Principios de farmacología Química medicinal, Clase 2

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Algunos grupos isósterosResolución tarea:

Log P

diazepam 2,8

lorazepam 1,49

Lorazepam es más hidrosoluble que diazepam, porque posee un grupo hidroxilo que puede formar puentes de hidrogeno; mientras que en el diazepam no se puede.

Estructuras: DIAZEPAM LORAZEPAM Diferencias:

Amina terciaria Anima secundaria

En el C3 NO posee grupo hidroxilo En el C3 posee grupo hidroxilo

Posee un CH3 unido al N NO posee CH3 unido al N

En el C5 posee un benceno En el C5 posee un benceno con un Cl

*Algunas benzodiacepinas (medicamentos psicotrópicos que actúan sobre el SNC, con

efectos sedantes e hipnóticos, ansiolíticos, anticonvulsivos, amnésicos y miorrelajantes (relajantes

musculares): Lorazepam, Diazepam, Amprazolam, Clorazepam, Clordiazepoxido, Midazolam, Flunitrazepam, etc. (alrededor de 15 en Chile) El Clordiazepoxido fue la primera benzodiacepina. El diazepam atraviesa rápidamente la barrera hematoencefálica y se distribuye en tejidos adiposos. Si el Lorazepam no tuviera el cloruro del carbono 5, se podría decir que es un metabolito (todavía aporta al efecto farmacológico, se enlaza al mismo receptor) activo del Lorazepam. *Antes de conjugarse un fármaco, por ejemplo benzodiacepinas con glucuronidos, tienen que hidroxilarse. Entonces cada vez que las enzima glucoronil transferasa encuentra un OH, NH, SH libre, en vez de agregar un protón lo cambia por un glucuronido. Esto provoca que la molécula se desactive (metabolito inactivo), y a demás de eso los glucuronidos son grandes y muy hidrosolubles, eliminándose por la orina. Conocer los log P nos va a dar una idea de la capacidad de un fármaco de atravesar la membrana, por ejemplo, hacia el sistema nervioso central. Mientras más liposoluble sea una molécula más probabilidad tiene de atravesar la barrera hematoencefálica. Pero si esta liposubilidad es demasiado elevada se corre el riesgo de que se redistribuya a tejidos insensibles como le pasa al diazepam.

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En un artículo de epilepsia del año 2009: se habla de que el diazepam tiene una vida media intracerebral de 15 a 30 minutos; el Lorazepam con el Midazolam (menos lipofílico que el Lorazepam) tienen una vida media intracerebral de 12 horas. Esto quiere decir, que si una persona esta convulsionando y estos medicamentos son administrados vía intravenosa son capaces de frenar la crisis, se tiene asegurado de que el Lorazepam no se va a escapar del cerebro, sino que va a quedar allí. Antiguamente, el diazepam era el fármaco de primera elección para el tratamiento de estado convulsivo, pero luego de estudios farmacológicos se descubrió que la crisis mejoraba con Lorazepam. Las benzodiacepinas no inducen el coma, o sea la persona puede tomarse la sobredosis que quiera y no se va a morir, a menos que se mezcle con alcohol u otra sustancia.

Log P P

Anlodipino 2,76 547

nifedipino 2,40 251

Anlodipino es más liposoluble que el nifedipino, por tanto, puede atravesar la barrera y se puede utilizar en el tratamiento de la migraña para aumentar la oxigenación del cerebro.

Un estudio con barbitúricos:

BARBITAL SECOBARBITAL TIOPENTAL pka 7,8 pka 7,9 pka 7,6 1 52 580 Se dice que tienen, más o menos, un mismo pka. Cuando pertenecen a una misma familia química no debería variar tanto. Pero si pueden variar en los coeficientes de partición (P) (números enteros. El experimento consistía en inyectar estos medicamentos para evaluar su absorción en el estomago al cabo de 1 hora como % dosis, entonces se observo que el que mejor se absorbe es el que tiene un mayor coeficiente de partición o un mayor log P, en este caso el tiopental. A un mismo rango de pka, el que manda para atravesar la membrana es el log P. Si están en un mismo rango de log P, el que manda para atravesar la membrana es la porción no ionizada de un fármaco.

NH

NH

O

O

O

O

O

O

NH

NH

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La gran diferencia entre el secobarbital con el tiopental es que el tiopental posee una azufre (S) en su estructura. El barbital es mas hidrosoluble porque sus cadenas son más cortas; en general, cada vez que se vean moléculas con cadenas largas van a ser mas liposolubles.

• Log P: logaritmo del coeficiente de partición en un sistema bifásico (ej. n-octanol–agua, log P o/w), definido como la concentración del compuesto en fase 1 dividido por la concentración del fármaco en fase 2

N-octanol/agua: Propiedades donantes de enlace de H, y aceptoras de OH. Buena correlación para predecir enlaces a proteínas plasmáticas y para interacción con membranas de alta concentración proteica. Métodos: TLC, HPLC, HPLC en gradiente de solventes, cromatografías en membranas artificiales.

El rol de la lipofilicidad en la determinación de la afinidad y la actividad funcional para ligando de receptores 5-HT2a (son receptores de serotonina) Este receptor es muy importante en el estudio de fármacos anti psicóticos.

TAREA: comprender cuales son los objetivos más comunes para diseñar un pro fármaco. En Siveduc hay una guía de ejercicios que les pueden facilitar la lectura del artículo. Revista: NATURE REVIEWS DRUG DISCOVEY, 2008 7: 255-270

Preguntas en siveduc

Drug Discovery Today Technologies Vol 1 (4):2004

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Bioisosterismo Friedman lo utiliza para describir el fenómeno por el que dos compuestos de estructuras relacionadas presentan propiedades biológicas semejantes. La variación se puede dar entre grupos diferentes o iguales en la tabla periódica. La similitud entre las moléculas van a hacer que presenten la misma conformación espacial y que tengan la misma afinidad por un mismo receptor; es lo que se llama un reemplazo bioisostérico.

Algo que pille en Web: --En términos bioquímicos se denomina un bioisostero a un "grupo químico o sustituyente" con similares propiedades químicas que el grupo al que pretende reemplazar en una molécula. Así, la molécula conserva sus propiedades biológicas sin cambiar significativamente su estructura química. Ej: El grupo -Cl puede ser reemplazado por un -CF3 (trifluorometilo) en una molécula sin cambiar significativamente su estructura química y producir un efecto biológico similar ya que el trifluorometilo es un "Bioisostero" del Cloro y al cambiarlo en una molécula medicamentosa no produciría mayor cambio en su estructura química. Los Bioisosteros se usan harto en el diseño de principios activos ya que no producen grandes cambios moleculares, pero si pueden mejorar la afinidad por un receptor determinado o cosas por el estilo... en forma sencilla es un grupo químico con propiedades similares a otro grupo y que por tanto lo puedes reemplazar en la molécula disminuyendo o aumentando una acción determinada (como por ejemplo, al reemplazar un grupo por uno de sus bioisosteros podrías eventualmente hacer que la molécula sea resistente al metabolismo enzimático y que a la vez no pierda la afinidad por el receptor biológico.--

Isosterismo Langmuir (1919) utiliza el término isosterismo para describir la semejanza en propiedades físicas y químicas que presentan una serie de iones y moléculas que contienen el mismo número de átomos y electrones de valencia. Si comparamos el diazepam (que presenta un cloruro) con el bromazepam (que presenta un bromo), notamos que presentan una diferencia en su sustitución. Sin embargo tanto el Cl como Br se encuentran en el grupo 7 de la tabla de los elementos, lo que quiere decir que las moléculas de cada fármaco presentan sustituciones que son parecidas en los electrones de valencia. Se deduce que el isosterismo es el cambio, por ejemplo de elementos que están en el mismo grupo.

Diazepam Bromazepam

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Algo que pille en Web:

--Se le llama isósteros a todas aquellas moleculas o iones con el mismo número de átomos y/o el mismo número de electrones de valencia. Algunos ejemplos de isósteros son:

sodio e hidrogeno dióxido de carbono (CO2) y óxido nitroso (N2O) azufre y carbono

Típicamente se suelen identificar como isósteros a aquellos átomos, iones o moleculas que tienen idénticas capas electrónicas externas, esta definición ha sido ampliada en los últimos tiempos para incluir grupos funcionales que sulen producir actividades biológicas similares. Parte de la evidencia que valida esta noción fue la observación de propiedades físicas y químicas similares en pares de compuestos como el benceno y tiofeno, tiofeno yfurano e inclusive benceno y piridina. Un compuesto biológico que contiene un isóstero es llamado bioisóstero. Este término es utilizado con mucha frecuencia en el diseño y elaboración de drogasya que en ocasiones el bioisóstero puede ser reconocido y aceptado por el organismo aunque sus funciones pueden ser diferentes en comparación con el compuesto "padre".--

Ley de desplazamiento de hidruros de Grimm Un átomo es isostérico con la especie que resulta al añadir un hidrógeno y dos electrones (hidruro) al átomo que precede en el sistema periódico. Se puede reemplazar por ejemplo un O por un NH o un CH2.

C N O F Ne CH NH OH FH CH2 NH2 OH2 CH3 NH3 CH4 Existen muchos ejemplos de isosterismo para estos casos como: antidepresivos tricíclicos (revisar) Amitriptilina Imipramina Clomipramina

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S N

Los antidepresivos tricíclicos son un grupo de medicamentos antidepresivos que reciben su nombre de su estructura química, que incluye una cadena de tres anillos. Los tricíclicos son uno de los más importantes grupos de fármacos usados en el tratamiento médico de los trastornos del estado de ánimo (como los trastornos bipolares).

Isoelectronicidad periférica (Erlenmeyer) Considera isósteros aquellos átomos o grupos de átomos que son idénticos en su capa electrónica externa.

Algunos grupos isósteros H, F, Si, C, -CH=CH- , S, -C= , -N= , CH2, O , NH

Son cambios isostericos en antibióticos. Sulfapiridina es un antibiótico toxico no usado en humanos ni en veterinaria, a este se le realiza un reemplazo de un S por el CH2 del benzeno. Ahora se transforma a sulfatiazol que si puede ser utilizado en veterinaria.

Se cambio un H por un F

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NN

C6H5

CH3

(CH3)2N

O

CH3

NN

C6H5

CH3O

CH3(CH3)2CH

H2N CO Z CH2 CH2 NEt2

Ejemplos de fármacos diseñados por aplicación de los principios del isosterismo

a) Isosterismo N → CH

La aminopirina se utilizo por mucho tiempo, sin embargo presentaba muchos problemas hepatotóxicos. Se realizo isosterismo cambiando N por CH y se obtuvo aminofenazona que sigue siendo un analgésico y antipiretico como aminopirina pero es mucho menos hepatotóxicos.

b) Isosterismo HN → O En este ejemplo, procaina y procainamida son anestésicos locales. El cambio se realizo pues procaina generaba Metabolitos alergénicos, se paso de O a HN y se obtuvo procainamida que presenta baja probabilidad de alergias.

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8-fluoroimidazol (1,2-a) piridina: Síntesis, propiedades fisicoquímicas y evaluación como un reemplazo bioisostérico para las imidazol (1,2-a) piridimidinas en un modulador ligando alosterico del receptor GABAa.

Diazepam

El zolpidem es el hipnótico más famoso de la imidazo-piridina, que ha reemplazado al Clordiazepoxido en el tratamiento del insomnio. Quienes usaban Clordiazepoxido para dormir, y lo tomaban todos los días, iban acumulando Metabolitos activos que contribuía a un efecto de acumulación de sueño para el dia siguiente (sedación residual, o vulgarmente resaca). Al industria farmacéutica ideo fármacos que tuvieran una vida media mas corta.

GABA: es el principal neurotransmisor inhibitorio cerebral. Existen tres tipos de receptores de GABA. Unos de acción rápida, receptores ionotrópicos GABAA y GABAC; y otros de acción lenta, los receptores metabotrópicos GABAB. Algunas sustancias químicas depresoras del sistema nervioso central provocan una liberación de GABA. Por ejemplo, las Benzodiazepinas como el diazepam.

GABAa receptor ionotropico de 5 subunidades. Diazepam es un modulador alosterico de GABAa (subunidades a1, a2 y a3), es sedante, hipnótico y ansiolítico. Zolpidem es un fármaco hipnótico que tiene afinidad exclusiva por la subunidad a1. a1: da cuenta del efecto sedante.

a2 y a3: están en unas áreas del cerebro que se llaman amígdalas, da cuenta de la efusividad y el miedo incontrolable. a5: se encuentran en el hipocampo, que media la memoria.

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La benzodiacepina y el diazepam se enlazan a todas las subunidades, por ejemplo si solo queremos dormir seria ideal que solo se una a las subunidades a1. No se puede separar la actividad ansiolítica del diazepam con la del sueño.

Lo que desea hacer laboratorio Merck es tener un ansiolítico que no produzca sueño. Por lo tanto se comenzara a buscar fármacos que tengan mayor afinidad por la subunidad a3 y poca con la a1. Cual seria el mejor fármaco ansiolítico sin actividad sedante: → Nº3 Necesitamos que el fármaco tenga mayor afinidad por la subunidad a3 que por la a1. En este caso el Nº2 solo necesita 0,47nM para activar a3 (necesita menor concentración

para activarlo). Sin embargo, la opción Nº3 es mejor, ya que a pesar de presentar mayor afinidad por la subunidad a1, muestra menor eficacia por a1 (esto quiere decir que el fármaco se unió a a1 pero se quedo pegado ahí sin hacer nada) y presenta una alta eficacia por la subunidad a3.