทางคลนกดงกลาวมาแลวประกอบกบการตรวจทางหองปฏบตการ การตรวจนบเมดเลอดนบวามความส าคญมาก ในระยะแรกทผปวยมไขสงจ านวนเมดเลอดขาวอาจปกตหรอสงเลกนอย อาจพบPMN สงได ในตอนทายของระยะไขสงจ านวนเมดเลอดขาวมกลดลง ม lymphocyte และ atypical lymphocyte เพมขน ตอมาจะพบวาจ านวนเกรดเลอดลดลง สวนใหญมกต ากวา 100,000/ลบ.มม. ตามมาดวยคา hematocrit ทเพมขนในกรณทมการรวของplasma การตรวจภาพรงสปอดอาจพบน าในชองเยอหมปอด คาโซเดยมในเลอดต า และระดบ aspartate transaminase (AST) และ alanine transaminase (ALT) สงกวาปกต การแขงตวของเลอดมความผดปกต

การตรวจยนยนทางหองปฏบตการมประโยชนในการวนจฉยผปวยบางรายในแงระบาดวทยาและการวจยซงประกอบดวยการตรวจทางภมคมกนจ าเพาะตอเชอ ทนยมใชไดแก การตรวจโดยวธ enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) และ hemagglutination inhibition (HI) การตรวจดวยเทคนคดานชวโมเลกลโดยวธ PCR และการเพาะเลยงไวรส การตรวจทางserologyสามารถแยกการตดเชอไวรสเดงกแบบปฐมภมและทตยภมได แตไมสามารถแยก serotype ของเชอไวรส ส าหรบการตรวจทาง serology ดวยวธ HI มขอจ ากดคอจ าเปนตองใชตวอยางสองครงหางกน 5-14 วนและตองเกบตวอยางแรกใหเรว การตรวจโดยวธ ELISA เปนวธทนยมใชมากขนเนองจากท าไดงาย การตรวจตวอยางเพยงครงเดยวสามารถวนจฉยโรคได สวนใหญนยมตรวจหาแอนตบอดชนดเอมและชนดจตอเชอไวรส การตรวจขางเตยงโดยวธ rapid test เปนทนยมมากขน เนองจากการตรวจดวยวธมาตรฐานใชระยะเวลาหลายวนและมกไดผลเมอผปวยหายจากโรคแลว วธนมประโยชนในกรณตองการการยนยนการวนจฉยโรคอยางรวดเรวโดยเฉพาะในผปวยทมอาการผดแปลกไปจากเดม และผปวยทไดรบยาตานจลชพเนองจากไดรบการวนจฉยวาเปนเยอหมสมองอกเสบ ปอดอกเสบ หรอมภาวะ sepsis การตรวจดวยวธ PCR มความไวและความจ าเพาะสง สามารถแยก serotype ของเชอและมประโยชนในกรณเกบตวอยางเรวหรอชาเกนไป สวนการเพาะเลยงไวรสมความไวต ากวาวธ PCR สามารถแยก serotype ของเชอได การเกบตวอยางควรท าในระยะทมเชอในกระแสเลอดซงตรงกบระยะไข ความไวของการเพาะเลยงไวรสจะลดลงหากเกบตวอยางลาชาออกไป

ในปจจบน มความพยายามในการหาวธตรวจทมความไวและความจ าเพาะสงเพอวนจฉยตงแตชวงตนของโรคและชวงหลงของโรคในกรณผปวยมาพบแพทยลาชา ตลอดจนตรวจยนยนทางหองปฏบตการจากสงตรวจทไมใชเลอดไดแก ปสสาวะ น าลาย 2 กำรตรวจทำงหองปฏบตกำรและกำรตรวจเพอกำรวนจฉยกำรตดเชอไวรสเดงก การตรวจ CBC ถาพบวามการเพมของคา hematocrit มากกวารอยละ 20 โดยเปรยบเทยบกบคา hematocrit ในวนทรบเขารกษาในโรงพยาบาลหรอในระยะฟนจากโรค กถอไดวาผปวยมภาวะ plasma leakage พบผปวยจ านวนนอยอาจมอาการซดและคา hematocrit ลดลงจากการมเลอดออกมากหรอจากการมภาวะ hemolysis จากโรคเลอด ผเขยนพบวาการตดตามคา hematocrit ในผปวยผใหญใน DHF stage II มกไมจ าเปนตองตรวจทก 2-4 ชวโมง อาจสงตรวจเพยง 1-4 ครง/วนกเพยงพอ การตรวจเมดโลหตขาว (WBC) มกพบวาเมดเลอดขาวอยในเกณฑปกตหรอต า (นอยกวา 5,000/mm3) บางรายอาจมคา WBC นอยกวา 1,000-1,500/mm3 ซงมกพบในระยะกอนวนทไขลดลง ขณะเดยวกนมกยงตรวจพบเปอรเซนตของ neutrophil ยงมากกวาเปอรเซนตของ lymphocyte (neutrophil มากกวารอยละ 70)แตไมพบ band form ของ neutorphil โดยอาจตรวจพบ atypical lymphocyte ยงนอยกวารอยละ 5 ในชวงแรกๆ ของไขดงตารางท 2 ซงไมชวยในการวนจฉยแยกจากการตดเชออนๆ เชน malaria, enteric fever, typhus ฯลฯ ดงนนกำรตดตำมดกำร

เปลยนแปลงของ WBC และกำรตดตำมด blood smear และตรวจหำเชอ malaria เปนสงส ำคญในกำรดแลผปวย การตรวจพบเซลล plasmacytoid จะชวยท าใหแพทยมนใจในการวนจฉยเพมขน จากการศกษาของผเขยนพบวาจ านวน WBC จะลดลงต าสดกอนทผปวยจะมไขลดลงประมาณ 1-2 วน ขณะเดยวกนเปอรเซนตของ lymphocyte และ atypical lymphocyte จะพบเพมขนในชวงกอนไขลงประมาณ 1 วน หรอพบในวนทไขลดลง พบวาการตรวจพบภาวะ leukocytosis และ neutrophilia ภายหลงไขลดลงแลวตองระวงภาวะแทรกซอนทอาจเกดขน เชน การตดเชอแบคทเรยแทรกซอน ฯลฯ การตรวจพบ thrombocytopenia พบไดวามคานอยกวา 20,000/mm3 ไดแมในผปวย DF ทเขารบการรกษาในโรงพยาบาลดงตารางท 2 27,28 การพบคา platelet ต ามากเชน นอยกวา 10,000/mm3 กไมมความจ าเปนตองใหเกรดเลอดถาผปวยไมมเลอดออกเพราะเกรดเลอดจะถกท าลายอยางรวดเรว55-57 การตรวจคา ESR มกพบวามคาปกตในผปวยตดเชอไวรส dengue ซงอาจน ามาชวยพจารณาในการแยกจากการตดเชอแบคทเรยในระยะทผปวยมความดนโลหตต า มกไมมความจ าเปนตองสงตรวจ PT PTT ยกเวนสงสยวาผปวยจะมภาวะตบวาย DIC หรอผปวยมเลอดออกมากผดปกต ตำรำงท 2. ผลการตรวจทางหองปฏบตการในผปวยผใหญทตดเชอไวรสเดงก (DF, DHF) ในกรงเทพฯ (ค.ศ.1997-98) จากการศกษาของธระพงษและคณะ27,28

DF&DHF (n=140)

DF (n=89)

DHF (n=51)

Hematocrit (%) on day 0* : mean : range : % of patient Hct>50% White blood cell count (/mm3) on day-2**: mean + SD : range on day 0* : mean + SD : range Platelet (x103/mm3) on day-2** : mean + SD : range on day 0* : mean + SD : range :% of patients platelet<20.0

3131+1756 700-9100

4093+2240 1100-9200

94.6+39.4

33.0+34.6

<20.0

42.8 34-52 7.8%

2797+1669

(n=58) 700-9100

4087+2103 1100-9200

91.2+39.5

19-185 47.2-34.6 5.5-170 25.3%

47.3 26-58 51%

3758+1769 (n=31)

1000-8200 4037+2511 1600-8700 (15900)***

102.2+42.8

29-178 22.8+17.8

4-95 56.9%

Liver function test on day-2 to day 0 ALT (IU/ml) : mean + SD : range AST (IU/ml) : mean + SD : range

317 15-2580

219 3-1382

258+436 (n=38)

17-2128 184+225 (n=38)

11-1171

399+554 (n=30)

15-2580 261+321 (n=30)

3-1382

*Day 0 = วนทไขลด ** Day-2 = กอนไขลด2 วน ***ผปวย 1 รายม Proteus bacteremia จากการตดเชอในโรงพยาบาล

การทดสอบ touniguet test โดยการใชเครองวดความดนโลหต อานผลวาบวกในกรณทมจด petechiae มากกวา 10-20 จด/1ตารางนว41 พบวาเปนวธทงาย สะดวกและพบวาสามารถใหผลบวกไดรอยละ 50 ในวนท 3-5 ของระยะมไข และใหผลบวกถงรอยละ70-80 ในวนท 7-8 ของระยะไขในผปวยตดเชอไวรสเดงก57 แมวาการตรวจนจะใหผลบวกไดในการตดเชออนๆ ถงรอยละ 30 แตกรณของการตดเชอชนดอนมกพบทวาม petechiae จ านวนนอย และการท าการตรวจในวนถดมาอาจใหผลเปนลบได58,59 การทดสอบ touniquet test พบวาใหผลไมแตกตางกนในเดกและผใหญ32 ดงนนควรท าในผปวยทกรายยกเวนในรายทมจดเลอดออกแลวไมจ าเปนตองท าและท าตดตอกนทกวนจนกวาจะไดผลบวกชดเจนในผปวยทสงสยวามการตดเชอไวรสเดงกในกรณทใหผลลบจะไมสามารถบอกไดวาไมเปนโรคยกเวนในกรณทยงใหผลลบในผปวยทมไขมาแลวมากกวา 7 วนในประสบการณผเขยนพบวามกไมใชการตดเชอไวรสเดงก60 การตรวจ ALT/AST ควรท าในผปวยผใหญทสงสยมการตดเชอไวรสเดงกทกรายโดยเฉพาะผปวยทมอาการคลนไสอาเจยนมากหรอผปวยทสงสยวามภาวะตบอกเสบรวมดวย เพราะจากการศกษาพบวามกตรวจพบคา ALT/AST คอนขางสงในผใหญและมผปวยบางรายเสยชวตจากภาวะตบวาย เพอใหแพทยมความระมดระวงในการใชยาแกผปวยโดยเฉพาะการใชยาเพอลดไข รายงานพบวาคา ALT/AST จะพบเพมขนในผปวยเดกทตดเชอไวรสเดงกทกรายในชวงกอนไขลดลง 24-48 ชวโมง การตรวจทางหองปฏบตการอนๆ เชน การตรวจภาพรงสปอดโดยเฉพาะอยางยงการถายภาพรงสปอด right lateral decubitus ในกรณทตองการด right pleural effusion ส าหรบการตรวจคลนไฟฟาหวใจ การตรวจ ultrasound ชองทองควรท าในกรณทมขอบงช การสงตรวจเพอการใหการวนจฉยผปวยตดเชอเดงกควรท าทกราย อยางไรกตามการสงตรวจเพอใหไดการวนจฉยทแนนอนโดยวธทาง serology และการตรวจหาไวรส แมวาอาจไมไดประโยชนมากนกในการใหการดแลรกษาผปวยในระยะแรก แตกจะท าใหแพทยไดตระหนกถงภาวะแทรกซอนทอาจเกดขนและเปนประโยชนทงตอผปวยเองและการศกษาทางคลนกและระบาดวทยาของโรค การตรวจวนจฉยทาง serology โดยการใชวธ HI ตองตรวจเลอด 2 ครงหางกน 1-4

สปดาหโดยถอวาเปนผลบวกเมอมการเพมขนของ antibody มากกวา/เทากบ 4 เทา โดยการตรวจเลอดครงแรกตองเจาะตรวจใหเรวทสดภายใน4 วนแรกของการมไข อยางไรกตามในกรณการตดเชอในผใหญซงมกพบเปน secondary infection พบวาการเพมของ HI อาจเพมขนอยางรวดเรวใน 5-7 วนของการมไข จงอาจสงตรวจไดครบทง 2 ครงในการเขารบการรกษาในโรงพยาบาลโดยสงตรวจวนแรกรบและวนกอนกลบบาน อยางไรกตามวธ HI test นมกไมไดประโยชนในการดแลรกษาและปฏบตยาก เพราะแพทยมกไมนดเจาะเลอดผปวยหรอผปวยอาจไมยอมเจาะตรวจในระยะหายจากโรค การตรวจทาง serology ในปจจบนจงมการใช rapid test ซงมลกษณะเปนแถบทใชตรวจ29,30 เชน การตรวจ dengue IgM, IgG โดยวธ rapid colloidal gold-base chromatography พบวาใหผลบวกไดประมาณรอยละ 80-100 ในวนท7-8 ของไข พบวาการตรวจเรวกวานอาจใหผลบวกเพยงรอยละ 50 ในวนท 3 ของไข พบวา test นม specificity รอยละ 88 ในผปวยทมอาการสงสยวามการตดเชอไวรส dengue แตพบวา test จะม specificity เหลอเพยงรอยละ 50 ในกรณทใชตรวจผปวยตดเชอ Japanese encephalitis ยงกวานนการตดเชอไวรส dengue ใน secondary infection มกพบวา IgM จะขนชากวา IgG ท าใหอาจใหการวนจฉยผปวยในระยะแรกไดนอย ดงนนการตรวจทาง serology ในปจจบนควรเปนการสงตรวจโดยใช ELISA test โดยการพบวา IgM specific antibody มากกวา/เทากบ 40 unit โดยมความไวรอยละ 78 และพบวาถาใช paired sera จะสามารถเพมความไวของการตรวจนเปนรอยละ 97 และพบวาขอดกคอสามารถใหการวนจฉยแยกการตดเชอ primary และ secondary infection ไดดวย (IgM/IgG มากกวา 1.78 เปน primary infection) ยงกวานนการใช test นยงสามารถแยกไดจากการตดเชอ Japanese encephalitis จงถอวาเปนวธทเหมาะสมในปจจบน การตรวจ NS-1 การตรวจไวรสในเลอดโดยการตรวจดวยวธ PCR, NASBA หรอการแยกเพาะไวรส พบวาสามารถใหผลบวกไดตงแตระยะแรกของการปวยท าใหสามารถวนจฉยไดอยางรวดเรวท าใหแพทยสามารถวางแผนการรกษาและอาจลดการใหยาและการสงตรวจทไมจ าเปน59,61,62

กำรดแลรกษำผปวย

การใหสารน าและการรกษาตามอาการเปนหวใจในการดแลรกษาผปวยตดเชอไวรสเดงก ควรดแลผปวยอยางใกลชดโดยเฉพาะอยางยงการปรบปรมาณสารน าทใหผปวยในระยะ 24-48 ชวโมง ซงอาจมการรวของplasma หลกการใหสารน าทส าคญคอ ใหปรมาณนอยทสดซงเพยงพอส าหรบการรกษาระดบการไหลเวยนเลอดของรางกาย กรณผปวยมอาการชอก ตองใหออกซเจนรวมกบใหสารน าอยางเรงดวน โดยเลอกใช Normal saline, Ringer’s lactate, Ringer’s acetate หรอ 5% D/NSS โดยใหปรมาณ 10-20 มล./กก./ชม. เปนเวลานาน 1-2 ชวโมง กรณทภาวะชอกไมดขนควรตรวจคา hematocrit อกครง ถาคา hematocrit ลดลง แสดงวามเลอดออกภายในและควรพจารณาใหเลอด ถาคา hematocritไมลดลงหรอเพมขน ควรเปลยนสารน าเปน colloidไดแก

plasma หรอสารแทน plasma63,64 ไมมหลกฐานสนบสนนวายา corticosteroid มประโยชนในการรกษาภาวะชอก เมอผปวยมอาการดขน คา hematocrit จะลดลงทละนอย ใหลดปรมาณสารน าลง ควรเลอกใชยา acetaminophenในการลดไขและใชเทาทจ าเปน ไมควรใชยาจ าพวก aspirin และ non-steroidal anti-inflammatory drugs ยาหลายชนดอาจมสวนเกยวของกบความผดปกตของตบและอาจเปนสาเหตของภาวะตบวายหรอ Reye-like syndromeได

ภาวะเลอดออกมากในผปวยตดเชอไวรสเดงก สวนใหญเกดขนในระบบทางเดนอาหาร มสาเหตจากภาวะเกรดเลอดต า ความเปราะของเสนเลอด และภาวะลมเลอดอดตนในหลอดเลอด มการน า recombinant activated factor VII (rFVIIa) มาใชในการรกษาผปวยทมอาการเลอดออกมากและไมตอบสนองตอการใหสวนประกอบของเลอดซงยงตองการการศกษาตอไป1-3

แนวกำรดแลรกษำผปวยตดเชอไวรสเดงกในผใหญ พบวาผปวยสวนใหญมกมาพบแพทยดวยปญหาเรองไขซงในกรณทแพทยไมไดคดถงโรคนโดยเฉพาะในระยะแรกๆของโรคอาจท าใหใหการรกษาไมเหมาะสมรวมทงการน าไปสการเกดภาวะแทรกซอนได เนองจากการตดเชอไวรสเดงกสวนใหญสามารถหายไดเองภายใน 5-7 วน ดงนนการดแลรกษาผปวยตดเชอไวรสเดงก โดยทวไปมกใหการรกษาตามอาการ เชน การลดไข การใหสารน าทางเสนเลอดในกรณทรบประทานไมได ฯลฯ ผปวยบางรายแพทยสามารถใหการดแลและตดตามการรกษาแบบผปวยนอก ในกรณทผปวยมอาการรนแรง ไมสามารถรบประทานอาหารไดหรอมภาวะแทรกซอนกจ าเปนตองรบไวรกษาในโรงพยาบาล แพทยผดแลควรเฝาระมดระวงอาการแทรกซอนทพบไดในผปวยผใหญทม DF/DHF เชน เลอดออกผดปกตโดยเฉพาะในชวงทผปวยมไขแลว 5-7 วน ซงมกเปนชวงทผปวยมเกรดเลอดต าทสดโดยอาจแนะน าผปวยหลกเลยงเรองการกระแทก งดการฉดยาเขากลาม ขณะเดยวกนการท าการผาตดไมควรท าโดยไมมขอบงชทชดเจน การให blood transfusion มกใหในกรณทผปวยเสยเลอดมากซงพบไดไมบอย การใหเกรดเลอดไมควรใหโดยไมจ าเปน ภาวะ hypotension ในผปวยDHF ทเปนผใหญพบเพยงรอยละ 627,28 และผปวยมกตอบสนองดตอการใหสารน ารวมกบการใหใหผปวยรบประทานน ารวมดวย การปรบอตราการใหสารน า กอาจปรบโดยอาศยการตดตามอาการทางคลนก การตดตามคา hematocrit โดยตรวจเฉลยประมาณ 1-4 ครงตอวน การตรวจดจ านวนปสสาวะและคา urine specific gravity ของผปวย การเลอกชนดของสารน า อาจใชไดตงแต colloidal solution dextran fresh frozen plasma65-67 ขณะเดยวกนตองระมดระวงภาวะน าเกนโดยเฉพาะในผสงอายหรอผปวยทมโรคหวใจ/หลอดเลอด และในระยะฟนตวจากโรค อาจจ าเปนตองใหยาขบปสสาวะในขนาดต าๆ ผปวยทมภาวะหวใจวาย ควรตรวจ liver enzyme ในผปวยผใหญทตดเชอไวรสเดงก โดยเฉพาะผปวยทสงสยวามตบอกเสบหรอมประวตรบประทานยาลดไขจ านวนมาก ในกรณทคา ALT/AST มคามากกวา 400 IU/ml ผเขยนคดวาควรงดใชยาเพอลดไขควรใชการเชดตวรวมกบการใหสารน าทดแทนจะปลอดภยกวาการใชยาลดไขและแพทยควรระมดระวงในการใหยาตางๆแกผปวยตดเชอ

ไวรส dengue ดวยเชนกน การให glucocorticoid, carbazochrome sodium sulfonate ( AC-17) แกผปวยตดเชอไวรสเดงกทเปน DHF ไมมขอมลวาไดประโยชน67,68 จากการศกษาการตดเชอ DF/DHF ในผใหญในกรงเทพฯพบวาอตราตายต าคลายกบรายงานจากประเทศศรลงกาซงแตกตางจากรายงานทพบในประเทศอนเดยทพบอตราตายสง อยางไรกตามความพการและภาวะแทรกซอนพบไดในผใหญทตดเชอไวรสเดงก กำรควบคมและปองกนโรค การปองกนโรคตดเชอไวรสเดงกท าไดโดยการควบคมยงลายซงยงมปญหาในการควบคมอยหลายประการ การปราบยงลายและลกน าเปนเรองทไดรบการรณรงคอยางตอเนองและตองอาศยความรวมมอความเขาใจและความสนใจจากบคคลหลายฝาย ท าไดโดยการท าลายแหลงเพาะพนธโดยการส ารวจแหลงเพาะพนธยงลายใหทวถงอยางนอยสปดาหละ 1 ครง ถาพบลกน ายงลายในภาชนะใสน า ใหก าจดโดยใสทรายอะเบตลงไป ควรขดถลางภาชนะใสน าทพบลกน ายงลายทก 7 วน แลวเทน าทมลกน าลงบนพนแหง และทงหรอท าลายภาชนะขงน าทไมไดใช เนองจากในขณะนวคซนปองกนการตดเชอไวรสเดงกยงอยในระหวางการวจยพฒนา มาตรการตอยงพาหะและมาตรการตอคนจงยงคงเปนมาตราการหลกในการปองกนควบคมโรคไขเลอดออก หลงจากการการคนพบไวรสเดงกในปค.ศ.1943 นกวจยไดพยายามวจยพฒนาวคซนปองกนการตดเชอไวรสเดงกหลายรปแบบมาอยางตอเนองกอใหเกดองคความรและคนปการจากการวจยพฒนาขนมากมาย ทส าคญไดแก วคซนทท าจากเชอเปนทน ามาท าใหออนก าลงลงแตสามารถกอใหเกดภมคมกนได (live attenuated dengue vaccine) ในชวงแรกไดท าการเพาะเลยงเชอเปนทน ามาท าใหออนก าลงลงในสมองหนและมววฒนาการอยางตอเนอง ตอมามการคนพบเทคโนโลยการเพาะเลยงเซลลเนอเยอท าใหการพฒนาวคซนมความกาวหนาขนเปนล าดบ มการพฒนาวคซนในเซลลเพาะเลยงทมคณภาพและความปลอดภยสง เมอเทคโนโลยทางพนธวศวกรรมประกอบกบองคความรพนฐานทางพนธกรรมของไวรสเดงกและพยาธก าเนดของโรคตดเชอไวรสเดงกมความกาวหนามากขนจงมการพฒนาวคซนทท าจากเชอเปนทน ามาท าใหออนก าลงลงโดยใชเทคนค deletion/substitution mutant ตลอดจนน าเทคนคนมาพฒนาไวรสลกผสมชนดตางๆ เชน chimera ทใชไวรสไขเหลองเปน backbone ตอกบสวน prME ของไวรสเดงกเปนตน

การทดสอบ live attenuated dengue vaccine ในคนเรมตนในอาสาสมครผใหญ โดยใชวคซนชนด monovalent เมอพบวามความปลอดภยและมภมคมกนขนด จงพฒนาเปนวคซนรวมชนด bivalent, trivalent และ tetravalent ตามล าดบ การทดสอบเบองตนในอาสาสมครพบวา live attenuated dengue vaccine ชนด tetravalent มความปลอดภยและท าใหเกดภมคมกนแบบ neutralizing ตอเชอไวรสเดงกทง 4 serotype ปจจบนอยในระหวางการทดสอบวาวคซนดงกลาวสามารถสรางแอนตบอดทปองกนโรคในธรรมชาตไดหรอไม24,69,70

ขอควรค ำนงจำกประสบกำรณในกำรดแลรกษำผปวยโรคไขเลอดออก

โรคไขเลอดออกเปนโรคตดเชอไวรสทมยงเปนพาหะน าโรคซงมจ านวนผปวยมากทสดในโลกเมอเทยบกบบรรดาโรคตดเชอไวรสทมยงและแมลงเปนพาหะน าโรค ดวยการเปลยนแปลงของปจจยตางๆในระดบโลกดงไดกลาวมาแลวสงเสรมใหเกดการระบาดของโรคไขเลอดออกไปทวโลก เนองจากการควบคมยงลายและการพฒนาวคซนปองกนโรคไขเลอดออกยงมขอจ ากดอยหลายประการจงควรเรยนรถงวธดแลรกษาผปวยโรคไขเลอดออกอยางเหมาะสมโดยในเบองตนจะตองมความเขาใจในพนฐานของการด าเนนโรคอยางถกตองซงมขอควรค านงโดยสงเขปดงน: เมอผปวยทสงสยวาอาจเปนโรคไขเลอดออกควรอธบายใหผปกครองหรอผทดแลผปวยเขาใจถงธรรมชาตของโรคซงมความรนแรงแตกตางกนออกไปโดยไมสามารถบอกไดในระยะแรกเรมวาผปวยจะมการด าเนนโรคไปในทางใดจงควรเหนความส าคญของการมาตดตามตรวจโรค

การสงตรวจทางหองปฏบตการเพอยนยนการตดเชอไวรสเดงกควรมความรความเขาใจในหลกการของวธการตรวจเชนการตรวจหาแอนตบอดโดยวธ rapid test ในระยะ 2-3 วนแรกของโรคอาจจะไดผลลบทงๆทผปวยตดเชอไวรสเดงก ในระยะนการตรวจทางไวรสดวยวธ PCR จะไวกวาเนองจากระยะไขเปนระยะทพบเชอไวรสเดงกในกระแสเลอดไดสงในขณะทยงตรวจไมพบแอนตบอดในระยะแรกๆของไข การใหยาเพอรกษาตามอาการตางๆควรจะกระท าดวยความระมดระวงและใชยาเทาทจ าเปน เนองจากยาหลายชนดอาจท าใหเลอดออกงาย อาจมสวนท าใหสมรรถภาพการท างานของตบเสอมไปและเกดภาวะแทรกซอนตามมา ถงแมโรคไขเลอดออกจะพบไดบอยแตพงระลกวายงมโรคตดเชออนๆทมอาการไขสงเปนอาการน าจงควรวเคราะหแยกโรคดวยการซกประวตและตรวจรางกายอยางละเอยดรวมกบการตรวจทางหองปฏบตการทเหมาะสมอนน าไปสการวนจฉยทถกตอง ผปวยโรคไขเลอดออกทตองใหการรกษาดวยสารน าควรพจารณาทงชนดและปรมาณของสารน าทใหอยางเหมาะสมพรอมกบการดแลผปวยอยางใกลชดเพอการปรบเปลยนการรกษาไดทนทวงท ควรค านงไวเสมอวาผปวยโรคไขเลอดออกมความเสยงในการเกดภาวะเลอดออกไดงายจงควรหลกเลยงหตถการทอาจท าใหเกดภาวะเลอดออกดงกลาว ผปวยโรคไขเลอดออกทมลกษณะทางคลนกทแปลกไปจากเดมโดยสวนใหญจะมอาการทางสมองและมสมรรถภาพการท างานของตบเสอมไป มอตราตายสงโดยเฉพาะถาเกดขนในเดกเลกมกวนจฉยไดชา การวนจฉยโรคไดแตเนนๆจะท าใหดแลรกษาผปวยไดอยางเหมาะสม1-3 สรป

โรคไขเลอดออกยงเปนปญหาทางสาธารณสขทส าคญของประเทศไทยและหลายประเทศทวโลก ในทศวรรษทผานมา มองคความรใหมเกยวกบโรคตดเชอไวรสเดงกในแงระบาดวทยา พยาธก าเนดของโรค ลกษณะทางคลนก การวนจฉยทางหองปฏบตการ การดแลรกษาผปวย และการควบคมปองกนโรค มหลกฐานชดเจนในประเทศไทยและประเทศในเอเชยตะวนออกเฉยงใตวา อายของผปวยทไดรบการรายงานเพมขนจากเดมอาย 5-9 ป เปนเดกโตและผใหญ พยาธก าเนดของโรคยงไมมทราบชดเจน แตประเดนทางภมคมกนชนดพงเซลลและความรนแรงของไวรสก าลงเปนทสนใจในหมนกวจย ลกษณะทางคลนกในผปวยผใหญทตดเชอไวรสเดงกมกมอาการทางคลนกทไมรนแรงเหมอนในผปวยเดก มรายงานผปวยผใหญทมอาการทางสมองหรอมการตดเชออนรวมดวยเชนเดยวกบในผปวยเดก มการพฒนาการตรวจวนจฉยดวยวธทางชวโมเลกลและมการศกษาจากสงสงตรวจทไมใชเลอดไดแก ปสสาวะ น าลาย และเมดเลอดขาว การดแลรกษาผปวยอาศยการใหสารน าเปนส าคญ มการใชแฟคเตอร VII ในการรกษาผปวยทมภาวะเลอดออกอยางรนแรง ซงตองการขอมลทางคลนกเพมขน แนวทางในการรกษาผปวยผใหญมความแตกตางไปจากผปวยเดกบางดงทอายรแพทยไดมการจดท าแนวทางปฏบตในการรกษาผปวยผใหญโรคไขเลอดออกไวแลว ส าหรบวคซนปองกนการตดเชอไวรสเดงกก าลงอยระหวางการทดสอบในภาคสนาม คาดวาจะมใชอยางแพรหลายในอนาคตอนใกล71 เอกสำรอำงอง 1. Thisyakorn U, Thisyakorn C. Dengue hemorrhagic fever. In: Dupont HL, Steffen R, eds.

Textbook of Travel Medicine and Health. 2nd edition. Hamilton: B.C. Decker Inc. 2001: 312-4.

2. Hemungkorn M, Thisyakorn U, Thisyakorn C. Dengue infection: A growing global health threat. BioScience Trends 2007; 1(2): 90-6.

3. Thisyakorn U, Thisyakorn C. Disease caused by arbovirus-dengue haemorrhagic fever and Japanese B encephalitis. Med J Aust 1994; 160 (1): 22-6.

4. Endy TP, Chunsuttiwat S, Nisalak A, et al. Epidemiology of inapparent and symptomatic acute dengue virus infection: a prospective study of primary school children in Kamphaeng Phet, Thailand. Am J Epidemiol 2002; 156(1): 40-51.

5. Jelinek T. Dengue fever in international travelers. Clin Infect Dis 2000;31(1):144-7. 6. Pongsumpun P, Patanarapelert K, Sriprom M, Varamit S, Tang IM. Infection risk to travelers

going to dengue fever endemic regions. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2004; 35(1): 155-9.

7. Wichmann O, Lauschke A, Frank C, et al. Dengue antibody prevalence in German travelers. Emerg Infect Dis 2005;11(5):762-5.

8. Brien D, Tobin S, Brown GV, Torresi J. Fever in returned Travelers. Clin Infect Dis 2001; 33(5): 603-9.

9. Stephen C, Allwinn R, Brodt HR, et al. Travel-acquired dengue infection: clinical spectrum and diagnostic aspects. Infection 2002; 30(4): 225-8.

10. Cobelens FG, Groen J, Osterhaus A, et al. Incidence and risk factors of probable dengue virus infection among Dutch travelers to Asia. Trop Med Int Health 2002; 7(4): 331-8.

11. Pongsumpun P, Yokson S, Tang IM. A comparison of the age distributions in the dengue hemorrhagic fever epidemic in Santiago de Cuba(1997) and Thailand(1998). Southeast Asian J Trop Med Public Health 2002; 33(2): 255-8.

12. Guzman MG, Kouri G. Dengue and dengue hemorrhagic fever in the Americas. J Clin Virol 2003; 27(1): 1-13.

13. George R, Lum LCS. Clinical spectrum of dengue infection. In: Gubler DJ, Kuno G, eds. Dengue and dengue hemorrhagic fever. New York: CAB International. 1997: 89-114.

14. Nisalak A, Endy TP, Nimmannitya S, et al. Serotype-specific dengue virus circulation and dengue disease in Bangkok, Thailand from 1973 to 1999. Am J Trop Med Hyg 2003; 68(2):191-202.

15. Waidab W, Suphapeetiporn K, Thisyakorn U. Pathogenesis of dengue hemorrhagic fever: From immune to genetics. J Pediatr Infect Dis 2008; 3(4): 221-7.

16. Halstead SB. Observation related to pathogenesis of dengue hemorrhagic fever. VI. Hypothesis and discussion. Yale J Bio Med 1970; 42(5): 350-62.

17. Thisyakorn U, Nimmannitya S. Nutritional status of children with dengue hemorrhagic fever. Clin Infect Dis 1993;16(2): 295-7.

18. Sosothikul D, Seksarn P, Pongsewalak S, Thisyakorn U, Lusher J. Activation of endothelial cells, coagulation and fibrinosis in children with dengue virus infection. Thromb Haemost 2007; 97(4): 627-34.

19. Mitrakul C, Thisyakorn U. Hemostatic studies in dengue hemorrhagic fever. In: Suvatte V, Tuchinda M, eds. Proceedings of the 1st International Congress of Tropical Pediatrics. November 8-12, 1989. Bangkok, Thailand. Bangkok: Ruen Kaew Press, 1989; 215-7.

20. Thaithumyanon P, Thisyakorn U, Deerojnawong J, Innis BL. Dengue infection complicated by severe hemorrhage and vertical transmission in a parturient woman. Clin Infect Dis 1994;18(2): 248-9.(41)

21. อษา ทสยากร. Unusual manifestations in dengue patients. ใน: ทว โชตพทยสนนท, อษา ทสยากร บรรณาธการ. Update on Pediatric Infectious Diseases IV. กรงเทพฯ: ชยเจรญ, 2544:16-8.

22. Thisyakorn U. Current status of the knowledge on dengue/dengue haemorrhagic fever/dengue shock syndrome in Thailand. IV. Clinical aspects. Mosquito-Borne Diseases Bulletin. 1994; 11 (2): 61-3.

23. สจตรา นมมานนตย. ไขเลอดออก. กรงเทพ: บรษทยนตพบลเคชน,2534 :1-74. 24. อษา ทสยากร. Dengue: A new paradigm. บทคดยอในการประชมใหญประจ าป 2553 ของ

สมาคมโรคตดเชอในเดกแหงประเทศไทย ณ โรงแรม The Zign Pattaya วนท 14-16 พฤษภาคม พ.ศ. 2553 หนา 12-13.

25. Thisyakorn U, Thisyakorn C. dengue hemorrhagic fever: Unusual manifestations and problems in management. JAMA SEA 1994; 10(3): 102-3.

26. Thisyakorn U, Thisyakorn C. Dengue infection with unusual manifestations. J Med Assoc Thai 1994; 77(45): 410-3.

27. Tantawichien T, Thisyakorn U, Pisarnpong A, Israsena S, Suwangool P. Dengue fever and dengue hemorrhagic fever in adults. The First Internaional Conference on Dengue and Dengue Hemorrhagic fever. Chiang Mai, Thailand. 20-24 November 2000. Abstract p 16-7.

28. Tantawichien T. Dengue fever and dengue haemorrhagic fever in adolescents and adults. Paediatrics and International Child Health 2012; 32 (S1): 22-27.

29. Vaughn DW, Nisalak A, kalayanarooj S, et al. Evaluation of a rapid immunochromatographic test for diagnosis of dengue virus infection. J Clin Microbiol 1998; 36(1): 234-8.

30. Kittigul L, Suankeow K. Use of a rapid immunochromatographic test for early diagnosis of dengue virus infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002; 21(3): 224-6.

31. Rongrungruang Y, Leelarasamee A. Characteristics and outcomes of adult patients with symptomatic dengue virus infections. J Infect Dis Antimicrob Agents 2001;18(1):19-23.

32. Wichmann O, Hongsiriwan S, Bowonwatanuwang C,et al. Risk factors and clinical features associated with severe dengue infection in adults and children during the 2001 epidemic in Chonburi,Thailand. Trop Med Int Health 2005; 72(2): 221-6.

33. Nimmanitya S. Clinical spectrum and management of dengue hemorrhagic fever. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1987; 18(3): 392-7.

34. Anuradha S, Singh NP, Rizvi SNA, et al. The 1996 outbreak of dengue hemorrhagic fever in Delhi, India. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1998; 29(3): 503-6.

35. Agarwal R, Kapoor S, Nagar R, et al. A clinical study of the patients with dengue hemorrhagic fever during the epidemic of 1996 at Lucknow, India. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1999; 30(4): 735-40.

36. Wung JY, Tseng CC, Lee CS, Cheng KP. Clinical and upper gastroendoscopic features of patients with dengue virus infection. J gastroenterol Hepatol 1990; 5(60): 664-8.

37. Tsai CJ, Kuo CH, Chen PC, et al. Upper gastrointestinal bleeding in dengue fever. Am J Gastroenterol 1991; 86(1): 33-5.

38. Chuansumit A, Phimolthares V, Tardtong P, et al. Transfusion requirements in patients with dengue hemorrhage fever. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2000; 31(1): 10-4.

39. Promphan W, Sopontamanarak S, Prvekprasert P, Kajornwattanakul W, Kongpattanayothin A. Dengue myocarditis. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2004; 35(3): 611-9.

40. Kuo CH, Tai DI, Chang-Chien CS, et al. Liver biochemical tests and dengue fever. Am J Trop Med Hyg 1992; 47(3): 265-70.

41. Kulanatne SAR, Gawarammana IB, Kumarasiri PRV. Epidemiology, clinical features, laboratory investigations and early diagnosis of dengue fever in adults. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2005; 36(3): 686-92.

42. Setiawan MW, Samsi TK, Pool TN, Sugianto D, Wulur H. Gallbladder wall thickening in dengue hemorrhagic fever: an ultrasonographic study. J Clin Ultrasound 1995; 23(6): 357-62.

43. Torres JR, Torres-Viera JM, Gareta H, et al. Prognostic factor in non-pediatric patients with dengue hemorrhagic fever. 38th Annual Meeting Infectious Diseases Society of America (IDSA). Abstract 593.

44. Jusuf M, Sudjana P, Djumhana A, Absurachman SA. DHF with complication of acute pancreatitis related hyperglycemia. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1998; 29(2): 367-9.

45. Solomon T, Dung NM, Vavghn DW, et al. Neurological manifestations of dengue infection. Lancet 2000; 335 (9209): 1053-9.

46. Chokephaiblukit K, Kankirawatna P, Apintanapong S, et al. Viral etiologies of encephalitis in Thai children. Pediatr Infect Dis J 2001; 20(2): 216-8.

47. Thisyakorn U, Thisyakorn C, Limpitikul W, Nisalak A. Dengue infection with central nervous system manifestations. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1999; 30(4): 504-6.

48. Lum LCS, Lam SK, Choy YS, et al. Dengue encephalitis: a true entity? Am J Trop Med Hyg 1996; 54(3): 256-9.

49. Misra UK, Kalita J, Syam UK, Dhole TN. Neurological manifestations of dengue virus infection. J Neurol Sci 2006; 244(1-2): 117-22.

50. Chye JK, Lim CT, Ng KB, et al. Vertical transmission of dengue. Clin Infect Dis 1997; 25(6): 1374-7.

51. Bunyavejchevin S, Tanawattenacharoen S, Taechakraichana N, et al. Dengue hemorrhagic fever during pregnancy. J Obstet Gynaecol Res 1997; 23(5): 445-8.

52. Corles G, Peiffer H, Talarmin A. Effects of dengue fever during pregnancy in French Guiana. Clin Infect Dis 1999; 28(3): 637-40.

53. Lee IK, Liu JW, Yang KD. Clinical characteristic and risk factors for concurrent bacteremia in adults with dengue hemorrhagic fever. Am J Trop Med Hyg 2005; 72(2): 221-6.

54. Leangpihul P, Thongcharoen P. Clinical laboratory investigations. In Thongchareon P. Munograph on dengue/dengue hemorrhagic fever. New Delhi: WHO Regional Office for Southeast Asia 1993:62-71.

55. Thisyakorn U, Nimmannitya S, Ningsanond V, Soogarun S. Atypical lymphocyte in dengue hemorrhagic fever: it’s value in diagnosis. Southeast Asian J Trop Med Public Health 1984; 15(1): 32-6.

56. Halstead SB. Dengue: hemorrhagic aspects. Simin Hematol 1982; 19(2): 116-31. 57. Srisawat N, Pongpirul K, Choonchuachan T, et al. Tourniguet tests dengue patients

(unpublished data). 58. Phuong CXT, Nhan NT, Wills B, et al. Evaluation of the World Health Organization standard

tourniquet test and a modified tourniquet test in the diagnosis of dengue infection in Viet Nam. Trop Med Int Health 2002; 7(2): 125-32.

59. Halstead HB. More dengue, more questions. Emerg Infect Dis 2005; 11(5): 762-5. 60. Lolekha R, Chokephaibulkit K, Yoksan S, et al. Diagnosis of dengue infection using various

diagnosis tests in the early stage of illness. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2004; 35(2): 391-5.

61. Blacksell SD, Newton PN, Bell D,et al. The Comparative Accuracy of 8 Commercial Rapid Immunochromatographic Assays for the Diagnosis of Acute Dengue Virus Infection. Clin Infect Dis 2006; 42(8): 1127-34.

62. Poerscha CO, Pavonia DP, Queiroza MH, et al. Dengue virus infections: comparison of methods for diagnosing the acute disease. J Clin Virol 2005; 32(4):272-7.

63. Permpalung N, Pitisuttithum P, Torvorapanit P, Kittithamvongs P, Thisyakorn U. Initial fluid resuscitation for children with dengue shock syndrome. Asian Biomedicine 2009; 3 (6): 579-88.

64. Dung NM, Day NPJ, Tam DTH, et al. Fluid replacement in dengue shock syndrome. Clin Infect Dis 1999;29 (4): 787-94.

65. Ngo NT, Cao XT, Kneen R, et al. Acute management of dengue shock syndrome. Clin Infect Dis 2001; 32(2): 204-12.

66. Wills BA, Dung NM, Loan HT,et al. Comparison of three fluid solutions for resuscitation in dengue shock syndrome. N Engl J Med 2005; 353(9): 877-89.

67. Tassniyom S, Vasanawathana S, Chirawathul A, Rojanasuphot S. Failure of high-dose methylprednisolone in established dengue shock syndrome. Pediatr 1993; 92(1): 111-5.

68. Tassniyom S, Vasanawathana S, Dhiensiri T, Nisalak A, Chirawatkul A. Failure of carbazocrome sodium sulfonate(AC-17) to prevent dengue vascular permeability or shock. J Pediatr 1997; 131(4): 525-8.

69. โอฬาร พรหมาลขต. วคซนปองกนโรคไขเลอดออก. ใน: โอฬาร พรหมาลขต, อจฉรา ตงสถาพรพงษ, อษา ทสยากร บรรณาธการ. วคซน. กรงเทพฯ: บรษท นพชยการพมพ จ ากด, 2554: 407-420.

70. Prommalikit O, Tangsathapornpong A, Thisyakorn U. Vaccine, Bangkok, 9th International Congress of Tropical Pediatrics, 2011. 71. Thisyakorn U, Pengsaa K. Introduction, Proceedings of the dengue symposium at the 9th

International Congress of Tropical Pediatrics. Paediatrics and International Child Health 2012; 32 (S1): 3-4.