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CARMINE PINTOOncologia Medica
Policlinico S.Orsola-MalpighiBologna
Raccomandazioni per la diagnosi e la terapia del mesotelioma maligno
della pleura
La diagnosi di MMP
2
Case Records of the Massachusetts General Hospital - Case 33111N Engl J Med 1947; 236: 407-412
• Commento del Patologo: “……Numerose pubblicazioni affermano che il
mesotelioma della pleura non esiste, che le cellule di rivestimento della pleura nonformano tumori e che i tumori insorgono da piccoli foci di cellule polmonari. Noisiamo stati per lungo tempo di questo parere: questo è forse il primo caso in cui noipensiamo che questo tumore realmente esiste. Certamente esso rientra nellatipologia dei casi di mesotelioma della pleura che sono stati riportati fino ad oggi “
• Commento del Clinico: “…… Io non considero onesto darmi un caso con una
diagnosi contro la quale voi patologi vi siete espressi per 20 anni. Non riuscirò mai aconvincere il Dottor Mallory ad accettare una diagnosi di mesotelioma della pleura “
Sopravvivenza dei pazienti con MMP in Italia
3
Sopravvivenza di 4.100 casi di MPM in 9 registri regionali italiani (1990-2001)
Sopravvivenza
Mediana 9,8 mesi(95% CI, 9.4-10.1)
3 anni <10%
5 anni 5%
Montanaro et al, Int J Cancer, 2009
Fattori associati con la sopravvivenza dei pazienti con MMP in Italia
4Montanaro et al, Int J Cancer, 2009
Fattori associati con più lunga sopravvivenza
Sesso femminile
Età più giovanile
Diagnosi definita
Istotipo epiteliale
Anno di diagnosi dopo il 1998
Diagnosi in ospedali con unità di chirurgia toracica
Residenza in alcune regioni
Cancer Treatment Reviews, 2012 accepted7
Epidemiology and Public Health Panel: Pier Alberto Bertazzi (Milan), Claudio Bianchi (Monfalcone-Gorizia), Elisabetta Chellini, (Florence),Bice Fubini (Turin), Valerio Gennaro (Genoa), Marcello Imbriani (Pavia), Corrado Magnani (Novara), Angelo Mancini (Casale Monferrato),Alessandro Marinaccio (Rome), Massimo Menegozzo (Naples), Enzo Merler (Padua), Franco Merletti (Turin), Dario Mirabelli (Turin), MarinaMusti (Bari), Enrico Pira (Turin), Antonio Romanelli (Reggio Emilia), Benedetto Terracini (Turin), Amerigo Zona (Rome)Pathology Panel: Valeria Ascoli (Rome), Massimo Barberis (Milan), Pier Giacomo Betta (Alessandria), Gerardo Botti (Naples), Camilla Comin(Florence), Alfonso Cristaudo (Pisa), Gabriella Fontanini (Pisa), Franco Walter Grigioni (Bologna), Bruno Murer (Mestre-Venice), Oscar Nappi(Naples), Mauro Giulio Papotti (Turin), Giulio Rossi (Modena), Andrea Tironi (Brescia), Fabrizio Zanconati (Trieste)Radiology, Nuclear Medicine and Pneumology Panel: Giuseppe Battaglia (Brescia), Mauro Benvenuti (Brescia), Alberta Cappelli (Bologna),Luciano Cardinale (Turin), Gian Angelo Casalini (Parma), Mauro Caterino (Rome), Arturo Chiti (Milan), Stefano Fanti (Bologna), Cesare Fava(Turin), Giampaolo Gavelli (Meldola), Domenico Ghio (Milan), Alessandro Giordano (Rome), Raffaele Giubbini (Brescia), Carlo Gurioli (Forli),Ezio Piccolini (Casale Monferrato), Riccardo Pierantoni (Naples), Nicola Sverzellati (Parma), Gianfranco Tassi (Brescia), Maurizio Zompatori(Bologna)Chemotherapy Panel: Andrea Ardizzoni (Parma), Fabrizio Artioli (Carpi), Fausto Barbieri (Modena), Mario Botta (Casale Monferrato), BrunoCastagneto (Novi Ligure), Giovanni Luca Ceresoli (Bergamo), Rita Chiari (Perugia), Anna Ciribelli (Rome),Vincenzo De Pangher Manzini(Monfalcone), Adolfo Favaretto (Padua), Domenico Galetta (Bari), Vittorio Gebbia (Palermo), Giovenzio Genestreti (Meldola), Vanesa Gregorc(Milan), Francesco Grossi (Genoa), Federica Grosso (Alessandria), Michele Maio (Siena), Paola Mazzanti (Ancona), Barbara Melotti (Bologna),Manlio Mencoboni (Genoa), Rita Migliorino (Rome), Silvia Novello (Turin), Carmine Pinto (Bologna), Antonio Rossi (Avellino), Giovanni Rosti(Treviso), Giorgio Scagliotti (Turin), Marcello Tiseo (Parma), Paolo Zucali (Milan)Surgery Panel: Marco Alloisio (Milan), Francesco Ardissone (Turin), Maurizio Boaron (Bologna), Pietro Bovolato (Brescia), Caterina Casadio(Novara), Giorgio Cavallesco (Ferrara), Maurizio Cortale (Trieste), Paolo Fontana (Venice), Nicola Lacava (Bologna), Giuseppe Marulli (Padua),Alberto Oliaro (Turin), Ugo Pastorino (Milan), Francesco Puma (Perugia), Giovanni Ratto (Genoa), Gaetano Rocco (Naples), Franco Stella(Bologna)Radiotherapy Panel: Enza Barbieri (Bologna), Paolo Bastiani (Florence), Giampiero Frezza (Bologna), Pietro Gabriele (Turin), Cinzia Iotti(Reggio Emilia), Renzo Mazzarotto (Bologna), Alessandra Mirri (Rome), Roberto Orecchia (Milan), Rolando Polico (Meldola), Pietro Ponticelli(Arezzo), Umberto Ricardi (Turin), Elvio Russi (Cuneo), Marta Scorsetti (Milan), Sandro Tonoli (Brescia), Lucio Trodella (Rome)
Finalità del Percorso Diagnostico
9
• Definire un iter convalidato dei processi diagnostici– Indicazioni e sequenze di esami
– Accuratezza diagnostica
– Tempo alla diagnosi
• Definire un’adeguata tipizzazione istopatologica
– Riconoscimento esposizione /individuazione aree “a rischio”
– Valutazione prognostica
• Definire un’adeguata stadiazione– Valutazione prognostica
– Scelta della strategia terapeutica palliativa o “curativa” nell’ambito diun trattamento multimodale
Fattori prognostici EORTC Score e CALGB Score
10
CALGB score
• Poor prognostic factorsPleural involvement
LDH > 500 IU/L
Poor performance status
Chest pain
Significance weight loss
Platelet >400.000/mmc
WBC count ≥ 8.700/mm3
Hemoglobin <14,6/dl
Non-epithelioid histology
Age >75 anni
EORTC score
• Poor prognostic factorPoor performance status
Probable/possible hist.
diagnosis
Male gender
Sarcomatous subtype
WBC count > 8.300/mm3
Curran et al, JCO 1998; Herndon et al, Chest 1998
Fattori prognosticiEORTC Score e CALGB Score
11Curran et al, JCO 1998; Herndon et al, Chest 1998
0
2
4
6
8
10
12
14
EORTC CALGB
5,5
1,4
10,8
13,9
Mo
nth
s
Survival
Poor group Good group
Sopravvivenza per istotipo dei pazienti con MMP in Italia
12
Sopravvivenza di 4.100 casi di MPM in 9 registri regionali italiani (1990-2001)
Montanaro et al, Int J Cancer, 2009
Fattori prognostici FDG-PET
13Novak et al, Clin Cancer Res 2010
All pts by EORTC score: p=0.048 All pts by histology: p=0.0005
All pts by total glycolytic volume score: p=0.0005
Pts with nonsarcomatoid histology by total glycolytic volume score: p=0.0008
Organizzazione dei percorsi per il MMP in Italia
14
Regione N.
Piemonte 1.778
Liguria 1.217
Lombardia 940
Emilia Romagna 898
Veneto 777
Sicilia 493
Puglia 449
Friuli VG 377
Marche 207
Lazio 157Registro Nazionale Mesoteliomi, III Rapporto, 2010
Distribuzione per regione(1993-2004; Casi N. 8.485)
Percorsi per il MMP in Italia
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Differente incidenzaper aree geografiche
Impattoorganizzativo
nell’attività clinicae relativi volumi
I livello: Fase diaccertamento/
diagnostica
II Livello: Fase diintervento clinico
Equipemultidisciplinare per
la strategia ditrattamento
Organizzazione dei percorsi per il MMP in Italia
16
Dati clinici
• Versamenti pleurici in particolare recidivanti nonimputabili ad altre cause benigne o neoplastiche
• Ispessimenti /nodulazioni pleuriche evidenziate in corso diesami di imaging non imputabili a cause specifiche(benigne o neoplastiche)
Dati anamnestici (esposizione ad amianto)
• Popolazione a rischio espositivo professionale
• Popolazione a rischio espositivo ambientale/familiare
• Identificazione di “nuove” aree/settori di rischio
Raccomandazioni per la valutazione patologica e di laboratorio
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Diagnosi citologica
• Diagnosi affidabile per citopatologi esperti
• Preferibilmente con caratterizzazione immunocitochimica
• La conferma istologica è sempre consigliabile
Diagnosi istopatologica
• La toracoscopia rappresenta la migliore tecnica per biopsia
• Un minimo di 5 biopsie sono raccomandate, quando possibili,per campioni quali/quantitavamente adeguati
• Panel di anticorpi devono essere considerati inimmunoistochimica separatamente per il sottoistotipo dimesotelioma epitelioideo/misto e sarcomatoide
Raccomandazioni per la diagnostica patologica e di laboratorio
18
• Mesotelioma epitelioideo/misto: due marker positivi permesotelioma, comprendono sempre la calretinina e duemarcatori per il fenotipo carcinoma, uno dei quali è il CEA
• Mesotelioma sarcomatoide: l'utilizzo di una citocheratina adampio spettro è raccomandato come anticorpo di primalinea, rappresentando calretinina, WT1 e D2-40 la sceltaottimale nella seconda linea
• Diagnosi differenziale: con malattie pleuriche benigne daasbesto e con metastasi pleuriche di adenocarcinoma (piùfrequentemente del polmone o della mammella)
Raccomandazioni per la diagnostica patologica e di laboratorio
20
Mesotelina Metanalisi 16 studi diagnostici compredenti 4.491 individui, di cui 1.026 pazienti con MMP
• Alta specificità e bassa sensitività
• Un test positivo in pazienti con sospetto mesotelioma indirizza ad ulterioristeps diagnostici
• Limitato il valore nella diagnosi precoceHollevoet et al, J Clin Oncol 2012
Raccomandazioni per la diagnostica patologica e di laboratorio
21
Osteopontina (valutazione in plasma e versamento)
• Differenzia esposti ad amianto da pazienti con mesotelioma
• Non differerenzia il mesotelioma da metastasi pleuriche di altri tumorimaligni e da lesioni pleuriche benigne da esposizione ad amianto
Grigoriu et al, Clin Cancer Res 2007
Lesions No.
Metastasis (Mets) 43
Benign pleural lesions associatedwith asbestos exposure (BPLAE)
33
Malignant pleural mesothelioma(MPM)
96
Aesbests exposure (AE) 112
Raccomandazioni per la diagnostica patologica e di laboratorio
22
Fibulina-3 (valutazione in plasma e versamento)
• Differenzia esposti ad amianto da pazienti con mesotelioma
• Differerenzia pazienti con versamenti da mesotelioma da pazienti con altri versamenti benigni o maligni
Pass et al, N Engl J Med 2012
Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure non-invasive
23
• Rx del torace rimane l’indagine primaria per i pazienti consospetto MMP
• Rx del torace che evidenzia delle placche pleuriche nonrichiede ulteriori indagini
• TC multi-slide permette un’adeguata diagnostica nellamaggioranza dei casi
• TC multi-slide stadia correttamene il parametro T fino al 60%dei casi, con una sottostadiazione rispetto alla RM più difrequente nella valutazione dell ’ estensione locale dellamalattia
• RM migliora la diagnosi differenziale tra patologia malignabenigna della pleura e la valutazione del coinvolgimento dellaparete toracica e del diaframma
Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure non-invasive
24Zhou et al, Eur J Rad 2012
• Valutazione da parte di 3 radiologi in due tempi , prima e dopo training conlinee guida TC, dei radiogrammi di 22 casi di (20 mesotelioma e 2 placchepleuriche)
Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure non-invasive
25Zhou et al, Eur J Rad 2012
Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure non-invasive
26Zhou et al, Eur J Rad 2012
Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure non-invasive
27
Iter diagnostico sulla base della valutazione TC
• Ispessimenti pleurici limitati irregolari (con o senzaversamento) possono essere valutati con TC-PET
• Versamenti pleurici senza alcuna anomalia visibile alla TCrichiedono direttamente una toracoscopia
• Nodulazioni/masse pleuriche irregolari (senzaversamento) richiedono biopsia US o TC guidata
• Nodulazioni/masse pleuriche irregolari (con versamento)richiedono biopsia US o TC guidata o in corso ditoracoscopia
Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure non-invasive
28
La FDG-PET è utile
• nel differenziare lesioni benigne da quelle maligne
• nella stadiazione, ed in particolare nella stadiazione dell’N(per il suo elevato valore predittivo negativo) enell’identificazione di metastasi a distanza
• nella valutazione della risposta alla terapia
L’ecografia è utile
• nel rilevare versamenti pleurici
• nel rilevare ispessimenti e nodulazioni pleuriche
Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure non-invasive
29Yildrim et al, J Thor Oncol d 2009
Patologia FDG-PET
Mesotelioma pleurico (MP) Diagnosi corretta 15/17 (88,2%)Sensitività 88,2%Specificità 92,9%Accuratezza 90,3%
Malattia pleurica benigna (MPB) Diagnosi corretta 13/14 (92,9%)
SUV medio MP vs MPB 6,5±3,4 vs 0,8±0,6 (p<0,001)
Cut-off SUV 2,2 MP vs MPB Sensitività 94,1%Specificità 100%Valore predittivo positivo 100%Valore predittivo negativo 93,3%
• 31 pazienti consecutivi valutati con FDG-PET
Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure non-invasive
30Ambrosini et al, J Nucl Med Rev Cent Est Eur 2005; Kruger et al, Nuklearmedizin 2007
Autore Pazienti N.
Metastasi rilevata alla PETDiscordanze N. (%)
Modifica trattmento N (%)
Ambrosini, 2005 15 Linfonodi mediastinici 6 (40%)Metastasi a distanza 3 (20%)
5 (33,3%)
Kruger, 2007 17 Discordanze 8 (47%)PET downstaging 5 (29%)
PET upstaging 3 (18%)
4 (23,3%)
• TC-FDG-PET vs TC nella stadiazione del mesotelioma pleurico
Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure non invasive
32
Valutazione della risposta terapeutica
• I criteri RECIST modificati tengono conto della morfologiairregolare del tumore (misurando i diametri del tumoreperpendicolarmente alla parete toracica o mediastino in duesiti a tre livelli diversi della TC)
• L'uso di diagnosi assistita con software (CAD) dedicato puòfornire misurazioni volumetriche semi-automatici del tumore
• Tecniche avanzate di medicina nucleare basate sull'uso di unnuovo parametro - il volume glicolitico totale (TGV) - è moltopromettente in quanto prende in considerazione sia il volumeche l'attività glicolitica
• La DCE-MRI potrebbe fornire informazioni biologichecomplementari ed indicazioni sulle variazioni volumetriche
Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure non invasive
33
• 2 clinical studies trials with CDDP/GEM - 72 patients (236 CT examinations)
Original studyevaluation
RECIST modified
CR PR SD PD
CR 0 0 0 0 0
PR 81 0 72 5 4
SD 105 0 11 93 1
PD 50 0 1 2 47
Total 236 0 84 100 52
Byrne and Nowak, Ann Oncol, 2004
Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure invasive
34
• Biopsia pleurica “a cielo coperto” con ago di Abram o di Copenon trova più indicazioni per la diagnosi quando altre tecnichesono disponibili
• Biopsia pleurica US o TC guidata indicata quando le lesionisono visibili con US o TC, ed in particolare in assenza diversamento pleurico. Permette un campionamento mirato diaree di ispessimento o di nodularità con alta resa diagnostica(70-80%)
• Non esistono studi comparativi tra US e TC i vantaggi della USè l’assenza di esposizione a radiazioni e la valutazione intempo reale, mentre quelli della TC sono la possibilità dieseguire biopsie in sedi di difficile accesso per la US quali learee retro-costali o para-vertebrali
Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure invasive
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• La toracoscopia è la tecnica di elezione in presenza diversamento pleurico con una resa diagnostica superiore al90%. Permette di
• eseguire biopsie multiple e mirate per la diagnosi
• definire l'estensione intra-pleurica; la valutazione delcoinvolgimento della pleura viscerale permette dideterminare l'estensione della malattia e di formulare unacorretta stadiazione (TNM)
• interventi di pleurodesi
Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure invasive
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• La mediastinoscopia dovrebbe essere eseguita nei pazienticandidati per pleuro-pneumonectomia extra-pleurica (EPP)quando le tecniche di imaging (PET, in particolare)suggeriscono l'estensione ai linfonodi mediastinici. Il consensosu questo punto non è stato unanime
• La laparoscopia dovrebbe essere eseguita nei pazienticandidati per EPP se l’estensione trans-diaframmatica dellaneoplasia al peritoneo (T4) non può essere esclusa dopoattenta valutazione delle tecniche di imaging (TC o RM). Ilconsenso su questo punto non è stato unanime
Raccomandazioni per la diagnostica strumentale – Procedure invasive
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• L‘ecografia endobronchiale (EBUS) rappresenta una tecnicapromettente per la stadiazione linfonodale con alcuni vantaggirispetto alla mediastinoscopia (minori traumi ai tessuti peri-tracheali, minori complicazioni, possibilità di raggiungere ilinfonodi ilari solitamente non accessibili con lamediastinoscopia)
• L’eco-endoscopia esofagea (EUS) trova la sua indicazione neicasi in cui linfonodi sospetti sono identificati con studi diimaging in sedi non valutabili con l’EBUS
Chemotherapy in MPM
• First-line chemotherapy
• Palliative treatment
• Neoadjuvant treatment
• Second-line treatment
• Therapy in elderly patients
• Symptom control
Chemotherapy before 2003
EORTC
• 5 Phase II studies
• N. of patients: 204
CALGB
• 7 Phase II studies
• N. of patients: 337
Curran et al., JCO 1998, 16: 142-52; Herndon et al. Chest 1998; 113: 723-31
First-line chemotherapy before pemetexed regimens
Authors Phase PtsNo.
RR (%)
OS (months)
Cisplatin + Gemcitabine
Byrne, 1999 II 20 47.6 10.3
Van Haarst , 2002 II 32 16.0 9.4
Nowak, 2002 II 53 32.7 11.2
Castagneto, 2005 II 35 26,0 13.0
Carboplatin + Gemcitabine
Aversa, 1998 II 20 16 8.6
Favaretto, 2003 II 50 26 16.5
Phase III Study CDDP vs CDDP/Pemetrexed
CDDP
(No. 222)
CDDP/PEM
(No. 226)
RR
(%)
16.7 41.3 P < 0.001
PFS
(months)
3.9 5.7 HR 0.68
P < 0.001
OS (months)
9.3 12.1 HR 0.77
P 0.020
1 years S
(%)
50.3 38.0 p 0.012
Vogelzang et al, J Clin Oncol 2003
Phase III Study CDDP vs CDDP/Raltitrexed
CDDP
(No. 103)
CDDP/RTX
(No. 110)
RR
(%)
13.6 23.6 p 0.056
PFS
(months)
4.0 5.3 P 0.058
OS (months)
8.8 11.4 p 0.0487
1 years S
(%)
39.6 46.2 p 0.048
Van Meerbeeck et al, J Clin Oncol 2005
Phase III Study CDDP vs CDDP/Pemetrexed
SURVIVAL
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
JCO 2003 +SVC Females Females + SVC
9,3 10
7,5 7,4
12,113,3
15,7
18,9
Mo
nth
s
CDDP
CDDP/PEM
Vogelzang et al, J Clin Oncol 2003; Hazarika et al, Clin Cancer Res 2005
Cisplatin/carboplatin + pemetrexed in first-line therapy
Authors Phase Pts. No.
RR (%)
TTP (months)
OS (months)
1 years S (%)
Cisplatin + Pemetrexed
Vogelzang, 2004 III 226 41.3 5.7 12.1 50.3
Obasaju, 2007 EAP 709 20.8 NR 10.9 45.9
Santoro, 2008 EAP 843 26.3 7.0 NE 63.1
Carboplatin + Pemetrexed
Ceresoli, 2006 II 102 18.6 6.5 12.7 51.6
Santoro, 2008 EAP 861 21.7 6.9 NE 64.0
Chemotherapy in elderly patients
Ceresoli et al, Br J Cancer 2011
<70 years
No. 130
≥70 years
No. 48
p
Male
Female
98 (755)32 (25%)
33 (69%)15 (31%)
0.37
PS ECOG 0-1
PS ECOG 2
121 (93%)9 (7%)
44 (92%)4(8%)
0..43
Epithelial
Non-Epithelial
101 (78%)29 (22%)
36 (75%)12 (25%)
0.70
Stage I-II
Stage III-Iv
15 (12%)115( 88%)
9 (19%)39 (81%)
0.34
<70 y
No. 130
≥70 y
No. 48
p
RR (%) 23.8 14.6 0.15
DCR (%) 66.9 60.4 0.47
TTP (months) 7.5 7.2 0.42
OS (months) 13.9 10.7 0.12
Toxicity G3-4 (%)
Neutropenia
Anemia
Thrombocytopenia
13.8
6.9
14.6
25.0
20.8
8.5
0.11
0.01
0.26
• Pooled analysis of two phase II study withCBDCA/Pemetrexed in first line
• Patients No. 178 Patients ≥70 yearsNo.48 (27%)
Second-line (post-study) chemotherapy (PSC) in phase III trial CDDP vs CDDP/Pemetrexed
Manegold et al, Ann Oncol 16: 923-927, 2005
PSC Non-PSC
Survival (Months)
CDDP/Pem
CDDP
15.3
12.2
9.8
6.8
PSC vs
Non-PSC
HR 0.56 95% CI, 0.44-0.72
Phase III study pemetrexed plus BSC versus BSC in pretreated patients
Jassem et al, J Clin Oncol 2008
Pem + BSC BSC p
PR (%) 18.7 1.7 <0.0001
DCR (%) 59.3 19.2 <0.0001
PFS
(months)
3.6 1.5 0.0148
OS
(months)
8.4 9.7 0.7434
Pem + BSC
BSC p
Postdiscont. CHT
28.5% 51.7% 0.0002
Pemetrexed 4.3 % 15.7 % <0.0001
Re-challenge in pemetrexed-pretreated patients
Author Patients No.
I line II line RR (%) DCR (%) PFS (months)
OS
(months)
Serke2007
17 CDDP/PEM
CBDCA/PEM
CDDP/PEM
CBDCA/PEM
NR 65 NR NR
Razak2008
4 CDDP/PEM CDDP/PEM
CBDCA/PEM
25 100 NR NR
Hayashi2010
4 CDDP/PEM CDDP/PEM 50 50 3.2 NR
Steer2010
18 CDDP/PEM
CBDCA/PEM
CDDP/PEM
CBDCA/PEM
NR 43 6.5 NR
Ceresoli2011
31 CDDP/PEM
CBDCA/PEM
CDDP
CDDP/PEM
CBDCA/PEM
CDDP
19 48 3.8 10.5
Chemotherapy in symptom control
Study Regimen Pts No. Results Authors
Phase II MVP 39 ↑ Symptoms
62%, in all pts , 100% in PR
Middleton et
al, 1998
Phase II MVP
vs BSC → CHT
43 Symptoms progression time
25 vs 11 weeks
O’ Brien et al,
2006
Phase II CDDP/GEM 21 ↑Symptoms
90% in PR , 33% in SD
Byrne et al,
1999
Phase II MMM 22 ↑ Dyspnea 64%, pain33% Pinto et al,
2001
Phase II CDDP/GEM → MMM 54 ↑ Dyspnea 53%, pain 48% Pinto et al,
2006
Phase II Oxaliplatin/ Raltitrexed 70 ↑ Dyspnea 36%, pain 30% Fizazi et al,
2003
Phase III CDDP vs CDDP/MTA 456 ↑ Respiratory tests in
responder pts
Paoletti et al,
2003
Phase III CDDP vs CDDP/Raltitrexed 250 ↑ Dyspnea in both arms ,
especially in
CDDP/Raltitrexed
Bottomley et
al, 2006
Phase III ASC + MVP vs
ASC + N vs ASC
409 = Dyspnea, QoL
↑ Pain
Muers et al,
2008
Phase II study CDDP/GEM vs CDDP/GEM + bevacizumab
Primary end-point: PFS
R
CDDP 75 mg/m2 d1GEM 1250 mg/m2 d1,8
every 21 daysNo. 53
CDDP 75 mg/m2 d1 GEM 1250 mg/m2 d1, 8
Bevacizumab 15 mg/Kg d1 every 21 days
No. 55
• Unresectable disease
• No previous chemotherapy
• Histological diagnosis of MPM
• ECOG PS 0-1
Kindler et al, J Clin Oncol 2012
Phase II study CDDP/GEM ± bevacizumab
Kindler et al, J Clin Oncol 2012
CDDP/GEM
(No. 53)
CDDP/GEM + BEVA
(No. 55)
p
PR (%)
21.8 24.5 0.74
PFS (months)
6.0 6,9 0.88
SM (months)
14.7 15.6 0.91
Higher pretreatment plasma VEGF associated with shorter PFS (p 0.02) and OS (p 0.0066)
independent of treatment
Phase III study with maintenance thalidomide vs observation(NVALT5/MATES)
Thalidomide Obervation
No. 111 111
PFS
(weeks)
16 15 p 0.83
HR 1.0 (95%CI 0.8-
1.4)
OS
(months)
11 13 p 0.09
HR 0.78(95%CI 0.57-
1.1)
Baas et al, ASCO 2011, Abstract 7006
CDDP/CBDCA +
Pemetrexed
4 cycles
No-PD
R
Thalidomide
200 mg/day os
Observation
Phase III study vorinostat vs placebo after CDDP/CBDCA + pemetrexed failure
(VANTAGE 014 )
Primary end-point: OS
R
VORINOSTAT 300 mg orally, twice per day
3 of day in a 3-week cycle
No. 329
PLACEBO orally, twice per day
3 of dayin a 3-week cycle
No. 332
STRATIFICATION
• KPS (<80 vs ≤80)
• Histology (epitheliod vs other)
• Prior chemotherapy regimen (1 vs 2)
Krug et al, ECCO-ESMO 2011, Abstract 3BA
Phase III study vorinostat vs placebo after CDDP/CBDCA + pemetrexed failure
(VANTAGE 014)
Krug et al, ECCO-ESMO 2011, Abstract 3BA
Raccomandazioni per la Terapia medica
58
• Nella chemioterapia di prima linea la combinazionecon antifolati di terza generazione e platino (cisplatinoo carboplatino) è indicata per i pazienti con malattia instadio avanzato e buon performance status
• Nei pazienti anziani, con PS=0 o 1, senza significativecomorbilità (non controllate), senza segni e sintomi (olimitati) correlati alla malattia, un trattamentochemioterapico può essere considerato
• La chemioterapia dovrebbe essere iniziata appenapossibile dopo la diagnosi e somministrata per unmassimo di 4-6 cicli, senza trattamento dimantenimento
Raccomandazioni per Terapia medica
59
•In seconda linea per I pazienti con buon performacestatus, in assenza di comorbilità e non anziani, lachemioterapia può essere considerata
•Per i pazienti con una PFS ≥ 6 mesi un “re-challenge”con pemetrexed può essere considerato
Multimodality treatment in MPM
• Surgical tecniques definitions
• Pleurectomy/Decortication (P/D)
• Extrapleural pneumonectomy (EPP)
• EPP followed by adiuvant CT and RT
• Induction CT
Pleurectomy/decortication (P/D) in MPM
Authors PtsNo.
Treatment Survival(months)
Mortality(%)
Hilaris et al, 1983
41 PD + RT + B 21 0
Rusch et al, 1994
23 PD + IPC/CT 18 3.7
Lee et al, 1995 15 PD + IPC 12 0
Colleoni et al, 1996
20 PD + IPC/CT 12 0
Huncharek et al, 1996
21 PD + CT 24 NA
Ceresoli et al, 2001
16 PD + RT 14 NA
Richards et al, 2006
44 PD + IPC 13 11
IPC: intrapleural chemotherapy; B. brachitherapy
Multimodality treatmentEPP followed by CT and RT
Authors Pts
No.
Age
(years)
F
(%)
Epithelioid(%)
Treatment Mortality(%)
Survival(months)
Sugarbaker, et al, 1999
183 57 23 56 EPP + CT + RT
3.8 19
Maggi, et al, 2001
32 53 33 100 EPP + CT + RT
6.2 NR
Rusch, 2001 62 62 17 68 EPP + RT 7.9 17
Aziz et al, 2002
51 < 60 - 54 EPP + CT 9.1 35
Lee et al, 2002
26 69 19 73 EPP + CT + RT
6.9 18
Ahamad, et al, 2003
28 59 7 78 EPP + RT NA 24
Stewart etal, 2004
53 57 - 87 EPP + RT 7.5 17
Site of first recurrence after extrapleural pmeumonectomy (EPP) vs pleurectomy/decortication (P/D)
EPP No. 219
P/D No. 133
Local recurrences 73 (33%) 86 (65%)
Ipsilateral chest 68 (31%) 84 (63%)
Pericardium 5 (2%) 2 (2%)
Distant recurrences 146 (66%) 47 (35%)
Controlateral lung/pleura 49 (22%) 14 (11%)
Peritoneum 57 (26%) 24 (18%)
Peritoneum + chest 17 (8%) 1
Abdominal viscera 12 (5%) 4 (3%)
Others 4 (2%) 4 (4%)
Flores et al, General Thoracic Surgery 135: 619-625, 2008
EPP vs no-EPPMesothelioma and Radical Surgery (MARS) Study
R50 pts
• 112 pts registered• 83 (74%) pts 3 cycles CT • 670 pts are needed in study
with OS as the primaryendpoint
• Feasibility study with theobjective of randomising 50pts within 1 years
• Five surgical centers (2initially and 3 added later)
• October 2005 - november2008 112 pts registered and50 randomized
Treasure et al, Lancet Oncol 2011
EPPNo. 24
No-EPPNo. 26
EPP completedNo. 16
• 5 not started, 3 abandoned• 2 (12.5%) perioperative deaths
EPP vs no-EPPMesothelioma and Radical Surgery (MARS) Study
EPP no-EPP
OS (months)
14.4 19.5 NS
HR for OS EPP vs no-EPP1.90 (95%CI 0.93-3.93; p 0.082)
HR for OS adjusted EPP vs no-EPP2.75 (95%CI 1.21-6.26; p 0.016)
Treasure et al, Lancet Oncol 2011
Multimodality treatment induction CT - EPP followed by CT and RT
SAKK
Weder 2007
Italy
Rea 2007
USA
Krug 2009
EORTC
Van Schill 2010
Centers 6 1 9 11
Patients No. 61 21 77 59
Stage T1-3N0-2M0 T1-3N0-2M0 T1-3N0-2M0 T1-3N0-2M0
InductionCT/Compliance
CDDP/GEM
3 cycles
95%
CBDCA/GEM
3-4 cycles
95%
CDDP/PEM
4 cycles
83%
CDDP/PEM
3 cycles
93%EPP 45 (74%) 17 (81%) 54 (70%) 42 (74%)
Operativemortality
2.2% 0 7% 6.5%
pCR rate 2.2% 0 5.0% 4.8%
Compliance RT 36 (59%) 15 (88%) 40 (52%) 37 (65%)
OS (months)
ITT/PP
19.8/23.0 25.5/27.5 16.8/21.9 18.4/21.5
Prognostic factors after EPP
Institution Study No. Survival (mths)
MSKCC, NY, USA 2003
2006
54
62
21,9
17Brigham and Women’s Hospital, Boston, USA 1987-2008 E 450
NE 252
M 15, F 26
M 9, F 9
Glenfield Hospital, Leicester, UK 1999-2006 105 14.5
MD Anderson, Houston, USA 1999-2006 100 10.2
Toronto General Hospital, Toronto, Canada 2001-2007 45 14
University Hospital, Zurich, Switzerland 2000-2003 45 23
Swedish Cancer Institute, Seattle, USA 1997-2008 46 25
Warren Magnusen clinical Center, Bethesda, USA 1993-1996 25 11
Policlinico Tor Vergata University, Rome, Italy 1985-2004 41 13
Royal Prince Alfred Hospital, Sydney, Australia 1994-2008 70 20
Hairmyres Hospital, Rast Kilbride, Scotland 1989-1999 13/51 13/35
Sainte Marguerite’s Hospital, Marseille, France 1989-2007 83 14.5
Medical University of Viena, Vienna, Austria 1994-2005 49 12.4
Cao et al, Ann Surg Oncol 18: 2973-9, 2011
Nonepithelial histotype and nodal involvement negative prognostic factors after EPP
Mediastinal node involvement in trimodality treatment of MPM
Retrospective study• One istitution (2001-2007): 60 pts• Induction CT (CDDP based, 3 cycles)• EPP 45 (75%) pts; RT 30 (67%) pts
Completation of the trimodality therapy inthe absence of mediastinal node involvementwas associated with OS of 59 months vs 14months in the remaining patients (p =0.00003)
De Perrot et al, J Clin Oncol 2009
Induction chemotherapy before EPP
N. of pts underwent EPP 74
N. of pts treated withinduction CHT
15 (20%)
Deaths within 30 days 5 (6.8%)
Correlation between operation time and operation
number (median 3.75 hours, range 1.5-3)
Stewart et al, Eur J Cardio-Thor Surg, 2004
Risk factors for peri-operative morbidity (χ2 or Fisher exact test)
Variable Morbidity p
Induction chemoterapy • Acute lung injury
• Symptomatic mediastinal shift
0.005
0.014
Right-sided procedures • Pneumonia
• Admission in ITU
0.018
0.025
Prolonged procedures (>median time) • Technical complications
• Gastro-intestinal complications
0.018
0.023
30-day deaths • Atrial fibrillation 0.038
Induction chemotherapy before EPP
N. of pts 63
Deaths within 30 days 2 (3.2%)
Post-operative complications 39 (26.2%)
Opitz et al, Eur J Cardio Thor Surg, 2006
Prognostic factors for the incidence of post-operative complications
Variable Odds Ratio p
Gender (males vs females) 0.1 0.08
Age at diagnosis 0.9 NS
Site of opersation (left vs right) 0.4 NS
Weight loss (yes vs no) 0.7 NS
Smoking (yes vs no) 1.1 NS
Chemotherapy (CDDP/MTA vs CDDP/GEM) 0.4 NS
Duration of operation 1 0.07
EORTC prognostic score 4.5 0.03
Raccomandazioni per la Chirurgia
73
•Chirurghi, oncologi medici, pneumologi, radioterapisti eradiologi dovrebbero valutare in incontri multidiciplinarila migliore strategia terapeutica
•La P/D dovrebbe essere effettuata nei pazienti in stadio Ie II, praticando una resezione pleurica con risparmio delpolmone ad intento “radicale”, senza residuomacroscopico di malattia
•L’EPP dovrebbe essere effettuata in pazienticlinicamente e funzionalmente selezionati in stadio I e II,preferibilmente in studi clinici
Raccomandazioni per la Radioterapia
74
• L’irradiazione adiuvante sistematica del tragittotoracico per l’ingresso di ottiche non è indicata diroutine, fino a quando non ne verrà dimostrato ilbeneficio in studi clinici
• Nei pazienti con malattia resecabile, sottoposti ad EPP,la radioterapia con intento adiuvante può essereraccomandata nei casi con buon performace status, alfine di migliorare il controllo locale
Percorso diagnostico e strategia terapeutica
75
Sospetto MMP
Versamento presente
Citologia versamento
Biopsia TC-US guidata
TC torace -addome
TC-PET
Toracoscopia con biopsia
DiagnosiMMP
Stadiazione
Diagnosi di MMP
StadiazioneVersamento
assente
Biopsia TC-US guidata
TC torace -addome
TC-PET
Percorso diagnostico e strategia terapeutica
76
Stadiazione
Stadio I-II
T1-2 N0M0
Pleurectomia/decorticazione +/- chemioterapia
EPP nell’ambito di un trattamento multimodale
(CT-EPP-CT-RT)
Sospetto MMP
Stadio III-IV
T3-T4 e/o N1-2 e/o M1
PS ECOG 0-1
Polichemioterapia I linea
(CDDP/CBDCA + antifolati)
PS ECOG 2
Monoterapia (antifolati) I linea
Pleurodesi
BSC
Diagnosi di MMP
Nelle scelta della terapia del paziente con mesotelioma maligno della pleura migliora i risultati
evitare …………… le missioni “Odissea all’alba”
Strategia di trattamento per i pazienti con mesotelioma maligno della pleura
Team multidisciplinare “dedicato” e strutturato
Percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale
DRG di percorso
Inquadramento nella rete oncologica regionale
Definizione di centro chirurgico ad “alto volume”
Definizione di standard di qualità