raskaudenaikainen diabeettinen mikroangiopaattinen
TRANSCRIPT
Raskaudenaikainen diabeettinen mikroangiopaattinen
hemolyyttinen anemia
Liia Pevgonen
LK
Helsingin yliopiston lääketieteellinen tiedekunta
Helsinki 8.4.2016
Tutkielma
Ohjaaja: Kalevi Laitinen
HELSINGIN YLIOPISTO
Lääketieteellinen tiedekunta
i
HELSINGIN YLIOPISTO HELSINGFORS UNIVERSITET
Tiedekunta/Osasto − Fakultet/Sektion –
Faculty
Lääketieteellinen tiedekunta
Laitos − Institution – Department
Kliininen laitos
Tekijä − Författare – Author
Liia Pevgonen
Työn nimi − Arbetets titel – Title
Diabeettinen mikroangiopaattinen hemolyyttinen anemia
Oppiaine − Läroämne – Subject
Sisätaudit
Työn laji − Arbetets art –
Level
Tutkielma
Aika − Datum – Month and
year
4/2016
Sivumäärä −Sidoantal − Number
of pages
32
Tiivistelmä − Referat – Abstract
Diabeettinen mikroangiopaattinen hemolyyttinen anemia (DMHA) on hyvin harvinainen ja vakava
diabeteksen aiheuttama komplikaatio. Maailmalla on julkaistu vain tapausselostuksia, joista yksi oli
raskaudenaikainen. Pitkään diabetesta sairastaneen verisuonistossa on vaurioita, myös punasolujen
rakenne on poikkeava. Nämä yhdessä voivat johtaa jopa henkeäuhkaavaan
pilkkoutumishemolyysiin. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää raskaudenaikaista diabeettista
mikroangiopaattista hemolyyttistä anemiaa tyypin 1 diabeetikoilla. Vastaavanlaista tutkimusta ei ole
tehty Suomessa aikaisemmin. Tutkimusmenetelmänä oli retrospektiivinen potilasasiakirjatutkimus
ja aineistona on käytetty Helsingin Naistenklinikan diabetestutkimuksen rekisteriä vuosilta
1988−2008. Tutkimukseen otettiin mukaan White F –luokan potilaat (n=138) ja heidän
verikoevastaukset kerättiin Excel-taulukkoon. Löytyi kaksi DMHA:han sopivaa potilasta, joiden
potilaspapereihin perehdyttiin tarkemmin. Toisen potilaan kohdalla autoimmuunihemolyyttistä
anemiaa ei voitu poissulkea. Ensimmäisen potilaan hemolyysi vaati useita punasolusiirtoja, toinen
sai vain yhden kerran. Molemmille potilaille tehtiin suunniteltu keisarinleikkaus 3. trimesterin
alkupuolella ja heidän anemia korjaantui spontaanisti noin kuukauden kuluttua synnytyksestä.
Tutkimus osoitti, että harvinaisen DMHA−komplikaation mahdollisuus tulee muistaa kliinisessä
työssä. Jatkossa voisi tutkia raskaudenaikaista DMHA:n esiintyvyyttä Suomen muissa sairaaloissa.
Avainsanat – Nyckelord – Keywords
Diabetes, hemolyysi, mikroangiopaattinen, anemia, raskaus
Säilytyspaikka – Förvaringställe – Where deposited
Muita tietoja – Övriga uppgifter – Additional information
ii
Sisällysluettelo
Lyhenteet ................................................................................................................................... iii
1 Johdanto ................................................................................................................................... 1
2 Diabetes yleisesti ..................................................................................................................... 2
2.1 Glukoosi ja insuliini.............................................................................................................. 2
2.2 Diabeteksen patofysiologiaa ................................................................................................. 3
2.3 Tyypin 1 diabeteksen oireet ja diagnostiikka ....................................................................... 5
2.4 Tyypin 1 diabeteksen hoito................................................................................................... 5
2.5 Diabeteksen komplikaatiot ................................................................................................... 6
2.5.1 Diabeettinen retinopatia ..................................................................................................... 7
2.5.2 Diabeettinen munuaissairaus eli nefropatia ....................................................................... 8
2.5.3 Diabeettinen neuropatia ..................................................................................................... 8
2.6 Tyypin 1 diabetes ja raskaus ............................................................................................... 10
3 Anemia................................................................................................................................... 12
3.1 Anemia raskauden aikana ................................................................................................... 14
3.2 Hemolyyttinen anemia ........................................................................................................ 15
3.3 Diabetes ja hemolyysi ......................................................................................................... 18
4 Tutkimuksen tarkoitus ........................................................................................................... 19
5 Aineisto ja menetelmät .......................................................................................................... 19
6 Tulokset ................................................................................................................................. 20
7 Pohdintaa ............................................................................................................................... 25
Lähdeluettelo ............................................................................................................................ 28
iii
Lyhenteet
DM1 = Diabetes mellitus, tyyppi 1
DMHA = Diabeettinen mikroangiopaattinen hemolyyttinen anemia
Dyslipidemia = aineenvaihduntahäiriöstä johtuva tila, jossa veren lipidien suhteelliset
määrät poikkeavat tavallisesta
Gastropareesi = diabetespotilailla esiintyvä mahalaukun poikkeavan hidas tyhjeneminen
Glukoneogeneesi = glukoosin uudismuodostus
HbA1c = glykosyloitunut hemoglobiini
HLA = Human Leukocyte Antigen, solujen pinnassa olevia proteiineja, joiden perusteella
T-solut tunnistavat elimistön omia soluja
Hyperestesia = lisääntynyt tuntoherkkyys
Hyperglykemia = veren runsassokerisuus
Hypoglykemia = veren niukkasokerisuus
Hyperplasia = solumäärän lisääntymisestä johtuva liikakasvu
Hypertrofia = solujen suurenemisesta johtuva liikakasvu
IA2-vasta-aineet = vasta-aineet β−solujen tyrosiinifosfataasin kaltaisen proteiinin (IA2)
solun sisäistä osaa kohtaan
Ketoasidoosi = ketoaineiden liikamäärästä veressä johtuva elimistön happamuustila
MHC = major histocompatibility complex, kromosomissa 6 sijaitseva geenirykelmä,
jonka geenien koodittamia mm. HL-antigeeneja on elimistön kaikkien tumallisten solujen
pinnassa
Nefropatia = munuaisten toiminnanvajaus
Neuropatia = ääreishermoston toimintahäiriö ja/tai patologinen muutos
Parestesia = spontaani tai ärsykkeen aiheuttama poikkeava tuntemus
Retinopatia = silmän verkkokalvon sairaus
1
1 Johdanto
Lyhyen ajan sisällä vuonna 2012 Helsingin Naistenklinikalla oli todettu kaksi
raskaudenaikaista potilastapausta, joille oli yhteistä komplisoitunut ja kauan jatkunut
tyypin 1 diabetes sekä merkittävä anemisoitumiseen johtanut raskauden aikainen
hemolyysi (1). Maailmankirjallisuudessa on aiheesta vain tapausselostuksia (2, 3, 4, 5,
6). Raskaudenaikaista diabeettista mikroangiopaattista hemolyyttistä anemiaa on vain
kuvattu yhdellä potilaalla (7). Tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää diabeteksen
harvinaista komplikaatiota, raskaudenaikaista mikroangiopaattista hemolyyttistä
anemiaa, ja sen esiintyvyyttä tyypin 1 diabeetikoilla. Tutkimusmenetelmänä on
retrospektiivinen potilasasiakirjatutkimus ja aineistona on käytetty Naistenklinikan
diabetestutkimuksen rekisteriä vuosilta 1988−2008. Tutkimukseen otettiin mukaan White
F –luokan potilaat, joita oli 138.
Tutkielman alussa kerrotaan diabeteksesta yleisesti, lyhyesti sen oireista ja
diagnostiikasta, yleisimmistä komplikaatioista sekä tyypin 1 diabeteksesta raskauden
aikana. Lisäksi käsitellään anemiaa yleisesti keskittyen raskaudenaikaiseen ja
hemolyyttiseen anemiaan. Kappaleissa 4 ja 5 esitellään tutkimuksen tarkoitus ja käytetyt
tutkimusmenetelmät. Tulokset –osiossa esitellään kaksi potilastapausta. Lopuksi
pohdinnassa mietitään tulosten merkitystä ja soveltuvuutta käytäntöön.
2
2 Diabetes yleisesti
Diabetes mellitus (DM) on sokeriaineenvaihdunnan sairaus, jossa plasman
glukoosipitoisuus on pitkäaikaisesti suurentunut johtuen joko insuliinihormonin
puutteesta tai sen heikentyneestä vaikutuksesta. Maailmanlaajuisesti diabetesta
sairastavia arvioitiin olevan 280 miljoonaa vuonna 2010 (8). Diabetesta sairastaa yli
500 000 suomalaista ja sairastuneiden osuus kasvaa jatkuvasti. Tyypin 1 diabetesta
sairastaa noin 10−15 % todetuista potilaista, noin 50 000. Tämän arvellaan johtuvan muun
muassa suomalaisesta geeniperimästä ja tuntemattomasta ympäristötekijästä. (9, 10)
DM1 maailmanlaajuinen esiintyvyys on 0,3 % ja ilmaantuvuus vaihtelee suuresti eri
maiden välillä, 0,1-64/100000, ollen Suomessa maailman korkeinta (11). Tyypin 1
diabeteksen ilmaantuvuus jatkaa vuosittaista kasvuaan 3−4 % (11, 12). Tyypin 1
diabeteksen esiintymishuippu on puberteetissa 10−15 vuoden iässä ja tytöillä tauti
puhkeaa yleensä aikaisemmin, mutta pojilla tauti on tavallisempi, 1,4:1 (10, 11).
Diabetes voidaan jaotella seuraavasti: tyypin 1 diabetes, LADA (latent autoimmune
diabetes in adults), tyypin 2 diabetes, MODY (maturity-onset diabetes of the young),
sekundaarinen diabetes, raskausdiabetes, mitokondriaalinen diabetes ja
neonataalidiabetes. Tyyppi 1 voidaan jakaa autoimmuunidiabetes 1A:han ja
idiopaattiseen 1B:hen, jossa ensiksi mainitussa esiintyy autovasta-aineita. (8, 9, 13)
Tyypin 1 diabeteksessa insuliinia tuottavat haiman Langerhansin saarekkeissa olevat
β−solut tuhoutuvat autoimmuuniprosessin seurauksena. Tästä aiheutuu verensokerin
liiallinen kohoaminen ja insuliininpuute. Hoitamattomana tauti johtaa ketoasidoosiin,
koomaan ja kuolemaan. (8, 9, 13, 14) Pitkään jatkunut tai huonossa tasapainossa oleva
diabetes voi aiheuttaa erilaisia elinkomplikaatioita esimerkiksi mikro- ja
makroangiopatiaa, retino-, nefro- ja neuropatiaa (8, 15).
2.1 Glukoosi ja insuliini
Glukoosi on elimistömme tärkein energianlähde ja sen riittävä saanti eri soluille on
turvattu usealla tavalla. Hermosolut ovat erityisen riippuvaisia jatkuvasta tasaisesta
3
glukoosinsaannista, koska hermosoluilla ei ole merkittäviä glykogeenivarastoja, joihin
glukoosia voisi varastoida. (14)
Insuliinilla on keskeinen rooli soluaineenvaihdunnassa, sillä sen vaikutus ulottuu kaikkiin
elimistön soluihin. Glukoosiaineenvaihduntaan vaikuttavat vallitsevan insuliinin ja sen
vastavaikuttajahormonien vaikutuksen tasapaino, glukoosin ja muiden energialähteiden
saatavuus sekä liikunnan aiheuttama glukoosin kulutus. Insuliinin
vastavaikuttajahormoneja ovat glukagoni, katekoliamiinit eli adrenaliini ja noradrenaliini
sekä kortisoli ja kasvuhormoni. Verensokerin säätely on hyvin tarkkaan säädeltyä, koska
liian korkea tai matala verensokeri aiheuttaa vakavia ongelmia. (8, 14)
Ihmisen haimassa on noin 1 miljoona Langerhansin saareketta, joissa β−solut valmistavat
insuliinia. Haiman saarekkeissa on lisäksi α−solut, jotka tuottavat glukagonia, δ–solut
somatostatiinia ja PP−solut haiman polypeptidiä. β−soluja on 60−80 % haiman
saarekesoluista ja ne saavat 10 % haiman verenkierrosta, vaikka niiden osuus
kokonaispainosta on 1 %. Solujen järjestäytymisellä on vaikutusta haiman erittämien
hormonien vuorovaikutukselle. Erittyvä insuliini kulkeutuu α− ja δ–solujen lähelle
hidastaen glukagonin ja somatostatiinin eritystä, joten häiriöt insuliinierityksessä
vaikuttavat muiden hormonien erityksiin. Haiman saarekkeiden autonomisen hermoston
hermopäätteiden kautta välittyy myös sympaattisen ja parasympaattisen hermoston
vaikutus saarekehormonien erityksiin. Insuliinia erittyy sykäyksittäin noin 13 minuutin
välein, sillä oskilloiden erittyvällä insuliinilla on suurempi biologinen teho kuin tasaisesti
erittyvällä. Paaston aikana terveellä henkilöllä insuliinia erittyy 90 pmol/min,
vuorokaudessa noin 128 nmol eli 18,6 kansainvälistä yksikköä. (14)
2.2 Diabeteksen patofysiologiaa
Tyypin 1 diabeteksessa haiman β−solut tuhoutuvat autoimmuuniprosessin seurauksena.
Elimistön omat puolustussolut, T−lymfosyytit (CD4+ ja CD8+) yhdessä makrofagien
kanssa, valtaavat Langerhansin saarekkeen β−solut ja tuhoavat ne. Perinnöllisen alttiuden
lisäksi tarvitaan myös ulkoinen ja laukaiseva tekijä. (10, 13, 14, 16, 17)
Kromosomi 6 lyhyen varren MHC−alueella HLA−tekijöiden geenit ovat tärkeimmät
diabetessairastumisalttiutta välittävät geenit. HLA-geenit tuottavat HLA-antigeenia,
4
joista DR3- ja DR4–antigeenit lisäävät diabeteksen sairastumisriskiä moninkertaisesti ja
niiden yhdistelmä lisää 15−20–kertaisesti suhteellista riskiä. DR2-antigeeni toimii
puolestaan diabetekselta suojaavana. Selvin diabetesriski liittyy elimistön
immuunijärjestelmän tunnistusmolekyyleinä toimiviin DQ-antigeeneihin, jotka
koostuvat α− ja β−ketjuista. DM1-potilaista yli 95 % on joko HLA-DR3, DR4 tai DR3/4–
tyyppiä. (8, 10, 13, 14, 16, 17, 18)
Tyypin 1 diabeetikoista noin 10 %:lla on samaa tautia sairastava ensimmäisen asteen
sukulainen. Lapsen riski sairastua DM1:seen on 8 %, jos isä sairastaa DM1:stä ja 3 %
äidin sairastaessa sekä 5 % sisaruksen sairastaessa. Monotsygoottisten kaksosten riski
sairastua on suurempi (27,3 %) kuin ditsygoottisten kaksosten (3,8 %). Tyypin 1
diabeteksen sairastumisriskiä voidaan arvioida HLA- ja autovasta-ainemääritysten sekä
aineenvaihduntatutkimusten avulla, mutta sen puhkeamista ei voida ennaltaehkäistä.
Asiaa kuitenkin tutkitaan runsaasti. (8, 10, 13, 14, 16)
Ympäristön merkitystä taudin patogeneesissä on kiistelty. Kaksostutkimukset osoittavat
kuitenkin ympäristön tekijöillä olevan merkitystä. Eri virusinfektioiden ja
kemikaalimyrkkyjen ajatellaan olevan laukaisevina tekijöinä taudin synnyssä.
Virusinfektioista enteroviruksiin kuuluvaa Coxsackie B:tä löydettiin haimakudoksesta
tyypin 1 diabeetikolta ja osassa tutkimuksissa todettiin äidin raskaudenaikaisen
enteroviruksen lisänneen DM1:n ilmaantuvuutta. Osassa tutkimuksissa osoitettiin entero-
ja rotaviruksen lisäävän haiman saarekevasta-aineita. Synnynnäisen vihurirokon
tiedetään lisäävään merkittävästi sairastumisriskiä tyypin 1 diabetekseen.
Varhaislapsuuden altistus lehmänmaidon proteiineille voi geneettisesti alttiilla yksilöllä
laukaista DM1:n. Myös vitamiini D ja omega3-rasvahapot ovat assosioituneet
sairastumisriskiin. Kuitenkaan mitään yksittäistä tekijää ei ole pystytty pitävästi
yhdistämään taudin syntyyn. (8, 10, 16, 17)
Monet tutkimukset viittaavat haiman β−solujen tuhoutuvan immunologisesti säädetyn
prosessiin seurauksena. Immuunituhon alkaessa sekundaariset ja tertiääriset vasteet
käynnistyvät johtaen koko immunologisen järjestelmän hyökkäykseen β−soluja vastaan.
On epäselvää, miksi immuunijärjestelmä aktivoituu, johtuuko se kenties diabetogeenisen
peptidin esittelystä ja siitä syntyvästä vasteesta, vai immuunijärjestelmän toleranssin
pettämisestä tunnistettaessa diabetogeenista peptidia. (16, 17)
5
2.3 Tyypin 1 diabeteksen oireet ja diagnostiikka
Taudin oireet liittyvät korkeaan verensokeriin vaikuttaen elimistön neste- ja
elektrolyyttitasapainoon. Tyypillisiä oireita ovat jano, runsas juominen, runsasvirtsaisuus
ja näön heikentyminen. Muita oireita ovat väsymys, selittämätön laihtuminen ja
vatsakipu. Diabeettista ketoasidoosia esiintyy noin 10−40 %:lla ja se voi ilmetä
vatsakipuna, pahoinvointina ja oksenteluna. Ketoasidoosin kliinisiä löydöksiä ovat
potilaan kuivumatila, alentunut ihon jäntevyys, sydämen tiheälyöntisyys, alentunut
verenpaine ja tajunta sekä Kussmaulin hengitys. Laboratoriolöydöksinä nähdään plasman
glukoosi yli 25 mmol/l, arteria pH alle 7.30, seerumin bikarbonaatti alle 18 mmol/l,
ketoaineet veressä ja virtsassa sekä anionivaje yli 10. Joskus infektio voi tuoda esiin
piilevän diabeteksen, silloin infektion oireet dominoivat diabeettisten oireiden ollessa
lievemmät. (15, 19, 20)
Tyypin 1 diabeteksen epäily herää yleensä potilaan tyypillisistä oireista ja kliinisten
laboratoriolöydösten perusteella. Diagnostisia laboratoriokriteereitä ovat plasman
suurentunut paastoglukoosipitoisuus vähintään yli 7,0 mmol/l kahdesti mitattuna tai yli
11 mmol/l kahden tunnin arvo glukoosirasituskokeessa tai HbA1c vähintään 6,5 % (48
mmol/mol). Potilailla on yleensä matala C-peptidi−pitoisuus, joka kertoo potilaan omasta
alentuneesta insuliinituotannosta. C-peptidi−pitoisuuteen vaikuttaa veren
glukoosipitoisuus, korkea glukoosipitoisuus nostaa ja matala laskee sitä. Haiman
saarekesolu-, glutamaattidekarboksylaasi- (GAD) ja IA2 −vasta−aineet ovat positiiviset
70−80 %:lla potilaista. (9)
2.4 Tyypin 1 diabeteksen hoito
Hoidon tavoitteena on potilaan oireettomuus, diabeteskomplikaatioiden ehkäisy ja
potilaan mahdollisimman hyvä elämänlaatu sairauden kanssa (8, 9). Tyypin 1 diabeteksen
hoito perustuu pysyvään insuliinin korvaamiseen. Hoidon tavoitteena on saavuttaa
ympärivuorokautinen, lähelle normaalia oleva veren glukoositaso. Tavoitteet
määritellään yksilöllisesti potilaan kanssa yhteistyössä. Ihanteellisena
glukoositavoitteena pidetään HbA1c:n alle 7,0 % −tasoa (53 mmol/mol) ja
omamittauksissa paastoglukoosipitoisuutta alle 7,0 mmol/l. Muita hoidon tavoitteita ovat
6
LDL-kolesterolipitoisuus alle 2,5 mmol/l tai alle 1,8 mmol/l, jos potilaalla on
valtimosairaus, mikrovaskulaarikomplikaatio tai muita valtimosairauden riskitekijöitä.
Verenpainetavoite on alle 140/80 mmHg. (9)
Insuliinihoidossa on useita vaihtoehtoja. Sitä voidaan toteuttaa perus−, ilta−, ateria− ja
sekoiteinsuliinihoidoilla tai monipistoshoidolla. Insuliinipumppua on myös mahdollista
käyttää. Markkinoilla on erityyppisiä insuliineja esimerkiksi pikavaikutteiset, NPH- ja
pitkävaikutteiset insuliinianalogit sekä sekoiteinsuliini, joka sisältää perus- ja
ateriainsuliinia. Insuliinihoidon haittavaikutuksina voi esiintyä hypoglykemiaa, painon
nousua ja ketoasidoosia sekä insuliiniallergiaa, joka on vähentynyt humaani-insuliinin
tulon myötä. (9, 10, 15)
2.5 Diabeteksen komplikaatiot
Diabeteksen elinkomplikaatiot aiheuttavat merkittävää sairastavuutta ja kuolleisuutta
sekä heikentävät yksilön elämänlaatua. Yksilön elinkomplikaatioiden
sairastumisalttiuteen vaikuttavat geneettiset tekijät sekä muut tekijät ja elintavat kuten
verenpainetauti, tupakointi ja dyslipidemia (kuva 1). Pitkäaikaiset mikrovaskulaariset
komplikaatiot vaikuttavat silmiin (retinopatia), munuaisiin (nefropatia) ja autonomiseen
hermostoon (neuropatia). Makrovaskulaarisia komplikaatioita ovat ateroskleroottiset
muutokset sydämessä, aivoissa ja perifeerisessä verisuonistossa, mitkä voivat johtaa
sydän- ja aivoinfarktiin tai katkokävelyyn. (8, 9, 13, 14, 15, 19, 21)
Kuva 1. Diabeteskomplikaatioiden synty (14).
7
2.5.1 Diabeettinen retinopatia
Diabeettinen retinopatia on yksi tärkeimpiä näkövammaisuuden syitä työikäisillä, tosin
sokeutuminen on puolittunut viimeisen kymmenen vuoden aikana hyvän seulonnan ja
hoidon myötä. Retinopatia on pitkään oireeton ja valtaosalla tyypin 1 diabeetikoista se
todetaan taudin kestettyä 15−20 vuotta. Retinopatia diagnosoidaan
silmäpohjatutkimuksen ja −valokuvauksen avulla. Silmänpohjia kuvataan tyypin 1
diabeetikoilla 10. ikävuoden jälkeen joka toinen vuosi ja muutosten ilmaantuessa
tiheämmin. Retinopatia ja fotokoagulaatiohoito vaikuttavat värinäköön, jotka ovat
pääosin sini−kelta− ja puna−vihervikaa. Muutoksia tarkan näkemisen alueella
(makulopatiaa) voi ilmetä retinopatian kaikissa vaiheissa ja se voi uhata näkökykyä. (14,
15, 21)
Diabeettinen retinopatia luokitellaan taustaretinopatiaan, preproliferatiiviseen eli
vaikeaan taustaretinopatiaan ja proliferatiiviseen retinopatiaan. Taustaretinopatia ei
vaikuta näkökykyyn. Taustaretinopatian muutoksia ovat mikroaneurysmat, verkkokalvon
sisäisiä verenvuodot, lipidikertymät ja turvotus, intraretinaaliset mikrovaskulaariset
muutokset (IRMA), mikroinfarktit ja venopatia. Proliferatiivinen retinopatia ilmenee
uudissuonimuutoksilla tai niiden aiheuttamilla lasiais− ja preretinaalisilla vuodoilla,
fibrovaskulaarisilla muutoksilla tai verkkokalvon irtaumana. (14, 15, 19)
Diabeettisessa retinopatiassa mikrovaskulaariset komplikaatiot suuntautuvat
verkkokalvon kapillaarien endoteelisoluihin, jotka ovat erityisen alttiita
hyperglykemialle. Nämä solut eivät kykene vähentämään glukoosin soluun sisäänottoa ja
altistuvat hyperglykemian toksisille vaikutuksille. (14, 15) Retinopatiassa verkkokalvon
hapenpuutetta aiheuttaa poikkeava verkkokalvon mikroverisuonisto, perisyyttien
tuhoutuminen, verisuonten läpäisevyyden lisääntyminen ja verenvirtauksen muuttuminen
(8).
Hyperglykemialla on myös muita vaikutuksia silmien terveyteen. Glukoositasapaino
vaikuttaa linssin taittokykyyn, koska glukoosi siirtyy linssiin osmoottisesti sitoen samalla
vettä. Alle 65-vuotiailla kaihiriski on lisääntynyt, riskin lisääntyminen liittyy sairauden
kestoon ja vaikeusasteeseen. Samoin diabeetikoiden riski sairastua silmänpainetautiin on
suurentunut. (14, 15)
8
2.5.2 Diabeettinen munuaissairaus eli nefropatia
Suuri osa diabeetikoista sairastuu diabeettiseen nefropatiaan. Nefropatian ehkäisy
perustuu riskitekijöiden hoitoon, joita ovat huono glukoositasapaino, kohonnut
verenpaine, tupakointi ja perinnölliset tekijät. Tyypin 1 diabeetikoilla miessukupuoli ja
taudin pitkä kesto altistavat nefropatialle (9). Nefropatian synnyssä pitkäaikainen
hyperglykemia vaurioittaa munuaiskerästen mesangiaalisia soluja, joka johtaa
hemodynaamisiin muutoksiin munuaisten mikroverenkierrossa ja aiheuttaa rakenteellisia
muutoksia munuaiskeräsissä. (8, 9)
Nefropatian varhaisin muoto on mikroalbuminuria, jolloin albumiinia on virtsassa
30−299 mg/vrk. Tyypin 1 diabeetikoilla mikroalbuminuria voi ilmetä viiden vuoden
kuluttua DM1–diagnoosista ja sitä havaitaan noin 20−30 % tyypin 1 diabeetikoista taudin
kestettyä 15 vuotta, noin puolelle heistä se etenee munuaisten vajaatoiminnaksi.
Mikroalbuminuria voi osalla potilaista korjaantua tai pysyä entisellään, jos glukoosi- ja
verenpainehoitotasapainot ovat hyvät. Makroalbuminuria eli proteinuria (albumiinia
virtsassa ≥300 mg/vrk) assosioituu pienentyneeseen glomerulusten suodatusnopeuteen
(GFR:ään), kohonneeseen verenpaineeseen ja lisääntyneeseen munuaisten vajaatoiminta
–riskiin. Nefropatia ennustaa suurentunutta kuolemanvaaraa ja lisää
kardiovaskulaarikuolleisuuden vaaraa, jonka riski kasvaa nefropatian edetessä, joten
virtsan albumiinitasoa tulisi seuloa vuosikontrolleissa. (9, 14, 15, 19, 21)
2.5.3 Diabeettinen neuropatia
Neuropatiaksi kutsutaan diabeteksen aiheuttamia hermomuutoksia. Maailman yleisintä
neuropatiaa, diabeettista neuropatiaa, on 30−50 %:lla diabeetikoista. Neuropatian
esiintyvyys lisääntyy iän ja diabeteksen keston myötä. Neuropatian tärkein riskitekijä on
hyperglykemia. Muita riskitekijöitä ovat kohonnut verenpaine, hyperlipidemia, lihavuus
ja tupakointi. Samoin runsas alkoholin käyttö, B12−vitamiinin ja folaatin puute lisäävät
neuropatian riskiä. Tarkkaa patogeneesiä ei tunneta, mutta mikrovaskulaariset
komplikaatiot kohdistuvat hermokudoksen Schwannin soluihin. Taudin varhaisvaiheessa
metabolisilla tekijöillä on suurempi rooli, myöhemmässä taudinvaiheessa korostuvat
verenkierrolliset tekijät. Kokeellisissa olosuhteissa aikaansaadussa neuropatiassa
9
hyperglykemia aiheuttaa sorbitolin kertymisen, myoinositolien puutteen, alentuneen
Na−K−ATPaasi −aktiivisuuden ja solunsisäisen natriumpitoisuuden nousun. (8, 9, 14, 15,
20, 21)
Diabeettinen neuropatia jaetaan oireettomaan ja oireiseen, josta jälkimmäinen jaetaan
vielä somaattiseen ja autonomiseen muotoon. Oireinen somaattinen jaetaan kivuttomaan
ja kivuliaaseen; kivuliaan muodon alatyyppejä ovat hitaasti etenevä korjaantumaton
sensomotorinen neuropatia, glukoositasapainoon liittyvä akuutti korjaantuva neuropatia,
ohutsäieneuropatia, hermopinteet ja harvinaiset neuropatian muodot (esimerkiksi
diabeettinen amyotrofia). Yleisin kliininen ilmenemismuoto on symmetrinen
sensomotorinen neuropatia, jossa ääreishermot ovat vaurioituneet ″sukka−hansikas″
−tyyppisesti. Tämän tyyppinen vaurio ilmenee taudin kestettyä yli 15 vuotta.
Sensomotorisen neuropatian oireisiin kuuluu polttava kipu, sähköiskuimaiset
tuntohäiriöt, parestesia, hyperestesia ja syväkipu erityisesti öisin. Löydöksinä nähdään
kosketus−, paine−, kipu− ja lämpötunnon heikentymistä ja häviämistä. Sensomotorinen
neuropatia on poissulkudiagnoosi, ja muut neuropatian syyt kuten B12-vitamiinin puutos,
kilpirauhasen vajaatoiminta, uremia ja spinaalistenoosi tulee poissulkea. (19)
Diabeettinen neuropatia alkaa tavallisesti yleistyneenä, oireettomana ääreishermojen
toimintahäiriöinä, jotka tulevat esiin tutkimusmuutoksina hermojohtonopeuksissa ja
hermon värähtelylaajuudessa. Autonomisen hermoston toimintahäiriö ilmenee
alentuneena sydämen sykkeenvaihteluna syväänhengitystestissä tai Valsalvan kokeessa
(8, 14). Gastropareesin oireita ovat vatsakipu, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, ummetus ja
inkontinenssi. Gastropareesi voi vaikeuttaa glykeemistä kontrollia muuttamalla
aterioiden imeytymistä. Autonominen neuropatia voi häiritä myös seksuaalitoimintoja
sekä virtsarakon toimintaa (8, 15, 19).
Diabeteksen hyvällä hoitotasapainolla voidaan korjata jo todettuja neurofysiologisia
poikkeavuuksia lievässä neuropatiassa. Pitkälle edennyt neuropatia ei enää palaudu,
vaikka diabeteksen hoitotasapaino kohentuisi. Hyvällä hoidolla voidaan ehkäistä raaja-
amputaatioita, joista yli 80 % aiheutuu jalan haavasta tai vammasta. Neuropaattisen kivun
lääkehoidossa suositellaan käytettäväksi trisyklisiä masennuslääkkeitä,
epilepsialääkkeitä, SNRI-lääkkeitä tai tramadolia. Gastropareesin hoitoon suositellaan
prokineetteja ja pahoinvointilääkkeitä. (8, 9, 15, 19)
10
2.6 Tyypin 1 diabetes ja raskaus
Raskauden aikana ravintoaineiden, kuten glukoosin, lipidien ja proteiinien,
aineenvaihdunta muuttuu. Maksa alkaa tuottaa enemmän glukoosia ja yhdessä
glukoneogeneesin kanssa ne lisäävät insuliinin eritystä ja vähentävät insuliiniherkkyyttä.
Korkea verensokeri on teratogeeninen kehittyvälle sikiölle ja glukoosi kulkeutuu helposti
istukan läpi toisin kuin insuliini. (8, 17, 22) Hyperglykemia aiheuttaa äidille
vaskulopatiaa, sikiölle makrosomiaa, lisää vastasyntyneen hypoglykemiaa sekä
synnynnäisiä malformaatioita ja syntymäaikaista mortaliteettia. Pedersenin hypoteesin
mukaan äidin liiallinen glukoosi kulkeutuu istukan kautta sikiöön ja aiheuttaa sikiön
haiman β−solujen hyperplasiaa ja –trofiaa, mikä johtaa sikiön hyperinsulinemiaan.
Tämän seurauksena sikiön insuliiniherkät kudokset, kuten rasva- ja lihaskudos sekä
maksa ja sydän, kasvavat ja jakautuvat epätasaisesti, mikä ilmenee kudosten toiminnan
epäkypsyyteenä. Sikiön hyperinsulinemia voi johtaa myös veren kaliumtason laskuun,
josta voi seurata hengenvaarallisia sydämen toimintahäiriöitä. Syntymän jälkeen
hyperinsulinemia voi aiheuttaa vastasyntyneelle hypoglykemiaa, jonka seurauksena voi
syntyä pysyviä neurologisia ongelmia. Lisäksi vastasyntyneellä voi ilmetä keltaisuutta
polysytemian ja kehittymättömän maksan toimintavajauksen vuoksi. (16, 17, 20, 22, 23,
24, 25) Hyperglykemian pitkäaikaiset vaikutukset lapselle ovat ylipaino, tyypin 2
diabetes ja kardiovaskulaarisairaudet, epäsuotuisa kognitiivinen toiminta sekä muutokset
lapsuusajan kasvussa ja kehityksessä. (22, 24, 25)
Tavallinen tarvittava insuliinimäärä raskauden aikana on 0,7-0,8 IU/kg ensimmäisen
raskauden kolmanneksen aikana. Raskauden edetessä tarvittava insuliinin määrä kasvaa
0,9-1,0 IU/kg (13). Perusinsuliiniksi suositellaan NPH:ta, ateriainsuliineista aspart ja
lispro ovat turvallisia. Komplisoituneille tyypin 1 diabeetikoille suositellaan kohtalaista
verensokerin tasoa: 7,8−10 mmol/l, tavallisille tyypin 1 diabeetikoille suositellaan ateriaa
edeltävän verensokerin olevan alle 7,8 mmol/l ja satunnaismittauksissa alle 10 mmol/l.
(20)
Alkuraskauden huonoon glukoositasapainoon liittyy suurentunut epämuodostumariski,
joka lisääntyy HbA1c−pitoisuuden noustessa (9, 22, 25, 26, 27). Riittävän hyvä
glukoositasapaino ennen raskautta on HbA1c alle 7,0 % eli 53 mmol/mol. Käypä hoito–
suosituksen mukaan raskautta suunniteltaessa tai heti raskauden alussa suositellaan
11
silmälääkärin retinopatiatutkimusta, joka tarvittaessa toistetaan retinopatian vaikeudesta
riippuen. Ehkäisyn lopettamisesta lähtien kaikille diabeetikoille suositellaan
foolihappolisää 5 mg/pv raskausviikon 12 loppuun asti (9).
Raskauden huolellinen suunnittelu voi auttaa vähentämään äidin ja sikiön riskejä kuten
synnynnäisiä epämuodostumia, spontaaneja abortteja sekä vastasyntyneen sairastavuutta
ja –kuolleisuutta. Raskausmyrkytyksen riski on yli 50 % nefropatiaa sairastavilla
diabeetikoilla. Mikrovaskulaariset komplikaatiot, erityisesti retino− ja nefropatia, voivat
pahentua raskauden aikana. Neuropatia ei yleensä etene, mutta voi heikentää
hypoglykemian aistimista. (20, 22, 27, 28)
Tyypin 1 diabetes voi puhjeta raskauden aikana. Raskausdiabeetikoista noin 5 %:lla on
tyypin 1A diabeteksen aikainen muoto (9, 10). Diabetesta sairastavien äitiyskuolleisuus
on 0,5 %, 100-kertainen verrattuna yleiseen äitiyskuolleisuuteen. Raskauden vasta-aiheet
diabeetikoilla ovat vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30
ml/min) ja diabeteksen aiheuttama sepelvaltimotauti. Suhteellisia vasta-aiheita ovat
keskivaikea nefropatia (kreatiniinipuhdistuma 50−100 ml/min), gastropareesin
aiheuttama vakava hypoglykemiataipumus sekä hoitamaton proliferatiivinen retinopatia
ja munuiassiirto. (28)
Suurin osa sairaaloista käyttää raskauden aikaisen diabeteksen luokitellussa apuna
Pedersenin muokkaamaa White-luokitusta (taulukko 1). Siinä huomioidaan diabeteksen
puhkeamisikä, diabeteksen kesto ja hoito sekä diabeteksen komplikaatiot. White A/B-
luokat ovat raskausdiabeteksia. White F –luokassa nefropatian aste on proteinuria yli
500mg/pv. (28, 29)
12
Taulukko 1. White−luokitus (28, 29).
Whiten
luokka
Määritelmä
Luokissa B–T potilaalla on insuliinihoitoinen diabetes jo ennen raskautta.
A1 Raskausdiabetes, 2 t:n sokerirasitustestissä ainoastaan yksi poikkeava arvo,
hoitona ruokavalio
A2 Raskausdiabetes, 2 t:n sokerirasitustestissä 2 tai 3 poikkeavaa arvoa, hoitona
ruokavalio
A/B Raskausdiabetes, hoitona ruokavalio ja insuliini tai metformiini, hoito
aloitettu raskauden aikana
B Diabetes puhjennut 20 vuoden iässä tai sen jälkeen ja kestänyt alle 10 vuotta
C Diabetes puhjennut 10–19 vuoden iässä tai kestänyt 10–19 vuotta
D Diabetes alkanut ennen 10 vuoden ikää tai kestänyt yli 20 vuotta tai potilaalla
taustaretinopatia
R Proliferatiivinen retinopatia tai lasiaisen verenvuoto
F Nefropatia
H Sepelvaltimotauti
T Potilaalle tehty munuaisensiirto
3 Anemia
Kypsät punasolut ovat tumattomia, kaksoiskoveria 7−8 µm kokoisia kiekkoja, jotka eivät
kykene proteiinisynteesiin. Luuytimessä punasolut syntyvät monikykyisen kantasolun
kautta ja punasolutuotantoa säätelee munuaisista erittyvä erytropoietiinihormoni (EPO).
Elimistöstä puuttuu punasoluvarasto, koska luuytimessä muodostuvista punasoluista yli
95 % siirtyy verenkiertoon. Punasolumuodostus kestää pari viikkoa, mutta anemiassa
kypsyminen kiihtyy. Punasolun solukalvo muodostuu kaksikerroksisesta
lipidikerroksesta, kalvoproteiineista ja kalvon tukirangasta. Solukalvo sisältää noin 50 %
proteiinia, 20 % fosfolipidejä ja 20 % kolesterolia sekä 10 % sokeria. Punasolujen
solunsisäisistä proteiineista yli 95 % on hemoglobiinia. Punasolun muodolla on tärkeä
toiminnallinen merkitys, sillä se mahdollistaa tehokkaan kaasujenvaihdon ja punasolun
muovautumisen pienempiin verisuoniin. (30, 31, 32, 33)
Punasolujen elinikä verenkierrossa on noin 120 vuorokautta, jonka jälkeen ne poistetaan
ekstravaskulaarisesti makrofagien toimesta. Punasolun hajoamistuotteena syntyy
bilirubiinia, joka kulkeutuu maksaan konjugoitavaksi. Maksassa muodostuneet
bilirubiiniglukuronidit eritetään sapen kautta suoleen, jossa ne muokataan
13
stercobilinogeeniksi ja stercobiliniiksi, ja lopuksi ne poistetaan elimistöstä ulosteen
mukana. Osa stercobilinogeenista ja stercobiliinista reabsorboidaan ja eritetään virtsaan
urobilinogeenina ja urobiliinina. (30, 34, 35)
Anemia on verenpunan epänormaalia vähäisyyttä (36). Hemoglobiinin normaali viiteraja
suomalaisilla naisilla on B-Hb 117−155 g/l. WHO:n kriteerinä on Hb alle 120 g/l (35).
Merkittävän anemian esiintyvyys vaihtelee 2−26 %:n välillä. Erityisesti kehittyvissä
maissa anemialla on edelleen vaikutusta äiti− ja sikiösairastavuuteen sekä
−kuolleisuuteen. (37)
Tavallisimpia anemiaa aiheuttavia syitä ovat raudan, folaatin ja B12−vitamiinin puute
sekä alkoholin liiallinen käyttö (taulukko 2). Myös kroonisen taudin anemiaa tavataan.
Suomessa talassemiat ja sideroblastianemiat ovat harvinaisia. (32, 35)
Taulukko 2. Anemioiden morfologinen luokitus (35).
Mikrosyyttiset anemiat (E-MCV < 80
fl)
Raudanpuuteanemia
Sekundaarianemia
Sideroblastianemia
Talassemia
Makrosyyttiset anemiat (E-MCV >
100fl)
Megaloblastiset makrosyyttianemiat
B12-vitamiinin puutos
Folaatin puutos
Myelodysplastiset oireyhtymät
Normoblastiset makrosyyttianemiat
Vuotoanemia
Hemolyyttiset anemiat
Maksasairaudet
Alkoholin liiallinen käyttö
Aplastinen anemia
Normosyyttiset anemiat (E-MCV 80-
100 fl)
Sekundaarianemia
Hemolyyttiset anemiat
Vuotoanemia
Luuydininfiltraatio
(Raudanpuuteanemia)
Anemialle tyypillisiä oireita ovat hengenahdistus, heikentynyt rasituksen sieto, väsymys,
heikkous, sydämentykytys, korvien humina, päänsärky, huimaus ja keskittymiskyvyn
aleneminen. Pitkään kestänyt vaikea anemia voi aiheuttaa sydämen vajaatoimintaa ja
14
nesteen kertymistä elimistöön. Tyypillisiä löydöksiä ovat ihon kalpeus, hauraat kynnet ja
kieli- ja suutulehdus sekä pernan suureneminen. Hyperdynaamisen verenkierron
seurauksena sydämestä voi kuulua systolinen sivuääni, joka on voimakkaimmillaan
keuhkovaltimoläpän kuuntelualueella. (32, 35, 38)
3.1 Anemia raskauden aikana
Yleisesti raskauden aikana esiintyy fysiologista anemiaa johtuen elimistön nestemääärän
lisääntymisestä. Raskauden aikaiset Hb-viitearvot ovat 1. ja 3. raskauskolmanneksen
aikana ≥110 g/l sekä 2. raskauskolmanneksen aikana ≥100 g/l. Raskaudenaikaisia
anemian syitä ovat ravintoaineiden puutos esimerkiksi raudan ja folaatin, hemolyysi tai
luuydinongelmat sekä hematologiset sairaudet esimerkiksi sirppisoluanemia (kuva 2).
Maternaalista anemiaa voi aiheuttaa raskauden aikaiset infektiot kuten suolistomadot
(esimerkiksi koukkumato), malaria, babesia sekä HIV ja CMV. Raskauden aikana voi
myös ilmetä hemolyyttista anemiaa ja raskaus itsessään voi kiihdyttää jo olemassa olevaa
autoimmuunihemolyyttista anemiaa (AIHA:a). Myös erilaiset lääkeaineet voivat
aikaansaada immunologista anemiaa. (4, 34, 35, 38, 39, 40)
15
Kuva 2. Kaavio anemioiden diagnostiikkasta (35).
3.2 Hemolyyttinen anemia
Hemolyyttiset anemiat, joissa punasolujen tuhoutuminen on kiihtynyt, voivat olla
perinnöllisiä tai hankittuja. Hemolyysin mekanismit luokitellaan taas solunsisäisiin
virheisiin ja solunulkoisiin tekijöihin (taulukko 3). Hemolyysi voi vaihdella lievästä
vakavaan ja se voi ilmetä intra− tai extravaskulaarisesti. Ekstravaskulaarisessa
hemolyysissä retikuloendoteliaalijärjestelmän (RE−järjestelmän) makrofagit poistavat
liian tehokkaasti punasoluja. Intravaskulaarisessa hemolyysissä punasolut tuhoutuvat
suoraan verenkierrossa. Haptoglobiini sitoo nopeasti vapautuvan hemoglobiinin ja jäljelle
jäänyt vapaa hemoglobiini filtroituu munuaiskeräsiin. Kun munuaistubulusten
16
reabsorptiokapasiteetti ylittyy hemolyysissä, niin vapaata hemoglobiinia alkaa erittyä
virtsaan. Samalla munuaistubulukset täyttyvät hemosideriinistä. (30, 31, 34, 35, 41)
Taulukko 3. Hemolyyttisten anemioiden luokittelu (mukailtu 31, 34, 35, 38).
Solunsisäiset virheet Solunulkoiset tekijät
Perinnölliset Hemoglobinopatiat, talassemiat
Entsyymipuutokset: G6PD-puutos
Solukalvo−solun tukirangan virheet
Familiaalinen
(atyyppinen)
hemolyyttis-ureeminen
syndrooma
Hankitut Paroksysmaalinen nokturnaalinen
hemoglobinuria (PNH)
Mekaaninen
tuhoutuminen
(mikroangiopaattinen)
Myrkylliset aineet
Lääkeaineet
Infektiot: malaria,
klostridium
Autoimmuuni
Terveen aikuisen luuydin pystyy nostamaan punasolutuotantoaan vähintään 6−10-
kertaisesti. Tästä johtuen hemolyyttistä anemiaa voidaan havaita vasta, kun punasolujen
elinikä on alle 30 vuorokautta. Samalla se johtaa merkittävään retikulosytoosiin eli
punasolujen nuoruusmuotojen runsauteen verenkierrossa. (31, 34, 35)
Taulukossa 4 esitellään hemolyysin laboratoriotutkimuksia. Hemolyysin aikainen anemia
on yleensä normosyyttistä ja –kromista, mutta joukossa voi olla vaihteleva määrä
pilkkoutuneita punasoluja, jotka voidaan havaita veren sivelyvalmisteesta. Verinäytteen
pilkkoutuneiden punasolujen määrä kuvastaa hemolyyttisen prosessin vakavuutta.
Pitkäaikaisesta hemolyysistä kärsivillä voi olla rautavajetta ja punasolut ovat silloin
hypokromisia. Silloin voidaan tarkistaa elimistön rautatasapainoa kuvaavat verikokeet
kuten seerumin ferritiini tai transferriinipitoisuus. Hemolyysissä bilirubiini on vähän tai
kohtalaisesti kohonnut, haptoglobiini selvästi matala tai mittaamaton. LDH-taso on
yleensä kohonnut ja antiglobuliinitesti on negatiivinen. Hemolyysin jatkotutkimuksina
voidaan tarkistaa virtsan hemoglobiini ja hemosideriini. (30, 31)
17
Taulukko 4. Hemolyysin laboratoriotutkimukset (35).
Laboratoriotutkimus Merkitys
Plasman ja virtsan hemoglobiini Lisääntyy intravaskulaarisessa hemolyysissä
Punasolumorfologia veren
sivelyvalmisteessa
Agglutinaatioryhmitys, polykromasia,
makrosytoosi, tumalliset punasolut,
punasolufragmentit, sferosyytit
Retikulosyytit Määrä lisääntyy vilkastuneen punasolutuotannon
merkkinä
Bilirubiini Kokonaismäärä ja erityisesti
konjugoitumattoman osuus kasvavat
Haptoglobiini Vähenee hemolyysissä
Suora antiglobuliinikoe (suora
Coombsin koe)
Positiivinen immunohemolyysissä
Virtsan hemosideriini Positiivinen intravaskulaarisessa (erityisesti
kroonisessa) hemolyysissä
Laktaattidehydrogenaasi Lisääntyy intravaskulaarisessa hemolyysissä
Haptoglobiini on maksan valmistama α−2−glykoproteiini. Verenkierrossa haptogobiini
sitoo vapaata hemoglobiinia muodostaen kompleksin, joka hajoaa RE-järjestelmässä,
pääasiassa maksassa. Seerumin haptoglobiinin määrä pienenee nopeasti mittaamattomiin
voimakkaassa hemolyysissä. Koska haptoglobiini on akuutin vaiheen proteiini, sen määrä
saattaa kasvaa 2−3 −kertaisesti akuutin reaktion aikana. Normaali haptoglobiinipitoisuus
ei siis poissulje hemolyysin mahdollisuutta. (30, 35)
Punasoluista 10−20 % arvellaan tuhoutuvan intravaskulaarisesti. Tyypillisesti
mikroangiopaattisessa hemolyyttisessä anemiassa punasolujen kalvorakenteen osat
hajoavat ja solunsisäiset proteiinit saattavat tuhoutua. Silloin veren punasolujen
morfologiassa nähdään pieniä, epämuotoisia ja usein kolmionmuotoisia skistosyyttejä.
Intravaskulaarisessa pilkkoutumishemolyysissä punasolujen hajoaminen aiheutuu niiden
osuessa vaurioituneeseen endoteeliin. Pilkkoutumishemolyysiin vaikuttaa myös
punasolujen fibriinin kerrostuminen, punasolujen lisääntynyt altistuminen
laskimoseinämän kuormitukselle, verihiutaleiden tarttuminen verisuonten seinämiin ja
aggregoituminen toisiinsa. Punasolujen kalvolla on kuitenkin rajallinen vaurioiden
korjaamiskyky. (31, 34, 35, 42, 43, 44)
Mikroangiopaattista hemolyyttistä anemiaa esiintyy esimerkiksi hemolyyttis-ureemisessa
oireyhtymässä (HUS), tromboottinen trombosytopeeninen purppurassa (TTP),
raskausmyrkytyksessä, vaskuliiteissa ja systeemisessä lupuksessa sekä maligniteeteissa.
Raskaudenaikainen hemolyysi, johon liittyy koholla olevat maksa-arvot ja
18
trombosytopenia (HELLP-oireyhtymä), kuuluu myös mikroangiopaattisiin
hemolyyttisiin anemioihin. Tietyt lääkeaineet kuten mitomysiini ja siklosporiini voivat
aiheuttaa mikroangiopaattista hemolyyttista anemiaa. (31, 37, 38, 42, 43, 45)
Harvinaisena kokonaisuutena on kirjallisuudessa kuvattu idiopaattista hemolyyttista
anemiaa raskauden aikana (PIHA, pregnancy-induced hemolytic anemia), joka päättyy
raskauden jälkeen ja voi uusia seuraavien raskauksien aikana. Maailmalla on raportoitu
vain yksittäisiä tapausselostuksia eri vuosikymmenten aikana (45, 46, 47, 48, 49). PIHA:n
patogeneesia ei tunneta ja tila on heterogeeninen. Joissain tilanteissa raskaana olevilla
naisilla on ollut immunoglobuliini G:n lämminvasta−aineita ja heitä on hoidettu
menestyksekkäästi glukokortikoidella. Suurimmalla osalla ei kuitenkaan ollut
todettavissa selittäviä immunomekanismeja ja heillä glukokortikoidivaste vaihteli. PIHA
ilmenee tavallisimmillaan kolmannen raskauskolmanneksen aikana ja päättyy täysin 2−5
kk:n aikana. Anemia on yleensä vakava-asteinen, jopa sikiön ja äidin henkeä uhkaavaa.
Suurinta osaa naisia on hoidettu toistetuilla punasolusiirroilla, mutta hoitona on myös
käytetty kortikosteroideja ja suonensisäisiä immunoglobuliineja (IVIG) vaihtelevalla
vasteella. Myös luovutettujen punasolujen elinikä on ollut lyhentynyt. Osalla PIHA-äidin
vastasyntyneillä on ollut tilapäinen 1-2 kk:n kestävä hemolyysi. (37)
3.3 Diabetes ja hemolyysi
Pitkään sairastettu diabetes voi aiheuttaa pilkkoutumishemolyysiä (3). Diabetes muuttaa
punasoluja ja verihiutaleita muun muassa lyhentämällä punasolujen ikää lipidien
peroksidaation kautta (50, 51). Tyypin 1 diabeetikoilla verihiutaleiden kalvorakenteiden
fosfolipidien määrä on lisääntynyt (50, 52). Tämä johtaa punasolujen lisääntyneeseen
mikroviskositeettiin vähentäen punasolujen muovautuvuutta ja joustavuutta (53, 54).
Vuonna 1985 Dupont kumppaneineen kuvasi DMHA-potilaan, jonka verihiutaleet olivat
hyperaktiivisia ja takertuivat toisiinsa helposti. Häntä hoidetiin tiklopidiinilla hyvällä
vasteella. (4) Proteiinien silloitus ja oksidatiivinen stressi indusoivat ei-entsymaattisen
glykosylaation, joka vaikuttaa punasolukalvojen fyysis-kemiallisiin ominaisuuksiin.
Waczulikova ja kumppanit testasivat uutta potentiaalista lääkeainetta resorcylidiini
aminoguanidiinia (RAG), joka lisäsi selvästi diabeetikkojen ja kontrolliryhmäläisten
punasolukalvojen muovautuvuutta (55, 56).
19
4 Tutkimuksen tarkoitus
Tämän tutkimuksen tavoitteena on kartoittaa Helsingin Naistenklinikalla hoidettujen
raskaana olevien DM1-potilaiden hemolyyttista anemiaa.
Diabeettinen mikroangiopaattinen hemolyyttinen anemia (DMHA) on hyvin harvinainen
diabeteksen aiheuttama komplikaatio. DMHA:ta on kirjallisuudessa kuvattu vain
muutamia tapausselostuksia (2, 3, 4, 5, 6, 7). Lyhyen ajan sisällä vuonna 2012 on
Helsingin Naistenklinikalla todettu kaksi raskaudenaikaista potilastapausta, joille oli
yhteistä komplisoitunut ja kauan jatkunut tyypin 1 diabetes sekä merkittävä
anemisoitumiseen johtanut raskauden aikainen hemolyysi (1).
5 Aineisto ja menetelmät
Tämän tutkimuksen tutkimuksenasetelma on retrospektiivinen potilasasiakirjatutkimus,
jolla on HYKS Naisten- ja lastentautien tulosyksikön tutkimuslupa. Tutkimuksen
kohteena olivat Helsingin Naistenklinikalla vuosien 1988−2008 aikana hoidetut raskaana
olevat tyypin 1 diabeetikot. Tutkimukseen mukaan otettiin mukaan vain White F −luokan
potilaat, joita oli 138. Heistä valikoitui kolme potilasta, joiden potilasasiakirjoihin
perehdyttiin tarkemmin.
Potilasasiakirjat käytiin läpi sairaskertomusteksteistä ja sähköisistä tietojärjestelmistä
Oberon ja Musti. Sähköisistä tietojärjestelmistä etsittiin kaikkien White F–luokan DM1-
potilaiden raskaudenaikaisia verikoevastauksia: hemoglobiini, punasolujen tilavuus ja
keskimääräinen hemoglobiinin määrä, ferritiini, haptoglobiini, laktaattidehydrogenaasi ja
bilirubiini. Verikoevastaukset taulukoitiin Excel−taulukkolaskentaohjelmaan. Tämän
jälkeen indeksipotilaista katsottiin tarkemmin samat verikokeet, myös ennen raskautta ja
heti raskauden jälkeen. Haluttiin selvittää milloin anemia ja hemolyysi oli alkanut ja
päättynyt sekä mahdolliset punasolujen antokerrat. Lisäksi muita verikoevastauksia.
Selvitettiin indeksipotilaiden DM1–puhkeamisikä, taudinkesto, DM1:n komplikaatiot:
nefropatia, retinopatia ja neuropatia sekä raskauden kulku.
Aineiston keräämiseen vaikutti se, että kaikista White F–luokan potilaista ei ollut
määritetty kaikkia tutkittavia laboratorioarvoja.
20
6 Tulokset
Tutkimuksessa löytyi kaksi potilasta, joiden verikoevastaukset viittaavat diabeettiseen
mikroangiopaattiseen hemolyyttiseen anemiaan. Kolmannella potilaalla oli
autoimmuunihemolyyttinen anemia.
Potilas 1
Potilaan 1 tyypin 1 diabetes oli todettu 9-vuotiaana vuonna 1987. Hän oli
yliopistosairaalan diabetespoliklinikan seurannassa. Diabetes oli huonossa
hoitotasapainossa 20−vuotiaana, HbA1c oli 14 % ja hänellä todettiin mikroalbuminuriaa,
taustaretinopatiaa ja runsaasti mikroinfarkteja molemmissa silmissä, jotka oli hoidettu
fotokoagulaatiolla. Neuropatiaa ei ollut. Pari vuotta myöhemmin hoitotasapaino parani,
mutta HbA1c oli edelleen 11 % ja mikroalbuminuriaa tasolla 687 µg/min (989mg/vrk).
24-vuotiaana potilaalla oli raskaustoiveita ja hän tuli lähetteellä yliopistosairaalan
äitiyspoliklinikalle pre-konseptiokäynnille 4.2.02. Kotiverenpaineet olivat
100−130/75−95 mmHg lääkityksellä amlodipiini (Norvasc®) 10mg x1, enalapriili
(Linatil®) 2,5 mg x1 ja enalapriili/hydroklooritiatsidi 20/12,5mg x1. Insuliinina
Protaphan®−ihmisinsuliini 8+6+10 IU/vrk ja aterioilla lisproinsuliini Humalog® 2−3
IU/ateria.
Seuraavien kuukausien aikana diabeteksen hoitotasapaino parani ja potilas tuli raskaaksi.
Kotilääkkeistä Linatil® ja Norvasc® lopetettiin ja tilalle aloitettiin labetaloli (Albetol®)
100mg x3, jolla verenpaineet olivat 130/95 mmHg. Vaikean raskauspahoinvoinnin
vuoksi potilas oli muutaman päivän osastohoidossa. Ensimmäisen raskauskolmanneksen
aikana Hb oli laskenut 102−97−88 g/l ja anemiatutkimukset käynnistettiin. Raskautta
edeltävästi Hb oli ollut 100 g/l -tasoa. B12-vitamiini oli 174 pmol/l (viitearvo 138−652
pmol/l) ja folaatti 149 nmol/l (5,3−40 nmol/l) eli normaalit. Raskausviikolla 13 + 2
todettiin alkava hemolyyttinen anemia, Hb oli laskenut tasolle 74 g/l ja haptoglobiini oli
0,11 g/l. Anemia oli normosyyttinen (punasolujen keskimääräinen tilavuus MCV oli
84−87 fl) ja –krominen (punasolujen normaali verenpunapitoisuus MCH oli 30−31 pg),
veren valkosolut (6,7−9,2 xE9/l) ja verihiutaleet (154−225 xE9/l) toistuvasti normaalit.
Ilmeni lievää retikulosytoosia 2,3 % (viiteraja 0,6−2 % ). Ferritiini oli normaali 63−66
µg/l, samoin transferriini 1,93 g/l. Kolme päivää myöhemmin potilaan vointi huononi,
21
potilas kärsi päänsärystä ja pahoinvoinnista, myös virtsantulo niukkeni (1,3 l/vrk).
Verenpaineet olivat 149−170/94−107 mmHg ja verenpainelääkitystä tehostettiin
aloittamalla metoprololi (Seloken®) 47,5 mg x1 ja isradipiini (Lomir® 2,5mg x2).
Laboratoriokokeissa Hb nousi 88 g/l kahden punasolupussin jälkeen, Krea oli 103 µmol/l.
Potilaalle ehdotettiin raskaudenkeskeytystä, josta hän kieltäytyi. Pari päivää myöhemmin
Hb laski 98−88 g/l, haptoglobiini oli alle 0,1 g/l. LD nousi 460−616 U/l ja LD-
isoentsyymien jakauma oli: LD2 40 %, LD1 25 %, LD3 23 % ja LD4 7,2 %.
Potilas oli pysyvässä osastohoidossa raskausviikot 13+2−29+2, jonka aikana hänelle
annettiin useamman kerran punasolukorvausta matalan Hb:n vuoksi. Kotiutumispäivänä
selkeää raskausmyrkytystä ei todettu, mutta progredioivana ongelmana oli
munuaistoiminnan heikkeneminen, mahdollisesti nestevajauksen seurauksena. Viikon
kotona olon jälkeen potilas otettiin uudestaan sairaalahoitoon, munuaistoiminta heikkeni
edelleen, Krea-Cl laski 0,9−0,58 ml/s, virtsaa erittyi 1,2 l vuorokaudessa, plasman
albumiini oli 16 g/l. Lisäksi potilaan oireilu lisääntyi, ilmeni päänsärkyä,
ruokahaluttomuutta, oksentelua ja raskausviikoilla 30 + 5 päädyttiin päivystysajalla
keisarileikkaukseen. Sitä ennen annettiin 2 punasolupussia ja albumiinia. Sektion jälkeen
potilas oli korkeapaineinen RR >200/100 mmHg, mutta reilu viikon kuluttua kotona
verenpainetaso laski 133/88 mmHg bisoprololi (Emconcor®) 2,5 mgx1, Linatil comp®
1x1 ja nifedipiini (Adalat®) 10mg x3 –lääkityksellä. Krea oli 185 µmol/l, ALAT 15 U/I
ja veríhiutaleet 185 xE9/l.
Potilaan anemia korjattiin raskauden aikana antamalla kaksi punasolupussia yhteensä
seitsemän kertaa (kuva 3). Punasolukorvauksen jälkeen Hb-taso nousi aina 10−20 g/l.
Sokeritasapaino oli hyvä koko raskauden ajan, HbA1c 7 %, Protaphan®-insuliinia
laskettiin 6+6+6 IU/vrk ja ateriainsuliini pysyi samana. Raskautta komplisoi nefroottisen
syndrooman kriteerit täyttävä proteinuria (5−10 g/vrk). Tehostetulla lääkityksellä
verenpaine pysyi tyydyttävällä tasolla (130−160/90−100 mmHg). ALAT oli toistetusti
7−16 U/l ja verihiutaleet 150−227 xE9/l eli normaalit. Noin kuukauden kuluttua
synnytyksestä hemolyysi loppui, Hb (104 g/l) nousi raskautta edeltävälle tasolle ja
haptoglobiini (1,05 g/l) normalisoitui.
Raskauden aikana retinopatia eteni taustaretinopatiasta huomattavaksi proliferatiiviseksi
retinopatiaksi. Potilas oli saanut laserhoitoa silmiin myös raskauden aikana. Nefropatia
eteni makroproteinuriaksi, munuaistoiminta laski, Krea-Clr 0,98−0,45 ml/s. Viiden
22
vuoden kuluttua raskaudesta 29-vuotiaana oli aloitettu dialyysihoidot nefropatian
vaikeutumisen vuoksi ja kaksi vuotta myöhemmin 31-vuotiaana potilas ajautui
munuaissiirtoon.
Potilas 2
Potilaan 2 tyypin 1 diabetes oli diagnosoitu 8−vuotiaana vuonna 1979. Potilas oli
aluesairaalan diabetespoliklinikan kontrollissa. Albuminuriaa oli ollut noin 20−vuotiaasta
asti. Vasemmasta silmästä oli irronnut verkkokalvo, joka oli leikkaushoidettu kolmesti,
mutta silmä oli jäänyt lähes sokeaksi. Molemmista silmistä lasiainen oli poistettu ja niissä
oli proliferatiivinen retinopatia. Alaraajoissa oli lievää tuntohäiriötä sopien neuropatiaan.
Potilaan kilpirauhasen liikatoiminta oli hoidettu kertaradiojodihoidolla, jonka jälkeen
potilaalle kehittyi kilpirauhasen vajaatoiminta ja oli aloitettu pysyvä Thyroxin®
−korvaushoito 100µg x2. Verenpainelääkityksenä ramipriili (Ramipril®) 10 mg x1,
silmänpainetautiin Cosopt® −silmätipat.
Potilas tuli raskaaksi ennen raskauden suunnittelukäyntiä yliopistosairaalan
äitiyspoliklinikalle. Potilas tuli yliopistosairaalan kätilön vastaanotolle alkuraskauden ja
perussairauksien vuoksi, josta puhelinsoiton perusteella siirtyi synnytyslääkärin
vastaanotolle ilman lähetettä, jossa todettiin raskausviikot 6 + 1. Potilasasiakirjat tilattiin
aluesairaalasta myöhemmin. Edeltävästi diabeteksen hoitotasapaino oli ollut huono,
HbA1c 10,1 %. Insuliinina oli käytössä pitkävaikutteinen glargininsuliini (Lantus®) 27
IU iltaisin ja aterioilla aspartinsuliini (Novorapid®) 4−6 IU/ateria. Laboratoriokokeissa
Krea 56 µmol/l, ferritiini 49 µg/l, TSH 2,44 mU/l ja T4v 19 pmol/l, kaikki normaalit.
Yövirtsan albumiini oli koholla, 405 µg/min (583mg/vrk) ja siitä laskettuna U-Alb 310
mg/l. Kontrolloitiin HbA1c, joka oli 10 %.
Kahden viikon kuluttua potilas oli ensimmäistä kertaa äitiyspoliklinikan sisätautilääkärin
vastaanotolla. Todettiin lievä normosyyttinen ja –krominen anemia Hb 108 g/l, jonka
ajateltiin liittyvän diabeteksen aiheuttaman EPO-hormonin puutteeseen nefropatian
johdosta. Puoli vuotta raskautta edeltävästi Hb oli 116 g/l. Veren valkosolut ja
trombosyytit olivat normaalit. Esiintyi lievää retikulosytoosia 2,3 %. ALAT oli 10 U/l
normaali, P−Alb 33,6 g/l lievästi alle viiterajan. Thyroxin®−annosta nostettiin tasolle 250
µg/vrk ja aloitettiin rautakorvaushoito (Obsidan®) sekä foolihappolisä Folvite® 1mg x1.
23
Sisätautilääkärin kontrolleja oli kuukausittain. Seuraavan kuukauden aikana anemia
jatkui 107 g/l. Munuaistoimintaa kuvaava Kystatiini−C 0,72 mg/l oli normaali. Seerumin
B12−vitamiini 279 pmol/l ja folaatti 40,1 nmol/l sekä kilpirauhasenkokeet olivat
normaalit. Proteinuria jatkui 2,1 g/vrk, diabeteksen hoitotasapaino parani kotikirjanpidon
perusteella, myös HbA1c oli laskenut 9,1 %:iin. Koholla oleviin verenpaineisiin
aloitettiin labetaloli (Albetol®) 100mg x3. Parin kuukauden kuluttua oli merkkejä
raskausmyrkytyksestä, systolinen verenpainetaso jatkuvasti yli 170 mmHg, lieviä
turvotuksia kehittyi muun muassa silmäluomiin. Verenpainelääkitystä tehostettiin
lisäämällä isradipiini (Lomir®) 2,5mg x2 ja nostamalla Albetol®:a 200mg x3. HbA1c oli
laskenut yhteensä 2 % lähtötilanteeseen nähden, näin nopea korjaantuminen voi pahentaa
retinopatiaa. Neljäntenä raskauskuukautena potilaan verenpaineet olivat normaalit,
proteinuria lisääntyi nousten 3 g:sta 4,46 g:aan /vrk:ssa. Kontrollissa TSH oli koholla 28
mU/l ja T4v oli 13 pmol/l eli normaali, Thyroxin®-annosta nostettiin 300µg/vrk.
Kuukauden kuluttua Hb oli 94 g/l, haptoglobiini alle 0,1 g/l, LD 274 U/l, ferritiini
normaali 52 µg/l. Raskausviikoilla 21 + 5 potilas otettiin osastoseurantaan, jossa
proteinuria vaihteli 4,5−5,66 g:aan. ALAT ja trombosyytit olivat normaalit. Veren
morfologiassa ei voitu poissulkea lievää hemolyysiä, koska näytteessä oli sferosytoosia
vesipeiliartefaktan vuoksi.
Seuraavan kuukauden aikana päätettiin jatkaa raskautta sikiön epäkypsyyden vuoksi,
Albetol® -annosta nostettiin 300mg x3 ja kuukauden kuluttua nostettiin Lomir®:ä 5mg
x2, koska verenpaineet olivat systolispainotteisesti nousussa RRsyst ≥ 160 mmHg. TSH
nousi 42,5 mU/l, T4v 12pmol/l ja Thyroxin®:ä nostettiin 400 µg/vrk, heterofiiliset
vasta−aineet olivat negatiiviset. Hb oli 95 g/l, seerumin EPO 15,3 U/l eli normaali,
haptoglobiini toistettuna alle 0,1 eli hemolyysi jatkui. Raskausviikoilla 29 + 2 päädyttiin
elektiiviseen keisarileikkaukseen äiti-indikaatiolla, sikiön kasvuhäiriön ja lisääntyvän
proteinurian vuoksi. Seuraavana päivänä potilas sai ensimmäisen ja ainoan kerran 2
punasolupussia (kuva 3). Hemolyysi väistyi viisi viikkoa sektion jälkeen, viimeisin Hb
oli 115 g/l.
24
Kuva 3. Molempien potilaiden hemoglobiini-arvot ja punasolupussien (PS) antokerrat.
Potilas 1 on merkitty sinisellä viivalla ja pyöreällä merkillä. Potilas 2 on merkitty
punaisella vinoneliöllä ja katkoviivalla.
60
70
80
90
100
110
120
20 70 120 170 220 270
Hb (
g/l
)
Vrk raskauden alusta
2PS
2PS
2PS2PS
2PS
2PS2PS 2PS
Sektio Sektio
25
7 Pohdintaa
Tutkimuksen tarkoituksena oli kartoittaa ensimmäistä kertaa Suomessa Helsingin
Naistenklinikalla hoidettujen raskaana olevien tyypin 1 diabeetikoiden diabeettista
mikroangiopaattista hemolyyttistä anemiaa ja tämän harvinaisen komplikaation
esiintyvyyttä. Selviä johtopäätöksiä ei voitu tehdä luotettavasti, koska osasta potilaista ei
ollut otettu kaikkia laboratoriokokeita. Toisaalta aineisto oli melko kattava, tutkimukseen
valikoitui 138 White F –luokan potilasta 20 vuoden ajalta, joista potilaan 1 hemolyysi
sopii DMHA:han. Potilaan 2 anemia sopii osittain DMHA:han. Näitä tuloksia voidaan
pitää merkityksillisinä, koska kyseessä on hyvin harvinainen komplikaatio,
maailmankirjallisuudessa on julkaistu vain tapausselostuksia (2, 3, 4, 5, 6, 7). Tässä
tutkimuksessa tutkittiin vain yhden sairaalan potilaita, useamman sairaalan potilaista saisi
kattavamman aineiston. Tutkimusta heikentää myös tietojen kerääminen jälkikäteen
potilasasiakirjoista, koska ne on ensisijaisesti tarkoitettu potilastyöhön eikä
tutkimustyöhön.
Potilaan 1 hemolyysi oli voimakasta, haptoglobiini toistetusti alle mittausrajan, Coombs-
koe oli kahdesti negatiivinen. Potilaan 1 nefropatia eteni raskauden aikana, sillä voi olla
merkitystä hemolyysin synnyssä ja etenemisessä sekä mahdollisesti puutteellisella
munuaisten EPO-hormonin vasteella hemolyysiin. Potilas 1 tarvitsi 14 punasolupussia
raskauden aikana riittävän Hb-tason ylläpitämiseksi. Potilaasta 2 ei otettu Coombs-koetta,
joten AIHA:aa ei voida poissulkea. Potilaan 2 anemia oli lieväasteisempi, EPO-hormonin
pitoisuus oli normaali, potilas sai synnytyksen jälkeen kaksi punasolupussia. Potilaan 2
veren morfologiassa oli artefaktaa, jonka vuoksi ei voitu poissulkea lievää hemolyysiä.
Kummallakaan potilaalla ei esiintynyt rauta- ja vitamiinivajetta. Molemmilla oli
hemolyysiin sopivat laboratoriolöydökset: normosyyttinen ja –krominen anemia, lievä
retikulosytoosi, haptoglobiini alle mittausrajan ja lievästi koholla LD; ALAT ja
verihiutaleet olivat normaalit, jotka poissulkevat HELPP-syndrooman. Molemmille
potilaille suoritettiin keisarinleikkaus kolmannen raskauskolmanneksen alkupuolella (H
30 + 5 ja H 29 + 2) ja vauvat syntyivät hyvänvointisina. Molempien potilaiden Hb nousi
spontaanisti noin kuukauden synnytyksen jälkeen omalle raskautta edeltävälle tasolle,
myös haptoglobiini normalisoitui viitaten hemolyysin loppumiseen.
Pitkään diabetesta sairastaneen verisuonistossa on runsaasti mikroangiopaattisia
muutoksia ja punasolujen rakenne on muuttunut. Koholla oleva glukoosipitoisuus
26
vaikuttaa veren solujen kalvorakenteisiin alentaen punasolujen muovautuuvutta, mikä
vaurioituneessa verisuonistossa voi johtaa pilkkoutumishemolyysiin. (3, 5, 50, 52, 53, 54)
Raskauden aikana verenvirtaus kiihtyy ja punasolut joutuvat useammin tekemisiin
vaurioituneen endoteelin kanssa. Myös diabeetikoiden verihiutaleiden lisääntynyt
muovautuvuus ja takertuminen toisiinsa sekä verisuonten seinämiin voivat lisätä
verisuoniston karheutta, jossa punasolut vaurioituvat. Voi olla, ettei punasolujen oma
korjaamiskoneisto ehdi korjaamaan punasolukalvoihin syntyneitä runsaslukuisia
vaurioita, mutta lievemmissä ja vähäisemmissä vaurioissa korjaamiskoneiston
kapasiteetti olisi riittävä. Näin ollen riittämätön korjaaminen voisi johtaa hemolyysiin.
Kenties potilaiden hemolyysi oli epätyypillistä PIHA:aa. Yhteistä PIHA:lle ja DMHA:lle
on potilaiden raskaus, vakava-asteinen anemia, hemolyysin hoito punasolusiirroin,
siirrettyjen punasolujen lyhentynyt elinikä ja hemolyysin spontaani parantuminen
raskauden päätyttyä. Erojakin löytyy: DMHA:ssa hemolyysi alkaa yleensä
ensimmäisellä raskauskolmanneksella, PIHA:ssa useammin toisella tai kolmannella.
PIHA:ssa myös osalla vastasyntyneillä todettiin hemolyysiä viitaten immunologiseen
mekanismiin. Tutkimuksen potilaiden vastasyntyneet olivat potilasasiakirjamerkintöjen
perusteella terveitä, hemolyysiä ei mainittu. Yhdessä julkaistussa PIHA-
potilastapauksessa on myös esitetty potilaan punasolujen muuttuneen istukan laktogeenin
ja/tai prolaktiinin takia, tehden punasolut poikkeavan riippuvaisiksi insuliinista glukoosin
solunsisäänotossa. Insuliinin on arveltu suojelevan punasoluja autohemolyysiltä liiallisen
glukoosin läsnäollessa. Mutta insuliini yksinään ilman glukoosia lisää hemolyysiä. (46)
PIHA:n patogeneesiä ei tunneta, kenties DMHA on PIHA:n yksi alamuoto.
Potilaalla 2 haptoglobiini oli mittaamattoman matala, mutta hemoglobiini pysyi hyvällä
tasolla ilman verensiirtoja. Lähes kaikilla White F -luokan potilailla oli lievä anemia,
mutta heiltä ei katsottu haptoglobiini-, LDH- tai bilirubiinitasoja eikä kaikilta tarkistettu
rautatasetta. Osalla on siis voinut olla lievä kompensoitunut hemolyysi.
Tyypin 1 diabeetikoiden määrä jatkaa kasvamista, joten oletettavasti tulevaisuudessa
raskaana olevien DMHA-komplikaatioiden määrä lisääntyisi. Kuitenkin jos diabeteksen
hoitotasapaino paranee uusilla, tehokkaimmilla hoitomenetelmillä ja diabeteksen
elinkomplikaatioiden ilmaantuminen siirtyy vuosilla, silloin DM1−potilaat olisivat jo
perheet perustaneet ja DMHA ei ehtisi ilmaantua. Toisaalta Suomessa lastensaantia
lykätään yhä myöhemmäksi, mikä taas lisää riskiä saada DMHA, koska DM1 on
sairastettu pidempään.
27
Perus- ja erikoissairaanhoidossa tulee kiinnittää huomiota tyypin 1 diabetesta sairastavien
naisten raskaussuunnitteluun, koska pitkälle edenneet diabeteskomplikaatiot voivat
vaarantaa äidin ja sikiön hengen. Raskaana olevien tyypin 1 diabetesta sairastavien
potilaiden normosytäärisen ja –kromisen anemian taustalla on hyvä muistaa hemolyysin
mahdollisuus. Sitä voi yksinkertaisilla ja suhteellisen edullisilla verikokeilla diagnosoida
ja poissulkea.
Tutkimusta voi laajentaa ottamalla mukaan kaikki White B−F –luokan potilaat, toisaalta
diabeteksen mikroangiopaattisen hemolyyttisen anemian synnyssä voi olla merkitystä
perustaudin pitkällä kestolla ja sen myötä syntyneillä komplikaatioilla, joten ei ehkä ole
mielekästä ottaa mukaan alle 10 vuotta tautia sairastaneita. Jatkossa olisi mielenkiintoista
selvittää Suomen muiden sairaaloiden sekä muun maailman raskaana olevien tyypin 1
diabeetikoiden mikroangiopaattista hemolyyttistä anemiaa ja sen esiintyvyyttä. DMHA:n
patogeneesiä voisi myös tutkia tarkemmin, altistaako tai suojaako esimerkiksi tietty
kudostyyppi sekä voiko sitä hoitaa lääkeaineella.
28
Lähdeluettelo
(1) Laitinen, K, Anttila, P. Diabeettinen mikroangiopaattinen hemolyyttinen anemia – tavallisen
taudin harvinainen komplikaatio. Duodecim 2012, 128: 1190−1193.
(2) Aoki Y, Yazaki K, Shirotori K, Oguchi H, Kiyosawa K, Furuta S. Insulin-dependent diabetes
mellitus showing microangiopathic hemolytic anemia and chronic disseminated intravascular
coagulation. Internal Medicine 1992 Nov; 31(11): 1310−1312.
(3) Brunning RD, Jacob HS, Brenckman WD, Jimenez-Pasquau F, Goetz FC. Fragmentation
haemolysis in patients with severe diabetic angiopathy. Br J Haematol 1976 Oct; 34(2): 283−289.
(4) Dupont AG, Van der Niepen P, Sennesael J, Somers G. Diabetic microangiopathic hemolytic
anemia: beneficial effect of an antiplatelet agent? Diabetes Care 1985 Mar-Apr; 8 (2): 169−171.
(5) James SH, Meyers AM. Microangiopathic hemolytic anemia as a complication of diabetes
mellitus. Am J Med Sci 1998 Mar; 315(3): 211−215.
(6) Murnaghan GA. Microangiopathic haemolytic anaemia in pregnancy. Proc R Soc Med 1973
Aug; 66(8): 759−760.
(7) Weinstock RS, Kopecky RT, Jones DB, Sunderji S. Rapid development of nephrotic syndrome,
hypertension, and hemolytic anemia early in pregnancy in patients with IDDM. Diabetes Care 1988
May; 11(5): 416−421.
(8) Fauci AS, Hauser SL, Jameson JL, Kasper DL, Longo DL, Loscalzo J. Harrison's principles of
internal medicine. 18th edition. Part 16, section 1, chapter 344: Diabetes mellitus. 2015.
(9) Käypä hoito −suositus. Diabetes. 2013.
http://www.kaypahoito.fi/web/kh/suositukset/suositus?id=hoi50056#NaN (14.3.2016)
(10) Williams RH, Melmed S. Williams Textbook of Endocrinology. Philadelphia: Saunders. 12th
edition. Section VIII, chapter 32: Type 1 diabetes mellitus. 2011, p. 1436−1457. (11) Delli AJ,
Lernmark A. Endocrinology: Adult and Pediatric. Philadelphia: W.B. Saunders. 7th edition. Chapter
39: Type 1 Insulin-Dependent Diabetes Mellitus: Etiology, Pathogenesis, Prediction, and
Prevention2016. p. 672−690.
29
(12) Patterson CC, Gyurus E, Rosenbauer J, Cinek O, Neu A, Schober E, et al. Trends in childhood
type 1 diabetes incidence in Europe during 1989-2008: evidence of non-uniformity over time in
rates of increase. Diabetologia 2012 August; 55(8): 2142−2147.
(13) Simon B, Jabbour S, Flood J. Type 1 Diabetes in Adults. Oxford: Oxford University Press.
Chapter 1: Diagnosis, pathophysiology and prediction. 2011, p. 3−12.
(14) Dunkel L, Sane T, Välimäki M. Endokrinologia. 2009. 2. painos. Jyväskylä, Suomi. Kustannus
Oy Duodecim. Diabetes, s. 714−771.
(15) Williams RH, Melmed S. Williams Textbook of Endocrinology. Philadelphia: Saunders. 12th
edition. Section VIII, chapter 33: Complications of diabetes mellitus. 2011, p. 1479−1534.
(16) Lavin N. Manual of endocrinology and metabolism. Wolters Kluwer/Lippincott Williams &
Wilkins Health. Part IX, chapter 41: Etiology, pathogenesis and therapy of type 1 diabetes. 2009,
p.589−596.
(17) LeRoith D, Olefsky JM, Taylor SI. Diabetes Mellitus: A Fundamental and Clinical Text.
Philadelphia, PA, USA: LWW (PE). 3rd edition. Part IV, chapter 31−37. 2004, p. 471−590.
(18) Skyler JS. Atlas of diabetes. Springer US. 4th edition. Chapter: Type 1 diabetes. 2012, p.
65−94.
(19) Simon B, Jabbour S, Flood J. Type 1 Diabetes in Adults. Oxford: Oxford University Press.
Chapter 3: Complications. 2011, p. 33−42.
(20) Simon B, Jabbour S, Flood J. Type 1 Diabetes in Adults. Oxford: Oxford University Press.
Chapter 4: Special settings, pregnancy. 2011, p.43−52.
(21) Camacho PM, Gharib H, Sizemore GW editors. Evidence-Based Endocrinology. 3rd edition.
Philadelphia, USA: Lippincott Williams & Wilkins. Chapter 6, Diabetes mellitus. 2012, p.
230−261.
(22) Dornhorst A, Williamson C. Diabetes and Endocrine Disease in Pregnancy. Dewhurst's
Textbook of Obstetrics & Gynaecology: Wiley-Blackwell; 2012. p. 121−136.
30
(23) Jensen DM, Ovesen PG. Maternal obesity and pregnancy. Springer Berlin Heidelberg. Chapter:
Epidemiology of Diabetes and Obesity in Pregnancy. 2012, p. 1−8.
(24) Jensen DM, Ovesen PG. Maternal obesity and pregnancy. Springer Berlin Heidelberg. Chapter:
Clinical Consequences of Abnormal Glucose Metabolism. 2012, p. 31−42.
(25) Skyler JS. Atlas of diabetes. Springer US. 4th edition. Chapter: Diabetes and pregnancy. 2012,
p. 193−216.
(26) Jensen DM, Damm P, Moelsted-Pedersen L, Ovesen P, Westergaard JG, Moeller M, et al.
Outcomes in type 1 diabetic pregnancies: a nationwide, population-based study. Diabetes Care 2004
Dec; 27(12): 2819−2823.
(27) LeRoith D, Olefsky JM, Taylor SI. Diabetes Mellitus: A Fundamental and Clinical Text.
Philadelphia, PA, USA: LWW (PE). 3rd edition. Part VIII, chapter 85−87. 2004, p. 1237−1290.
(28) Tapanainen J, Ylikorkala O. Naistentaudit ja synnytykset. Duodecim, Helsinki. 5. uudistettu
painos. Diabetes ja raskaus. 2011, p. 507−517.
(29) Hare J, White P. Gestational diabetes and the White classification. Diabetes care 1980 Mar; 3
(2): 395.
(30) Forester J, Greer JP. Wintrobe's clinical hematology. Wolters, Kluwer, Lippincott & Wilkins
Health. 13th edition. Part II, section 2, chapter 6: The Birth, Life, and Death of Red Blood Cells:
Erythropoiesis, The Mature Red Blood Cell, and Cell Destruction. 2014, p. 83−123.
(31) Forester J, Greer JP. Wintrobe's clinical hematology. Wolters, Kluwer, Lippincott & Wilkins
Health. 13th edition. Part IV, section 3, Hemolytic anemia. 2014, p. 746−821.
(32) Hoffbrand AV, Pettit JE, Moss PAH. Essential Haematology. Malden, Mass: Wiley-Blackwell.
6th edition. Chapter 2: Erythropoiesis and general aspects of anaemia. 2011, p. 17−32.
(33) Porkka K, Lassila R, Remes K, Savolainen E, Anttila P. Veritaudit. Duodecim, Helsinki. 4.
painos. 2015, p. 17−23.
(34) Hoffbrand AV, Pettit JE, Moss PAH. Essential Haematology. Malden, Mass: Wiley-Blackwell.
6th edition. Chapter 6: Haemolytic anaemias. 2011, p. 74−87.
31
(35) Porkka K, Lassila R, Remes K, Savolainen E, Anttila P. Veritaudit. Duodecim, Helsinki. 4.
painos. 2015, p. 162−219.
(36) Nienstedt, W. (toim.) Lääketieteen termit. Duodecim, Helsinki. 5. painos. 2007.
(37) Forester J, Greer JP. Wintrobe's clinical hematology. Wolters, Kluwer, Lippincott & Wilkins
Health. 13th edition. Part IV, section 5, chapter 42: Anemias During Pregnancy and The Postpartum
Period. 2014, p. 1012−1017.
(38) Goonewardene M, Shehata M, Hamad A. Anaemia in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet
Gynaecol 2012 Feb; 26(1): 3−24.
(39) Clark P, Thomson AJ, Greer IA. Haematological Problems in Pregnancy. Dewhurst's Textbook
of Obstetrics & Gynaecology: Wiley-Blackwell; 2012. p. 151−172.
(40) Hoffbrand AV, Pettit JE, Moss PAH. Essential Haematology. Malden, Mass: Wiley-Blackwell.
6th edition. Chapter 30: Pregnancy and neonatal haemotology. 2011, p. 414−416.
(41) Dhaliwal G, Cornett PA, Tierney LM, Jr. Hemolytic anemia. Am Fam Physician 2004 Jun 1;
69(11): 2599−2606.
(42) Hoffman R. Hematology: Basic Principles and Practice. Philadelphia, PA: Churchill
Livingstone. Saunders/Elsevier. 6th edition. Part V, chapter 45: Extrinsic nonimmune hemolytic
anemias. 2013, p. 628−636.
(43) Kaushansky K, Williams WJ. Williams hematology. McGraw-Hill Education LLC. 8th edition.
Part VI, chapter 50: Hemolytic anemia resulting from physical injury to red cells. 2010.
(44) Kuypers FA. Red cell membrane damage. J Heart Valve Dis 1998 Jul; 7(4): 387−395.
(45) Bjornsson S. Unexplained haemolytic anaemia in successive pregnancies with negative direct
antiglobulin test and response to high dose i.v. IgG. Br J Obstet Gynaecol 1994: 75−77.
(46) Goodall HB, Ho-Yen DO, Clark DM, Thomson MA, Browning MC, Crowder AM.
Haemolytic anaemia of pregnancy. Scand J Haematol 1979 Feb; 22(2): 185−191.
(47) Hershko C. Relapsing haemolytic anaemia of pregnancy with negative antiglobulin reaction.
Scand J Haematol 1976: 135−140.
32
(48) Kumar R, Advani AR, Sharan J, Basharutallah MS, Al-Lumai AS. Pregnancy induced
hemolytic anemia: an unexplained entity. Ann Hematol 2001 Oct; 80(10): 623−626.
(49) Starksen NF. Unexplained hemolytic anemia associated with pregnancy. Obstet Gynecol 1983;
146(6): 617−622.
(50) Labrouche S, Freyburger G, Gin H, Boisseau MR, Cassagne C. Changes in phospholipid
composition of blood cell membranes (erythrocyte, platelet, and polymorphonuclear) in different
types of diabetes--clinical and biological correlations. Metabolism: Clinical & Experimental 1996
Jan; 45(1): 57−71.
(51) Mazzanti L, Faloia E, Rabini RA, Staffolani R, Kantar A, Fiorini R, et al. Diabetes mellitus
induces red blood cell plasma membrane alterations possibly affecting the aging process. Clin
Biochem 1992 Feb; 25(1): 41−46.
(52) Rabini RA, Ferretti G, Galassi R, Taus M, Curatola G, Tangorra A, et al. Modified fluidity and
lipid composition in lipoproteins and platelet membranes from diabetic patients. Clin Biochem 1994
Oct; 27(5): 381−385.
(53) Ruiz-Gutierrez V, Stiefel P, Villar J, Garcia-Donas MA, Acosta D, Carneado J. Cell membrane
fatty acid composition in type 1 (insulin-dependent) diabetic patients: relationship with sodium
transport abnormalities and metabolic control. Diabetologia 1993 Sep; 36(9): 850−856.
(54) Bryszewska M, Watala C, Torzecka W. Changes in fluidity and composition of erythrocyte
membranes and in composition of plasma lipids in type I diabetes. Br J Haematol 1986 Jan; 62(1):
111−116.
(55) Waczulikova I, Sikurova L, Carsky J. Fluidity gradient of erythrocyte membranes in diabetics:
the effect of resorcylidene aminoguanidine. Bioelectrochemistry 2002 Jan; 55(1-2): 53−55.
(56) Waczulikova I, Sikurova L, Carsky J, Strbova L, Krahulec B. Decreased fluidity of isolated
erythrocyte membranes in type 1 and type 2 diabetes. The effect of resorcylidene aminoguanidine.
Gen Physiol Biophys 2000 Dec: 19(4): 381−392.