qt延長症候群（先天性・二次性）とbrugada症候群 …circulation journal vol. 71,...

1205Circulation Journal Vol. 71, Suppl. IV, 2007

循環器病の診断と治療に関するガイドライン（2005－2006年度合同研究班報告）

QT延長症候群（先天性・二次性）とBrugada症候群の診療に関するガイドラインGuidelines for Diagnosis and Management of Patients with Long QT Syndrome and Brugada Syndrome （JCS 2007）

目　　次

Ⅰ．序文…………………………………………………………1207１．ガイドライン作成の背景…………………………………1207２．ガイドラインの基本方針…………………………………1207Ⅱ．総論…………………………………………………………1207１．QT延長症候群の概論 ……………………………………1207　1．先天性QT延長症候群 …………………………………1207　　1）頻度と遺伝形式 ………………………………………1208　　2）遺伝子異常と臨床的特徴 ……………………………1208　　　①　LQT1 ………………………………………………1209　　　②　LQT2 ………………………………………………1209　　　③　LQT3 ………………………………………………1209　　　④　その他の遺伝子型（LQT4，LQT5，LQT6，LQT7） …1209　　　⑤　Jervell-Lange Nielsen症候群 ……………………1209　　3）予後 ……………………………………………………1210

　2．二次性QT延長症候群 …………………………………1210　　1）二次性QT延長症候群の原因 ………………………1210　　2）二次性QT延長症候群の発生素因 …………………1210２．QT延長症候群の発生機序 ………………………………1211　1．QT延長症候群の発生機序解明のためのアプローチ …1211　2．先天性QT延長症候群における異常T波の細胞学的成因 …1211　3．先天性QT延長症候群における著明なQT延長とTdPの発

生機序 ……………………………………………………1211　4．二次性QT延長症候群におけるQT延長とTdPの発生機序 …1211　5．まとめ ……………………………………………………1212３．Brugada症候群の概論 ……………………………………1213　1．Brugada症候群とは ……………………………………1213　2．Brugada症候群の疫学 …………………………………1213　3．Brugada症候群の臨床所見 ……………………………1214

合同研究班参加学会：日本循環器学会，日本心臓病学会，日本心電学会，日本不整脈学会

班長大江　　透岡山大学大学院医歯薬学総合研究科循環器内科

班員相澤義房新潟大学大学院医歯学総合研究科循環器学分野

新　　博次日本医科大学多摩永山病院内科

奥村　　謙弘前大学循環器呼吸器・腎臓内科

笠貫　　宏東京女子医科大学循環器内科

鎌倉史郎国立循環器病センター心臓血管内科

櫻田春水東京都立広尾病院循環器科

矢野捷介長崎国際大学健康管理学部

吉永正夫鹿児島医療センター小児科

協力員青沼和隆筑波大学大学院人間総合科学研究科循環器内科学

協力員池田隆徳杏林大学医学部附属病院第二内科

草野研吾岡山大学大学院医歯薬学総合研究科循環器内科

清水　　渉国立循環器病センター心臓血管内科

杉薫東邦大学医療センター大橋病院循環器内科

住友直方日本大学小児科

永瀬　　聡岡山大学大学院医歯薬学総合研究科循環器内科

西崎光弘横浜南共済病院循環器センター循環器内科

藤木　　明富山大学第二内科

蒔田直昌北海道大学大学院医学研究科循環病態内科学

小川　　聡慶應義塾大学呼吸循環器内科

児玉逸雄名古屋大学環境医学研究所心血管分野

田中茂夫狭山中央病院

中　田　八洲郎湘南東部総合病院ふれあい湘南循環器センター

平岡昌和労働保険審査会

（構成員の所属は2007年９月現在）

外部評価委員

1206 Circulation Journal Vol. 71, Suppl. IV, 2007

循環器病の診断と治療に関するガイドライン（2005－2006 年度合同研究班報告）

　4．Brugada症候群の予後 …………………………………1215４．Brugada症候群の発生機序 ………………………………1215　1．Brugada症候群の遺伝子異常 …………………………1216　2．特徴的心電図の機序 ……………………………………1216　3．日差変動の機序 …………………………………………1217　4．伝導遅延の関与 …………………………………………1217Ⅲ．先天性QT延長症候群の診断 ……………………………1217１．概論…………………………………………………………1217　1．小児期のQT延長症候群の診断上の問題 ……………1217　2．胎児期，乳児期早期におけるQT延長症候群の診断の問

題 …………………………………………………………1218　3．乳児突然死症候群 sudden infant death syndrome ……1218　4．学校心臓検診での問題 …………………………………1218２．心電図診断…………………………………………………1219　1．補正QT時間値（QTc値） ………………………………1220　2．Torsade de pointes ………………………………………1220　3．T-wave alternans …………………………………………1220　4．Notched T wave in 3 leads ………………………………1220　5．年齢不相応の徐脈（low heart rate for age） …………1220３．負荷テスト（運動負荷，薬物負荷など） ………………1221　1．運動負荷 …………………………………………………1221　2．カテコラミン負荷 ………………………………………1221　3．顔面浸水試験 ……………………………………………1221　4．経口糖負荷試験 …………………………………………1221４．ホルター心電図・T-wave alternans ……………………1221　1．ホルター心電図 …………………………………………1221　2．T-wave alternans …………………………………………1222５．臨床電気生理検査…………………………………………1222　1．TdPの発生機序 …………………………………………1222　2．電気生理学的特徴 ………………………………………1222　3．臨床電気生理検査の適応 ………………………………1222６．遺伝子診断…………………………………………………1223Ⅳ．先天性QT延長症候群の治療 ……………………………1224１．概論…………………………………………………………1224　1．急性期治療 ………………………………………………1224　2．心事故リスクの予測 ……………………………………1224　3．植込み型除細動器 ………………………………………1224　4．薬物治療 …………………………………………………1225　5．その他の治療 ……………………………………………1225２．薬物治療……………………………………………………1225　1．β遮断薬 …………………………………………………1225　2．ベラパミル ………………………………………………1226　3．カリウム …………………………………………………1226　4．ニコランジル ……………………………………………1226　5．Na+チャネル遮断薬 ……………………………………1226　6．硫酸マグネシウム ………………………………………1226３．非薬物治療…………………………………………………1226　1．植込み型除細動器（ICD） ………………………………1226　2．ペースメーカ植え込み …………………………………1226　3．左心臓交感神経節切除術 ………………………………1226Ⅴ．二次性QT延長症候群の診断と治療 ……………………1227１．概論…………………………………………………………1227　1．薬剤性QT延長症候群 …………………………………1227

　2．徐脈依存性QT延長症候群 ……………………………1227　3．薬剤性，徐脈性以外の二次性QT延長症候群 ………1228２．薬剤性QT延長症候群 ……………………………………1228　1．診断 ………………………………………………………1228　2．治療 ………………………………………………………1228３．徐脈依存性QT延長症候群 ………………………………1228　1．病態・臨床的意義 ………………………………………1228　2．治療 ………………………………………………………1229４．薬剤性，徐脈性以外の二次性QT延長症候群 …………1229　1．心疾患によるQT間隔の延長 …………………………1229　　1）急性心筋梗塞あるいは急性心筋虚血 ………………1229　　2）心筋症とうっ血性心不全 ……………………………1229　2．非心疾患によるQT間隔の延長 ………………………1229　　1）糖尿病および代謝異常 ………………………………1229　　2）中枢神経疾患 …………………………………………1229　3．治療 ………………………………………………………1229Ⅵ．Brugada症候群の診断 …………………………………1230１．概論…………………………………………………………1230　1．診断基準と現状 …………………………………………1230　2．Na+チャネル遮断薬負荷ならびに非侵襲的検査 ……1231　3．臨床電気生理検査の意義 ………………………………1231　4．遺伝子診断 ………………………………………………1232２．心電図診断（自動診断を含む） …………………………1232　1．心電図診断の基準 ………………………………………1232　2．本邦における心電図診断の基準 ………………………1232３．負荷テスト（薬物負荷，運動負荷，など） ……………1233　1．臨床的意義 ………………………………………………1233　2．薬物負荷試験 ……………………………………………1233　　1）有症候性の場合 ………………………………………1233　　2）無症候性の場合 ………………………………………1233　3．その他の負荷テスト ……………………………………1233４．加算平均心電図など………………………………………1233　1．加算平均心電図 …………………………………………1233　2．体表面電位図 ……………………………………………1234　3．心拍変動 …………………………………………………1234　4．T-wave alternans …………………………………………1234　5．QT間隔 …………………………………………………1234５．臨床電気生理検査…………………………………………1234　1．Brugada症候群の電気生理学的特徴 …………………1234　2．臨床電気生理検査の適応 ………………………………1235６．遺伝子診断…………………………………………………1235Ⅶ．Brugada症候群の治療 …………………………………1236１．概論…………………………………………………………1236　1．Brugada症候群の予後 …………………………………1237　2．リスクの層別化 …………………………………………1237　3．治療のガイドライン ……………………………………1238　　1）薬物治療 ………………………………………………1238　　2）非薬物治療 ……………………………………………1238２．薬物治療……………………………………………………1238　1．急性期の心室細動（electrical storm）の予防 ………1238　2．慢性期の心室細動の予防 ………………………………1239３．非薬物治療…………………………………………………1239

（無断転載を禁ずる）


QT延長症候群（先天性・二次性）とBrugada 症候群の診療に関するガイドライン

Ⅰ 序　文

1 ガイドライン作成の背景　先天性QT延長症候群とBrugada症候群は，各々の患者の70％と20％にイオンチャネル蛋白の責任遺伝子異常を認め，チャネル病に分類されている 1），2）．しかし，遺伝子異常が必ずしも予後や治療とは直接結びつかないことが判明し，また遺伝子異常の認めない孤立性の症例も多い．従って，実際の臨床現場では，心電図，臨床症状，および突然死の家族歴などを総合的に判断して診断している．　先天性QT延長症候群の診断は，Schwartzらが報告した診断基準を用いることが多い 3）．これは，心電図所見，病歴，家族歴からそれぞれの程度に重みをつけて診断基準が作成されている．その後，先天性QT延長症候群は単一の遺伝子異常でなく，少なくとも10個の異なる遺伝子異常があり，各々のタイプで病態が異なっていることが判明し，診断基準の見直しが検討されている 1）．二次性QT延長症候群は，QT延長を来す明らかな要因がある場合に診断される．しかし，明らかにQT延長を来す直接的な原因の他に，QT延長を増幅させる先天性素因が報告され，先天性と二次性との区別が曖昧になってきた 4），5）．　Brugada症候群の診断に関しては，2005年に開催された2回目のconsensus conferenceでは，type 1（coved型）の心電図が右胸部誘導の一つ以上に認められることに加え，1）多形性心室頻拍・心室細動が記録されている，2）45才以下の突然死の家族歴がある，3）家族に典型的type 1の心電図がいる，4）多形性心室頻拍・心室細動が電気生理検査により誘発される，5）失神や夜間の瀕死期呼吸を認める，のうち一つ以上を満足するものとしている 6）．この報告は必ずしも本邦でのBrugada症候群における臨床経験とは一致していない．本邦では type 2と3の場合も，一肋間上で典型的な type 1の心電図になる症例があるので，type 1と同様に重要視している施設が多い 7）．　QT延長症候群とBrugada症候群の治療は，1）症状の有無，2）突然死の家族歴の有無，3）発作の頻度と重症度，4）心電図所見の異常の程度，5）電気生理検査の結果などに基づいて，無治療，薬物治療または非薬物治療が選択される．突然死の予防として最も確実なのは

植込み型除細動器であるが，予防的治療に関しては各国，各施設で異なっている．　今日まで発表されている不整脈に関する欧米および本邦のガイドラインは，特定の診断法や治療法の観点から作成されたものが主である．本ガイドラインでは，疾患（QT延長症候群やBrugada症候群）を診療する観点から，種々な診断法および治療法の有用性について検討した．

2 ガイドラインの基本方針　本ガイドラインは，QT延長症候群とBrugada症候群の診療に関して，総論と各論に分けて作成した．総論としては，診断と治療に必要な基本的な知識としての臨床的特徴，予後，および発生機序を解説した．各論としては，1）先天性QT延長症候群における診断，2）先天性QT延長症候群おける治療，3）二次性QT延長症候群における診断と治療，4）Brugada症候群における診断，5）Brugada症候群における治療，の5項目に分けて検討した．診断に関しては，心電図を含む非観血的な検査，臨床電気生理検査などの観血的検査および遺伝子診断の臨床的意義を検討した．治療に関しては薬物治療と非薬物治療に分けて，各々の有用性を検討した．また，無症候性の場合の診断・治療は有症候性の場合と異なるので，両者を分けて検討した．　本ガイドラインでは，従来の方法に準じて，各診断法・治療法の適応に関する勧告の程度をクラスⅠ，クラスⅡ，クラスⅢに分類し，その証拠のレベルとして，レベルA，レベルB，レベルCを出来る限り附記した．このガイドライン策定の手順としては，1）AHA・ACCのガイドライン 8），2）公表されている本邦のガイドライン 9）－11），3）海外での報告（疫学調査，研究報告など），4）本邦での報告（疫学調査，研究報告など），5）班員の臨床経験，を基にして作成した．　なお，このガイドラインの作成に当たり，いままでに報告されている循環器学会合同研究班のガイドラインと整合性があるように特に考慮したが，適応のクラス別で一致しない場合はその違いを付加として記述した．

Ⅱ 総　論

1 QT延長症候群の概論

　QT延長症候群（LQTS）は，心電図にQT延長を認め，



torsade de pointes（TdP）と呼ばれる特殊な心室頻拍，あるいは心室細動などの重症心室性不整脈を生じて，めまい，失神などの脳虚血症状や突然死を来たしうる症候群である．QT間隔は脈拍の影響を受けるので，一般にBazzet式を用いて補正QT間隔（QTc）とする．QTcには性差があり 12），男性では470 msec以上，女性では480 msec以上であればLQTSの可能性が高く，男性で410 msec以下，女性で430 msec以下であればLQTSは考えにくいとされている．LQTSでは，QT延長のみならず，T波の形態異常や著明なU波を伴うことが多い．LQTS

は大きく先天性と二次性に分けられる．これらのうち，先天性LQTSには明らかな遺伝性を認める例（Romano-

Ward症候群と Jervell-Lange Nielsen症候群）のほかに，遺伝関係が明瞭でないかあるいは遺伝関係の調査が困難な例（特発性LQTS）も含まれる（表1）．一方，薬物，電解質異常，その他の原因などで生じたものが二次性LQTSである（表1）．

1 先天性QT延長症候群（先天性LQTS）

1）頻度と遺伝形式

　先天性LQTSの頻度は必ずしも明らかではないが，出産2,000件におよそ1件の割合で先天性聾唖が発生し，先天性聾唖をもつ例6,557例のうち14例（0.21％）にLQTSを認めたとする報告がある 13）．Mossらの報告では特発性を含めた遺伝性LQTSの発端者328例のうち7％が先天性聾唖であったとしている 14）．　Romano-Ward症候群については，1960年代にRomano

とWardが別々に先天性聾唖を伴わないLQTSの家系を報告したのに始まる 15）－17）．Romano-Ward症候群は常染色体優性遺伝形式をとり，患者の子供には原則として50％に本症候群の遺伝子異常が伝えられ，また患者の両親のいずれかに本症候群の遺伝子異常を認めると考えられる．したがって，家系内の縦の世代に連続して多発するという特徴がある．Romano-Ward症候群の興味ある特徴として，性差を認めることである．この点について，橋場らは16家系159例の検討で，症状のある男性例では多くが20歳未満に失神発作や突然死を起こし，以後症状の軽快を認める例があるのに対して，女性例では10歳以降に発症することが多く30歳以降の発症も少なくないことなどを報告している 18）．Jervell-Lange

Nielsen症候群については，1957年に JervellとLange-

Nielsenが先天性聾唖を伴うLQTSの家系が初めて報告された 19）．本症候群は常染色体劣性遺伝形式をとるために，その頻度は少なく，通常は孤発または同胞内発症に限られ，親子などの2世代にわたる出現はきわめてまれである．

2）遺伝子異常と臨床的特徴

　先天性LQTSは，心筋細胞におけるイオンチャネルや他の細胞膜構成蛋白の調節に関係する遺伝子の異常が原因とされており，現在では60～70％の家系で遺伝子異常が見つかっている．Romano-Ward症候群は，現在までに10個の遺伝子型が報告されており，それが確認された順番にLQT1～LQT10と呼ばれている（第Ⅲ章；先天性QT延長症候群の診断，6項；遺伝子診断）．Jervell-

Lange Nielsen症候群も2つの遺伝子座に連鎖する家系が

表1　QT延長症候群の分類

先天性QT延長症候群　遺伝性QT延長症候群　　Romano-Ward症候群（常染色体優性遺伝）　　Jervell-Lange Nielsen症候群（常染色体劣性遺伝）：先天性聾亜を伴う　特発性QT延長症候群二次性QT延長症候群　薬物誘発性　　　　抗不整脈薬：Ⅰ群薬（キニジン，プロカインアミド，ジソピラミドなど）　　　　　　　　　　　　　　　　Ⅲ群薬（アミオダロン，ソタロール，ニフェカラント）　　　　　　　　　　向精神薬：フェノチアジン系（クロルプロマジンなど），三環系抗うつ薬　　　　　　　　　　抗生物質・抗ウィルス薬：エリスロマイシン，アマンタジン　　　　　　　　　　抗潰瘍薬：H2受容体拮抗薬（シメチジンなど）　　　　　　　　　　消化管運動促進薬：シサプリド　　　　　　　　　　抗アレルギー薬：テルフェナジン　　　　　　　　　　高脂血症治療薬：プロブコール　　　　　　　　　　有機リン中毒　電解質異常　　　　低K+血症，低Mg2+血症，低Ca2+血症　徐脈性不整脈　　　房室ブロック，洞不全症候群　各種心疾患　　　　心筋梗塞，急性心筋炎，重症心不全，心筋症　中枢神経疾患　　　クモ膜下出血，頭部外傷，脳血栓症，脳外科手術　代謝異常　　　　　甲状腺機能低下症，糖尿病，神経性食欲不振症



見つかっており，それぞれ JNL1，JLN2と呼ばれている．　以下，遺伝子型に対応した臨床的特徴について述べる．①　LQT1　1991年にKeatingらは遺伝子連鎖解析によって11番染色体短腕11p15.5にある癌遺伝子のHarvey ras-1と本症候群の遺伝子異常との間に密接な関係ある可能性を指摘したが，変異の存在は確認されなかった 20）．1996年にWangらは，LQTS家系から同じ遺伝子座にあり，電位依存性K+チャネル遺伝子をコードしているKCNQ1（またはKvLQT1）に遺伝子異常を同定した 21）．KCNQ1は6回貫通型K+チャネルをコードし，1回貫通型のminK蛋白と協調して遅延整流K+電流（IK）の遅い成分（IKs）を形成する 22），23）．この IKs電流は活性化，脱活性化が非常に遅いので，頻脈時には完全に脱活性化しないうちに次の脱分極が生じるため，IK全体に対する IKs成分の割合が増加し，活動電位持続時間が短縮する．この電流は交感神経β受容体刺激により調節され，正常では交感神経β受容体刺激によって外向き電流の IKsが活性化してQT間隔が短縮する．しかし，KCNQ1に遺伝子異常を有するLQT1患者では，この反応が障害されているため，交感神経β受容体刺激により内向きCa2+電流の増加がそのまま再分極の遅延につながり，不応期のばらつきや活動電位第3相に早期後脱分極が生じて心室性不整脈の発生をきたすことになる．LQT1患者では，交感神経系が優位となる運動時や情動的ストレス時に失神発作や突然死をきたしやすく，水泳中の心事故が多いことも報告されている 24）．心電図では大きく幅広いT波（prolonged T wave duration）が特徴的である 25）．②　LQT2　1995年にCurranらが家族性QT延長症候群の6家系から7番染色体長腕7q35-36に存在して電位依存性K+チャネルをコードしているHERG遺伝子に6ヶ所の変異を報告した 26）．HERGはHuman” ether-a-go-go related gene

の略でKCNQ1と同様に6回貫通型K+チャネルをコードし，minK-related peptide 1（MiRP1）と云う1回貫通型の蛋白と協調して遅延整流K+電流の速い成分（IKr）を形成する 27）．IKrは細胞外K+濃度が減少すると流れにくくなり，交感神経β受容体刺激には反応しない．IKrは活性化が速やかで，IKsとは反対に通常の心拍数あるいは徐脈時の再分極に関与して，活動電位持続時間を短縮する．HERG遺伝子の変異があると外向き電流の IKrが抑制されて活動電位持続時間が延長して心電図のQT延長につながる．HERG遺伝子の変異を有するLQT2患者では，電話のベルや目覚まし時計のアラームなどの聴覚刺激によって失神発作や突然死が起こりやすいことが知

られている 28）．また，出産前後が多いことも報告されている．心電図では，平低化したT波やノッチを伴うT波（small or notched T wave）が特徴的である 25）．③　LQT3　1995年にWangらが家族性LQTSの2家系から3番染色体短腕3p21-24に存在し，電位依存性Na+チャネルをコードしているSCN5A遺伝子に変異があることを報告した 29）．この遺伝子異常によってNa+チャネルの不活性化が障害され，活動電位第2相以降にも持続的に内向き電流が流れて，QT延長をきたす 30）．この遺伝子異常を有するLQT3患者では，QT延長が徐脈依存性を示し，失神発作や突然死は安静時や睡眠中に起こりやすいことが報告されている 24）．心電図では，LQT1やLQT2の患者の場合とは異なってきわめて特徴的な所見を呈し，T

波の始まりが遅れて（ST部が長い）出現する（delayed

onset of T wave）25）．④　その他の遺伝子型（LQT4，LQT5，LQT6，LQT7）　その他の遺伝子型の臨床所見については，その頻度が少ないこともあって系統だったものは報告されていない．　LQT4の原因遺伝子のAnkyrin-Bが最近同定され，Na+/K+

ATPaseやNa+－Ca2+交換系電流（INa－Ca）などの細胞膜蛋白の発現に関与することが報告されている 31）．LQT4患者では，突然死が運動後や情動ストレス時に多く認められ，心電図所見としては安静時の著明なQT延長が運動後にさらに強くなり，安静時の著明な洞性徐脈，正弦様TU波と long pause後の2相性T波などが特徴的な所見とされている．　LQT5は，KCNQ1チャネルと協調して働くminK蛋白をコードするKCNE1に変異が認められ 32），IKs電流が関与してLQT1と同様に運動や情動ストレス時に失神発作を起こすことが多い．　LQT6にHERGチャネルと協調して働くMiRP1の変異が報告されている 27）．安静時のQT延長は運動によってさらに延長し，運動時や薬剤投与時のTdPなどが報告されている．　LQT7は周期性四肢麻痺と骨格異常を合併するAndersen症候群で 33），その原因遺伝子としてKCNJ2が同定されている 34）．臨床的には失神や突然死などをきたす重症例は比較的少ないとされているが，低カリウム血症時に心室性不整脈が増悪することが報告されており，心電図所見としては，前胸部誘導の著明なU波が特徴的所見とされている．⑤　Jervell-Lange Nielsen症候群　Jervell-Lange Nielsen症候群は，きわめてまれな疾患



であるが，現在までにKCNQ1の変異による JLN1とKCNE1の変異による JLN2が報告されている 35），36）．KCNQ1は心臓以外に腎臓，脾臓，胎盤，肺などに発現し 21），またマウス内耳の血管条においても発現することが報告されている 35）．血管条は内腔側から辺縁細胞層，中間細胞層，基底細胞層の3層からなり，KCNQ1チャネルとminK蛋白は辺縁細胞層のapical membraneに局在してK+の分泌に関与する 37）．K+分泌が抑制されると内リンパの容積が減少し，有毛細胞も変性，脱落していく 38）．前述のように Jervell-Lange Nielsen症候群は常染色体劣性遺伝を示し，ホモ接合体でのみ聴覚障害が出現する．ヘテロ接合体を有する両親には聴覚障害は認められないが，これはヘテロ接合体でもK+の分泌は減少しているが，内リンパの容積を減少させるほどではないことによる．

3）予後

　これまでに報告された多数例の調査では，先天性QT

延長症候群の死亡率は0.9～2.6％ /年とされているが，初回発作が突然死である症例もある．近年の遺伝子型による層別化の試みでは，QTc 500 msec½以上のLQT1，LQT2，男性のLQT3は危険度が高いとされている 39）．LQT1患者における心事故の初発年齢はLQT2，LQT3患者に比較して若く，20歳以降における心事故の初発は少ないとされている．また，心事故の初発年齢は男性が女性に比較して若く，LQT1の男性患者の調査では全例が15歳以下で心事故が発生したという報告がある 40）．β遮断薬の投与はLQT1，LQT2患者の心事故を減少させるが，投与前の心停止を既往歴にもつ例では，β遮断薬投与開始後の5年間に14％の例が致死的な心事故を起こすと報告されている 41）．Schwartzらによれば，失神発作の初発は平均14歳で，約半数は12歳までに失神発作が生じる．失神発作の出現後1年以内の死亡率は20％以上で，15年間に半数以上が死亡する．初回の心事故が突然死になることもまれではなく，7～8％程度に認められる 42）．

2 二次性QT延長症候群（二次性LQTS）

1）二次性QT延長症候群の原因

　先天性QT延長症候群以外に，薬剤や徐脈などが原因で二次的にQT延長がおこり，TdPが発生することがある．これらは二次性QT延長症候群あるいは後天性QT

症候群と呼ばれる．二次性QT延長症候群の分類とそれ

をきたす薬剤や要因は表1に示した．このうち抗不整脈薬については古くからキニジン失神として知られている．抗不整脈薬によるTdPの頻度は，2.0－8.8％とされるが 43），44），抗不整脈薬以外の非循環系薬剤である向精神薬，抗生物質，抗真菌薬，抗アレルギー薬，消化器疾患薬などもQT延長をきたす 45）－50）．これらの抗不整脈薬以外の薬剤によるQT延長の頻度は1/1－10万人と見積もられている 50）．　徐脈になると著明なQT延長をきたしTdPが発生する例がある 13），51）－53）．この様な徐脈によって正常範囲を超えてQTが延長するものは，徐脈依存性QT延長症候群と呼ばれる．従って，洞不全症候群や房室ブロックなどの徐脈では，徐脈自体に加えQT延長によるTdPも死因となる．　その他の原因としては，電解質異常（特に，低K+血症）による例が良く知られている 54）．神経性食欲不振症（anorexia nervosa）55），Liquide diet56），甲状腺機能低下症 57），58），によるQT間隔の延長からTdPを生じる報告がある．また，中枢神経疾患の急性期にはQTまたQTU

の延長や，深い陰性T波を示す例がある 59）．特にくも膜下出血 60）あるいは頭蓋内出血 61）に伴ってQT間隔が延長し，TdPを生じる例がある．くも膜下出血70例のうち，26％に500msec以上のQT延長を認め，そのうち3例で24時間以内にTdPを生じたと報告されている 60）．

2）二次性QT延長症候群の発生素因

　二次性QT延長症候群におけるQT延長の機序は，多くの場合 Ikrが抑制されることより生じることが判明している 62）－64）．IKrが抑制されると，先天性QT延長症候群と同様に，QT延長が延長し早期後脱分極（EAD）が発生してTdPが起こる．しかし同じ薬剤を用いても，一様にQT延長をきたすとは限らない．これは薬剤や徐脈に対する個体差や感受性の差異があることを示しており，さらにこの個体差の背景には心筋のイオンチャネルのレベルでの遺伝子異常やSNPが想定されている 48），65）－

68）．また，併用薬物や食品が抗不整脈薬の肝臓での代謝を阻害したり，抗不整脈薬剤の蓄積や作用の増強を招き，QT延長の原因になることも多い 69），70）．一方，徐脈や期外収縮などによりRR間隔の延長は，抗不整脈薬の投与や電解質異常によるQT延長の増悪因子となる 52），71）．二次性QT延長症候群は女性により多くみとめているが72），その原因は完全には解明されていないが，心筋のチャネルにおける性ホルモンの影響も一因と考えられている．



2 QT延長症候群の発生機序

　QT延長症候群（LQTS），特に先天性LQTSにおけるQT延長の成因とTorsade de Pointes（TdP）の発生機序を論ずるには，イオンチャネル機能に関係する遺伝子異常を切り離して考えることはできない．先天性LQTS

の遺伝子診断の詳細は，第Ⅲ章－6項：先天性QT延長症候群の遺伝子診断の項にゆずるが，先天性LQTSのRomano-Ward症候群では，現在までに10個の遺伝子型が報告されている 73）．いずれの遺伝子型でも，外向きK+電流が減少（LQT1，2，5，6，7），内向きNa+電流が増加（LQT3，9，10），または内向きCa2+電流が増加（LQT4，8）することにより活動電位持続時間（APD）が延長し，共通の表現型である心電図上のQT延長を呈する．

1 QT延長症候群の発生機序解明のためのアプローチ

　LQTS患者におけるQT延長やTdPの発生機序解明の臨床的アプローチとして，電気生理検査時にカテーテル電極を心内膜に押し付けることにより，心筋局所の活動電位波形を記録する単相性活動電位（monophasic action

potential： MAP）記録が用いられてきた 51），74）－77）．MAP

は，拍動心において心筋細胞外から心筋細胞内の活動電位波形を記録する方法である 78）．MAPの振幅や第0相立ち上がり速度（Vmax）は細胞内電位の実測値を反映しないが，第2相から第3相にかけての再分極過程は比較的忠実に反映され，MAP持続時間と活動電位持続時間（APD）や有効不応期はよく相関する．　一方，実験的アプローチとしては，動脈灌流心室筋切片標本を用いた実験的LQTSモデルによる検討から，QT延長，各遺伝子型の異常T波の細胞学的成因やTdP

の発生機序がさらに詳細に解明された 79）－81）．動脈灌流心室筋切片は，心室筋各層，すなわち心外膜（Epi）細胞，心筋中層に存在しAPDの長いmid-myocardial（M）細胞，心内膜（Endo）細胞，プルキンエ細胞，の活動電位と貫壁性双極心電図の同時記録を可能とした実験標本である．

2 先天性QT延長症候群における異常T波の細胞学的成因

　先天性LQTSで頻度の多いLQT1，LQT2，LQT3患者では，それぞれ幅広い（broad-based）T波，ノッチを伴う平低（low-amplitude，notched）T波，ST部分の長い

（late-appearing）T波が特徴的とされている 82）．動脈灌流左室心筋切片を用いた薬理学的LQTSモデルにより，いずれの遺伝子型でも，Epi細胞からEndo細胞にかけての貫壁性の活動電位プラトー相の電位勾配が異常T波の成因に関与することが示唆されている 79）－81）．

3 先天性QT延長症候群における著明なQT延長とTdPの発生機序

　MAP記録を用いた臨床研究により，QT時間の延長はMAP持続時間（MAPD）の延長によることが証明され（図1）51），74），また，イソプロテレノールやエピネフリンなどのカテコラミン点滴静注により早期後脱分極（early

afterdepolarization：EAD）様のhumpが記録され（図1）74），75），TdP第1拍目の心室期外収縮の機序として，EAD

からの撃発活動が関与することが直接的に証明されている 75）．一方，カテコラミン投与により心室筋各部位のMAPDのバラツキ（spacial dispersion of repolarization：SDR）も増大し，TdPの維持にはSDRの増大によるリエントリーも重要と考えられる 74）．その後，動脈灌流左室心筋切片を用いた薬理学的LQTSモデルにより，先天性LQTS患者におけるTdPの細胞学的成因がさらに明らかとなった 79）－81）．LQT1，LQT2，LQT3の各モデルでは，しばしば心室期外収縮（単発または連発）の2段脈に引き続いて自然発生TdPが誘発される（図2－A，B）．自然発生TdPを認めない場合でも，APDが最短のEpi細胞からの単発期外刺激により容易にTdPが誘発される 79），

80）（図2－C）．TdPの引き金となる心室期外収縮は，比較的QRS幅が狭く，心内膜細胞側からのペーシング波形と同じ極性を示すことから，M細胞またはEndo側のプルキンエ細胞を起源とするEADからの撃発活動が機序であると考えられているが，心外膜から発生している可能性も否定されていない．一方，いずれのLQTSモデルでも，M細胞のAPDの相対的な延長により transmural

dispersion of repolarization（TDR）が増大しており，TdPの2発目以降の機序には，心室筋各部位のSDRの増大に加えて，貫壁性のTDRの増大を基質とするリエントリーも重要であると考えられる．図3に臨床的および実験的検討により考えられる先天性LQTSのQT延長およびTdPの発生機序を示す．

4 二次性QT延長症候群におけるQT延長とTdPの発生機序

　二次性LQTSでは，IA群やⅢ群抗不整脈薬などの IKr

遮断作用を有する薬剤，低K+血症などの電解質異常，および徐脈などを原因として発症する場合が多い．一部



の二次性LQTS患者では，LQT1，LQT2，LQT3の原因遺伝子上の変異が報告されており 68），83），84），軽度のイオンチャネル機能異常が存在するため，IKr遮断作用のある薬剤などの増悪因子が加わった場合に，後天性LQTS

に特徴的な巨大陰性T波や著明なQT延長を認め，TdP

を発症するものと考えられている．動脈灌流心室筋切片標本で，IKs遮断により潜在的なK+チャネル異常を模擬し，これに IKr遮断薬を追加することにより作成した後天性（薬剤誘発性）LQTSモデルでは 85），IKs遮断薬（Chromanol 293B）の少量投与で，QT時間は軽度延長するがTDRは変化しない．しかし，IKr遮断薬のE-4031を追加投与すると，Epi細胞のAPDがM細胞やEndo細胞のAPDに比べ著しく延長し，これに伴いQT時間とTDRは著明に増大し，薬剤誘発性LQTSのTdP発症直

前にしばしば認める巨大陰性T波が再現される．また，主にEpi細胞からEADが出現し，TdPが発生することも報告されている 85）．

5 まとめ　先天性および二次性LQTSのいずれにおいても，著明なQT延長や異常T波の成因には，心室筋APDの著明な延長と，貫壁性の活動電位プラトー相の電位勾配およびそのバラツキの増大が関与する．TdPの機序としては，TdP第1拍目の心室期外収縮はEADからの撃発活動を機序とするが，TdP 2発目以降の機序には，貫壁性および心室筋各部位の再分極時間のバラツキの増大を基質とするリエントリーと考えられる．

図1　先天性QT延長症候群の単相性活動電位（MAP）記録

先天性QT延長症候群（LQTS）患者と対照群患者におけるイソプロテレノール（1μg/分）持続点滴前後の単相性活動電位（MAP）記録　各段とも上からV3誘導，右室前壁（RVant）または右室中隔（RVsep）のMAPを示す．心房ペーシングにより心拍数は500msecに固定にしてある．先天性QT延長症候群では，イソプロテレノール後に修正QT時間（QTc）の延長（570→620msec1/2）に一致して，MAP上に早期後脱分極（EAD）が出現し（矢印），90％MAP持続時間（MAPD90）も延長（325→420msec）している．これに対して対照群では，イソプロテレノール前後ともEADは記録されず，QTc，MAPD90とも変化は認めない．（文献74から引用）



3 Brugada症候群の概論

1 Brugada症候群とは　Brugada症候群は心電図で右脚ブロック様波形と，V1～V3誘導におけるcoved型または saddle back型のST上昇を呈し，主として若年～中年男性が夜間に心室細動（VF）で突然死する疾患である．本症候群は1992年，Brugadaらによりその疾患の概要が報告されたが 86），その後の研究により，東南アジアにおける夜間突然死症候群 87）や，日本における“ぽっくり病”88）の主たる原因疾患であると考えられている．本疾患には失神やVF等の症状を伴う有症候性と，心電図異常を有するが症状のない無症候性があり，有症候性の予後は概ね不良だが，無症候性の予後は一部を除いて比較的良好とされている．これらには一般に器質的心疾患は認められないが，心筋のNa+チャネルのαサブユニットをコードするSCN5A遺伝子の変異が15～25％で認められる 2）．

2 Brugada症候群の疫学　Brugada症候群の有病率，発症率に関しては数多くの報告がある 89）－97）．しかしながらBrugada症候群は報告された当初，右脚ブロックを伴うとされていた 86）ことから，当初は右脚ブロックを合併する症例をBrugada症候群とし，かつ右前胸部誘導において，J点で0.1mV以上の上昇（coved型または saddle back型）をST上昇と定義していた．現在ではBrugada症候群には正常QRS幅の症例が1/3程度存在することが判明しており 98），右脚ブロックは必須の所見とされなくなっている．

図3　先天性QT延長症候群のQT延長とTdP発生機序

貫壁性（Epi-M-Endo細胞）再分極時間のバラツキ（内因性）遺伝子異常（KCNQ1，KCNH2，SCN5A，ANKBKCNE1，KCNE2，KCNJ2，CACNA1C，CAV3，SCN4B）

QT延長貫壁性再分極時間（不応期）のバラツキ↑

QT延長貫壁性再分極時間（不応期）のバラツキ→

再分極電流↓

各細胞群 APDの均一な延長

M細胞 APDの選択的延長

EADからの異常自動能（期外収縮）　

β受容体刺激Torsade de Pointes（リエントリー）

LQT1-10LQT2，（6），3LQT1，（5）

（IKs↓，IKr↓，IK1↓，lateINa↑，［Ca2＋］I，ICa↑）

図2　動脈灌流左室心筋切片標本の先天性QT延長モデルにおいて誘発されたTorsade de Pointes

M，心外膜（Epi）細胞の活動電位と心電図（ECG）の同時記録A，Bは，LQT1，LQT2モデルで誘発された自然発生Torsade de Pointes（TdP），Cは，LQT3モデルで心外膜細胞からの単発期外刺激により誘発されたTdPを示す．自然発生TdPの第1拍目の心室期外収縮は比較的QRS幅が狭く，心内膜側からのペーシング波形（S1）と同じ極性を示すことから，M細胞または心内膜側プルキンエ細胞を起源とすると考えられる（A，B）．一方，M細胞の活動電位持続時間（APD）が著明に延長し，貫壁性再分極時間のバラツキが増大した状態で，APDが最短のEpi細胞からの期外刺激により容易にTdPが誘発されることから，TdPの2発目以降の機序は，リエントリーの可能性が示唆される（C）．（文献79，80，81を改変）



　Miyasakaらは，守口市の40歳以上の健診で，右脚ブロックで0.1mV以上のST上昇を呈する人は全体で0.70％，男性では2.14％に達すると報告している 89）．またFunahashiらも右脚ブロックを伴う0.1mV以上のST上昇を0.14％に認め，そのほとんどが男性であったとしている 90）．一方，Matsuoらは長崎原爆の被爆健診受診者の心電図において，0.1mV以上（右脚ブロック非合併例を含む）のST上昇を0.15％に認めている 91）．　これらST上昇に関してはそのタイプをcoved型に限定すると，頻度はかなり減少する．Atarashiらは右脚ブロックと，0.1mV以上のcoved型ST上昇を呈した人の比率は0.16％であり，その全員が男性であったと報告している 92）．またMiyasakaらはその比率を0.12％ 89），戸兵らは0.07％（全員男性）93），Funahashiらは0.045％（全員男性）90）と報告し，欧州ではHermidaらが0.1mV以上のcoved型ST上昇の有病率を0.1％と報告している 94）．ST上昇を J点＞0.2mVとした検討はSakabeらから出されている 95）．彼らは18才以上の10年間の健診データにおいて，coved型または saddle back型のST上昇が平均1.22％に，coved型のST上昇が平均0.28％に認められ，そのほとんど（97％）が男性であったと報告している．　一方，小児，または学童における本症候群の頻度は，成人に比べ著明に少ない．戸兵らは小中学生で0.1mV

以上のcoved型ST上昇が0.01％に見られたとし 93），Yamakawaらは右脚ブロックを伴う0.1mV以上のcoved

型または saddle back型のST上昇が，6才～15才の0.054％に認められ，その91％が男児であったと報告している．彼らは，Brugada型心電図を示す症例の比率は年齢と共に増加し（6才：0.01％，9才：0.05％，12才：0.08％，15才：0.23 ％），coved型の頻度は0.039 ％で，

0.2mV以上のcoved型ST上昇（type 1）の頻度は0.005％にすぎないとも述べている 96）．同様にOeらも21944人の6才児の健診成績から，type 1の頻度は0.005％で，type 2，3を含めたBrugada症候群の頻度は0.02％であると報告している 97）．以上より，日本人学童の type 1心電図の有病率は0.005％程度，成人の有病率は0.1～0.2％程度で，加齢と共にその比率は増加すると推測される．　Matsuoらは，初診時に50才以下の被爆健診受診者の40年間の心電図記録から，Brugada症候群の発症率は年間0.014％であり，30台から40台にかけて発症のピークがあり，その平均発症年齢は45才で，男性は女性の9倍もBrugada症候群になりやすいと報告している 91）．　これらの健診症例のほとんどは無症候性Brugada症候群と思われるが，その予後は概ね良好である．Matsuo

らは40年間で32人中7人の予期せぬ死亡（うち5人は突然死）があったとし 91），Sakabeらは平均4年の経過観察で69人中 saddle back型の1人が 95），Miyasakaらは平均2.6年の経過観察で98人中 saddle back型の1人が死亡し 89），Atarashiらは3年間の経過観察で，67人中coved

型の1人にVFが生じたと報告している 92）．これらの報告では不整脈死または突然死が生じた比率は，年間約0.5％（180人～280人に1人）であるが，HermidaやOe

らの報告では，4年または7年の経過観察にも関わらず，死亡者はいない 94），97）．

3 Brugada症候群の臨床所見（表2）

　本症候群は男性に多く，欧米の報告では全症例の72～76％を男性が占める 99）－102）．45才未満での突然死の家族歴は，全体の22～55％の症例に認められると報告されている．しかしながらこれら家族歴や性比率は登録

表2　日本と欧米のBrugada症候群の特徴

循環器病委託研究 Brugada* Priori**有症候無症候有症候無症候有症候無症候

総数（例） 144 268 144 190 48 152男女比 139/5 251/17 120/24 135/55 152/48平均年齢（才） 51.2 53.4 41突然死（家族歴） 19％ 15％ 34％ 72％ 29％初発年齢（才） 33 46 33夜間発症率 66％心室性不整脈出現率 51％心房細動出現率 29％ 12％薬剤負荷陽性率 53％（50/96） 63％（97/154） 41.50％VF誘発率（EPS） 71％（87/123） 52％（65/125） 73％ 33％VF/VT誘発率（EPS） 81％ 62％ 65％ 68％SAECG陽性率 70％（66/95） 63％（89/141）VSA誘発率 22％（15/67） 18％（7/38）

VF：心室細動，VT：多形性心室頻拍，EPS：電気生理検査，SAECG：加算平均心電図，VSA：冠攣縮*文献100より引用　**文献101より引用



の手法により大きく異なる．無症候性の多くを有症候性の家系から抽出した欧米の研究でこれらの比率が高いが，主として弧発例が集積された本邦の登録調査（循環器病委託研究）では男性の比率が94％と多く，突然死の家族歴を有する例も16％にとどまっていた 103）．　VF発作は安静時または夜間睡眠中に生じやすい．委託研究では夜間（20時から8時）発症例が66％を占め，その51％で急性期に心室期外収縮が認められた．またVFの他に心房細動（AF）も合併しやすく，有症候性で29％，無症候性で12％にAFが認められ，そのほとんどが発作性AFであった．さらに冠攣縮性狭心症や神経調節性失神も合併しやすいことが知られており，委託研究では冠攣縮性狭心症がアセチルコリンまたはエルゴメトリンで20％前後の症例に誘発されていた 103）．　本症候群ではピルジカイニド，フレカイニド，アジマリン等のNa+チャネル遮断薬投与後に60～90％の例でSTが上昇し，一部の例では心室性不整脈や交代性T波が出現することが知られている 104）－106）．一方，運動負荷中やイソプロテレノール投与中にはST上昇が改善（正常化）するが，負荷後や投与後には再上昇する．この他，Ca2+拮抗薬，β遮断薬，向精神薬，低K+血症，発熱等でSTが上昇することが報告されている 6）．また60～80％の症例で加算平均心電図が陽性となる 106）－108）．委託研究では薬剤負荷後 type 1型ST上昇を呈したのは，有症候性53％，無症候性63％，運動負荷後にST再上昇が認められたのは，有症候性76％，無症候性74％，加算平均心電図で3指標のうち2指標以上を満たした陽性率は，有症候性70％，無症候性63％で，いずれも両群間に有意な差が認められなかった 103）．　電気生理検査（EPS）では2連発または3連発の心室早期期外刺激で50～80％の例にVFや多形性心室頻拍（VT）が誘発され，その誘発率は無症候性よりも有症候性で有意に高いとされている 99）－102）．委託研究においても，VF誘発率は有症候性が無症候性に比べ有意に高かったが（71％ vs 52％），VF/多形性VTの誘発率には差が認められず（81％ vs 62％），VFは右室心尖部よりも右室流出路からの期外刺激で誘発されやすかった（27％ vs 59％）103）．

4 Brugada症候群の予後　これまでの欧米の登録研究では，有症候性の予後は悪く，VF/心蘇生群では17.4％ /年，失神群では6.2％ /年の頻度で，重篤な心事故を発症する．また無症候性も3.7％ /年の頻度で心事故を発症するが，中でも自然のtype 1 ST上昇を有する例の心事故発生率は6.2％ /年で

あると報告されている 99），100）．しかしながらこれら欧米の研究では，安静時または薬剤負荷後に type 1となる例だけを登録対象としている．つまり，それ以外のタイプのBrugada症候群（saddle back例や12誘導心電図で，ST上昇が2mmに達さない例など）の予後は未検討であり，明らかにされていない．　委託研究ではすべてのタイプのST上昇を伴うBrugada症候群を対象として，2001年より2005年11月までに計468例（有症候性：163例，無症候性：305例）が集積された．その結果，有症候性は平均32ヶ月（最頻値：45ヶ月）間経過観察され，27例（17％）に心事故（VFによる ICD作動：25例，死亡：2例）が認められた．このうち24例はVF/心蘇生群に，3例は失神群に出現した．無症候性は平均36ヶ月間観察され，4例（1％）で心事故（VFによる ICD作動：2例，死亡：2例）が認められた．これにより有症候性のうち，VF/心蘇生群の年間心事故発生率は11.5％となり，従来の欧米の報告（VF/心蘇生群：17.4％）に近似したが，失神群の年間心事故発生率は1.4％で欧米の報告（6.2％）より有意に低かった．また，無症候性の年間心事故発生率も0.5％で，欧米の報告（3.7％）に比べ明らかに低かった．この数値は疫学調査における年間の突然死発生率と一致していた．また，type 1 ST上昇を有する（薬剤負荷後のST上昇を含む）無症候性の年間心事故発生率も0.68％，このうち安静時の心電図で type 1 ST上昇を示す群の年間心事故発生率も1.0％で，欧米の報告の6.2％より有意に低いことが判明した．

4 Brugada症候群の発生機序

　Brugada症候群は，明らかな器質的心疾患を有さず，12誘導心電図の右側胸部誘導（V1-V3）における特徴的なST上昇と心室細動（VF）を主徴とする症候群として報告された 86）が，その後の検討により，症状を有さず特徴的なST上昇のみを示す症例も少なくないことが明らかとなってきた．特徴的なST上昇には上向きに凸のcoved型（弓型）と，下向きに凸の saddle back型（馬の鞍型）があり，とくにcoved型がVF発生に密接に関係していると考えられている．2002年の第1回Brugada症候群コンセンサス会議では，特異的なST上昇が3つのパターンに分類された 109）が，2005年の第2回目の会議ではNa+チャネル遮断薬の投与の有無にかかわらず，coved型ST上昇を示すことが診断の必須条件となっている 6）．さらに1）VF，2）多形性心室頻拍，3）45歳以下の突然死の家族歴，4）coved型ST上昇の家族歴，5）



因が不明であり，SCN5A以外の遺伝子異常や，その他の要因の関与が考えられる．同定されたSCN5Aの変異遺伝子を用いた発現実験・機能解析によれば，Na+チャネル機能異常には，Na+チャネルの機能欠損，Na+チャネルゲート機構の異常，細胞内蛋白移送の異常（trafficking defect）などが報告されているが，共通する機能異常は Na+電流の減少（loss of function）である 2），

112），113）．　Na+電流の loss of functionとBrugada症候群の特徴的な心電図波形やVF発生との関連については，現時点ではAntzelevitchらの犬の動脈灌流右室心筋切片を用いた実験的Brugada症候群による右室心筋細胞の貫壁性電位勾配での説明が最も有力視されている（図4）113），114）．

2 特徴的心電図の機序　心外膜細胞と心内膜細胞の活動電位波形を比較すると，脱分極は心内膜側細胞で早期に生じ，再分極は心外膜側が早期に終了する．したがって，活動電位持続時間（APD）は心内膜側細胞で延長している．さらに活動電位第1相のnotch形成に違いがある．心外膜細胞では第1相にnotchを認めるのに対して，心内膜細胞ではnotch

を認めない．ヒトを含めた多くの動物で，このnotch形

プログラム刺激によるVF誘発，6）失神発作，7）夜間瀕死期の呼吸のうち1つ以上を認める場合をBrugada症候群と診断すると記載されているが，今後の研究によってはこの診断基準も変わる可能性がある．また，本邦では通常肋間の右側胸部誘導記録ではST上昇が軽度あるいは saddle back型であっても，高位肋間記録でcoved型ST上昇を示す場合も，Brugada症候群と同様の電気生理学的基盤を有するものと考えている専門家が多い．これは，異常部位とされる右室流出路の電気的現象が上方の肋間の右側胸部誘導心電図でより反映される症例が存在するからである．

1 Brugada症候群の遺伝子異常　Brugada症候群のなかには家族性の発症も少なくない．1998年に，ヒト心筋Na+チャネルαサブユニットをコードするSCN5Aの変異が報告された 2）．しかし，SCN5Aの変異が同定されるのはBrugada患者の18－30％である．さらには，SCN5Aは，3型先天性QT延長症候群やLev-Lenegre病，家族性洞機能不全症候群の一部の例における原因遺伝子でもあり 110），1つの遺伝子変異により2つの病態が合併する症例や異なる表現形を示す家族例の報告もある 111）．また，残りの70～80％では原

文献113より改変引用

図4　Brugada症候群において推定される心電図変化の機序



成には一過性外向きK+電流（Ito）が直接的に関係する．Itoは同じ心外膜細胞でも，左室に比べて右室とくに右室流出路で豊富である．また，notch形成には，第0相脱分極に関与するNa+電流やnotchに引き続くdomeの形成に関与するL型Ca2+電流も間接的に影響する．Itoや他の外向きK+電流である遅延整流K+電流（Ik），ATP感受性K+電流などの増加，あるいは内向き電流（Na+，Ca2+）が減少した場合には，心外膜細胞のnotchがさらに深くなり，引き続くdome形成に影響を及ぼす．心内膜側の細胞ではこのような変化は起こらない．したがって，正常状態の右側胸部誘導ではST部分はほぼ基線に記録される（図4－A）が，心臓の活動電位の立ち上がり（脱分極）に大きく関与するNa+電流の抑制（loss of

function）があると，Itoと拮抗することができないため心外膜側細胞のnotchが深くなる．その結果，心外膜側細胞でいわゆる spike and domeの形状が顕著となる．この際，電位勾配によりSTの上昇（J波）が認められるが，心外膜側細胞のAPD延長が軽度で，心内膜側細胞のAPDより短いままであれば，saddle back型ST上昇となる（図4－B）．さらに，内向き電流が減少すると（内向きのCa2+電流背景の減少も関与する），notchは大きく深くなり，これに続くドーム部分が遅れて心外膜側細胞で活動電位の再分極が心内膜側より遅れる．この結果，上に凸のST上昇に続いてT波の終末部は陰性化する（図4－C）．この形状がBrugada症候群の特徴とされるcoved型ST上昇である．Notchがさらに深くなり，Ca2+

電流の流入が不活化されるとdomeが消失する（loss of

dome）．これらのdomeの遅延や消失は心外膜細胞間でも不均一に生じるため，心外膜間細胞間でdomeが消失する細胞と保たれる細胞が近接すると，細胞間で再分極時間の大きなばらつきが生じ（図4－D），phase 2 reentryが生じる（図4－E）．

3 日差変動の機序　ST上昇には経時的な変化がみられることも知られている．また，Na+チャネル遮断薬，Ca2+チャネル遮断薬，β遮断薬，三環系あるいは四環系抗うつ薬，α交感神経刺激薬などの薬剤や，迷走神経緊張，発熱などによりST上昇が顕著になることがある 115）．とくに，Na+チャネル遮断薬に鋭敏なことから，診断のためにも用いられる．本邦ではピルジカイニド 1mg/Kgを10分かけて静注する方法が行われることが多い．β交感神経刺激薬であるイソプロテレノールなどは，Ca2+電流の流入を促進することによりST上昇を改善させる 115）．Itoの遮断作用のあるキニジンによってもST上昇が正常化する症例や

VF発生が抑制される例がある 116），117）．

4 伝導遅延の関与　このように再分極異常による説明でもBrugada症候群の発生機序は説明可能であり，臨床例でも右室流出路の心内膜側および心外膜側の単相性活動電位で，Antzelevitchらの実験と類似した波形が記録された報告がある 118）．しかし，Aibaら 119）はAntzelevitchらと同様の実験モデルに高感度光マッピング法を用い，心室期外収縮とその後に引き続く多形性心室頻拍やVFの機序を検討したところ，心室期外収縮はdomeが消失した部位と保たれている部位が近接し，APの電気的勾配が大きくなるとphase 2 reentryにより発生するが，引き続いて生じる頻拍が多形性心室頻拍で自然停止するか，あるいはVFへと移行するかの違いには伝導遅延の関与がある可能性を示した．また，Brugada症候群例では加算平均心電図で心室遅延電位が記録される例が多いこと 107），右室流出路心外膜側の電位記録で分裂電位が記録される例があること 120），QRS幅の広い例や左軸変異のある例，HV時間の延長例がみられること，SCN5Aの変異が認められている例でも若年時ではなく30－50代になってVF

が発生しやすくなることなどはBrugada症候群の発症機序に再分極異常のみならず伝導異常の関与があることが示唆する所見と考えられる．また，ST上昇も脱分極異常で説明可能とする報告もある 121），122）．　したがって，Brugada症候群におけるVFの発生や維持には，再分極の異常のみではなく，その程度は不明であるが脱分極異常（伝導異常）も関与しているものと考えられる．また，解剖学的な異常である組織の線維化の関与も否定できない 123），124）．Brugada症候群の発生機序には未だ不明な点もあり，さらなる検討が必要である．

Ⅲ 先天性QT延長症候群の診断

1 概　論

1 小児期のQT延長症候群の診断上の問題

　QT延長症候群は両側性難聴と心電図上QT延長を示す常染色体劣性遺伝形式をとる症候群（Jervel and

Lange-Nielsen syndrome）として1957年に最初に報告さ



れている 19）．その後，常染色体優性の遺伝形式を示し，難聴を伴わない家系（Romano-Ward syndrome）も報告された．1990年代になり分子遺伝学的背景が証明されるようになると，genotypeとphenotypeとの間に密接な関係があることがわかって来た．しかし，小児期には成人のQT延長症候群とは異質の問題が存在する 125）．日本では学校心臓検診により症状のないQT延長を示す児童生徒を如何にフォローするかという問題もある 125）．

2 胎児期，乳児期早期におけるQT延長症候群の診断の問題

　QT延長症候群の心電図所見，症状（徐脈）は胎児期から出現することが知られている 126）．新生児期，乳児期に症状が出現するQT延長症候群は房室ブロックを伴い，重症であることが多い 127）－129）．房室ブロックは2：1ブロックが多く，一部Wenckebach型も報告されている 129）．図5は2：1のAV blockを伴ったQT延長症候群2ケ月女児例の心電図である．新生児期，乳児期で遺伝子診断が報告されているのはLQT2あるいはLQT3であった 127），128）．最近，胎児期に徐脈を示し出生後遺伝子診断でLQT1である症例が報告された 130）．LQT1～3のすべてが胎児期に徐脈を示す可能性が証明されたことになる．LQT1による例では房室ブロックを伴っていない130）．　妊娠後期（3rd trimester）に胎児仮死を繰り返す例も報告されている．母親が無症状でQT時間も正常でありながら，胎児のみ重症を示した理由は，母親の細胞はSCN5A遺伝子変異のモザイク状態を示しており，8％～10％の細胞しか変異を示していなかったせいと報告されている 131）．

3 乳児突然死症候群sudden infant death syndrome

　乳児突然死症候群は日本では「それまでの健康状態お

よび既往歴からその死亡が予測できず，しかも死亡状況および剖検によっても，その原因が不詳である乳児に突然の死をもたらした症候群」と定義されている（1994年厚生省心身障害研究班報告書）．疫学的データからはうつ伏せ寝との関係が明らかにされているが，QT延長症候群も原因の一つであることがわかってきた 132）－134）．イタリアでは1976～1994年の25年間に33,034人の新生児について生後3～5日目に心電図を記録後，経過観察している．1歳までに34人が死亡し，うち24人（0.73/1,000 birth）が乳児突然死症候群と診断された．新生児期のQT延長をQTc≧0.44 sec1/2以上と定義すると，正常QTc値の乳児に乳児突然死症候群が起こる率は0.037％，延長QTc値の乳児に起こる率は1.53％であり，異常QTc値群に乳児突然死症候群が起こるOdds 比は 41.3（95％信頼限界17.3～98.4）と著明な高値を示していた 132）．　乳児突然死症候群を起こすQT延長症候群の責任遺伝子としてKCNQ1およびSCN5Aが報告されていたが 133），

134）．KCNH2変異も乳児突然死症候群の責任遺伝子であることが報告された 135）．　一方，QT延長症候群では2種以上の変異を持つ場合重症であることがわかってきつつあるが，乳児突然死症候群をおこした患児も1遺伝子の中に2個の変異（compound heterozygous）を，あるいは2つの異なる遺伝子の変異（digenic inheritance）を持つことがわかっている 136）．

4 学校心臓検診での問題　日本では学校心臓検診が小学校，中学校，高等学校のそれぞれ1年生全員に行われている．このシステムは全世界で日本だけであり，このシステムにより日本の児童生徒は突然死から守られていることが最近報告された137）．一般的に症状の出現したQT延長症候群の頻度は5,000人から10,000人に一人程度と考えられていた138）が，

図5　2：1房室ブロックを伴うQT延長症候群患児（2か月女児）

2：1房室ブロックを伴った著明なQT間隔の延長を示し，Torsade de pointesに移行している．



学校心臓検診で確定的なQT延長症候群〔Schwartzのsocre（表3）で4ポイント以上〕と診断される頻度は中学1年生で1200人に一人程度である 139）．すなわち日本では症状出現前のQT延長症候群患児に対する症状出現予測が必要になっている．　日本における調査報告として197例の小児例の報告がある 140）．初診時既に症状がある場合，症状が再出現する頻度は47％，初診時までに症状がない場合，新しく症状が出現する頻度は5％であった．初診時既に症状がある患児（平均観察年7.2年）における症状再出現のrisk factorは，低年齢から症状があること（p＜0.05）と怠薬（P＜0.005）であった．初診時までに症状がない患児では，SchwartzらのLQTS scoreが4点未満であると平均観察期間4.5年で症状出現者はなかった．現在日本小児循環器学会で症状出現に関するQT延長症候群患児の前向き試験が始まっており，無症状で検出されるQT延長症候群患児の予後が検討できると考えられる141）．

2 心電図診断

　QT延長症候群の診断は，心電図所見，家族歴，既往歴，現症の組み合わせによってなされ，Schwartzらによって作成された診断基準 3）（表3）が用いられることが多い．表のpointsからわかるように，心電図診断としてQTc値，torsade de pointes（TdP）（図5），交代性T波（T-wave

alternans，図6），3誘導以上でのnotched T wave（図7）が診断上重要になる．TdPは失神と同一の意味を持ち142），交代性T波はTdPや失神を伴う時に出現しやすい31），また notched T waveの存在も重要な診断基準となる．他にQT dispersionの増大もLQTSの診断的補助になる．したがって安静時心電図以外に，QT間隔の増大，QT

表4　eQTcとFridericia補正での基準値（文献162を改変）eQTc Fridericia補正

小学1年生男児 0.430 0.430同　　　　女児 0.430 0.430中学1年生男子 0.445 0.445同　　　　女子 0.450 0.450高校1年生男子 0.450 0.450同　　　　女子 0.455 0.455

表3　QT延長症候群の診断基準（文献3を改変）points

1．心電図所見　A．Bazett法補正によるQT間隔　　＞－0.48sec1/2 3　　0.46-0.47sec1/2 2　　0.45sec1/2（男子） 1　B．torsade de pointes* 2　C．交代性T波 1　D．3誘導以上でのnotched T波 1　E．年齢不相応の徐脈 0.52．臨床症状　A．失神*　　ストレス時 2　　非ストレス時 1　B．先天性聾 0.53．家族歴　A．definite LQTSの家族歴 1　B．30歳未満の突然死 0.5算定法（診断法）；＞－4ポイント；high probability（or definite），2-3ポイント；intermediate probability，＜－1ポイント；low probability*；torsade de pointesと失神は同時に算定してはいけない

図7　負荷試験によるnotched T waveの出現（文献139を改変）

安静時（a）にはなかったnotched T waveが顔面冷水負荷（b）によりV4，V5にも出現している．

図6　交代性T波．T-wave alternans．（2か月女児）

T波の向きが1心拍ごとに逆向きになっている．



dispersionの増大，T波の変化を誘発する目的で，運動負荷 143）－146），顔面冷水負荷 139），24時間心電図 147）－151），薬物負荷 152）－157）などが施行される．特に薬物負荷はQT

延長症候群患者の分類と健常者との区別ができる有用な方法と考えられるが，健常女性でも変化することがあるので注意が必要である 158），159）．

1 補正QT時間値（QTc値）　一般的にQT間隔を先行するRR間隔の二乗根で割るBazettの補正【（QT間隔）/（RR間隔）1/2】が用いられる．しかし，QT時間をBazettの補正方法で補正すると心拍数が高い場合，過剰に補正してしまう（図8）160）．コンピュータでの自動診断では心拍数が75あるいは80回 /

分以上では実際にQT延長があっても“QT延長”という異常を診断結果に表記していないことがある．また，学校心臓検診では省略四誘導（Ⅰ，aVF，V1，V6）と心音図で行われている地域がある．QT延長症候群に特徴的なnotched T waveはV2からV4で記録されることが多い 142）．心拍数が75回 /分以上でQT延長があってもnotched T waveが心電図上にないと診断が困難になることが実際に起きている 161）．そこで心拍数に影響されない補正方法を検討すると，0.31乗の補正【（QT時間）/（RR

時間）0.31】が心拍数にまったく影響されない補正方法であり，exponential correction of the QT interval（eQTc）として報告されている（図9）160）．この補正方法はすでに報告されているFridericiaによる3乗根を用いた補正方法【（QT時間）/（RR時間）1/3】とほとんど同様の値であった．この2補正方法による基準値は同じであり，表4のような結果である 162）．日本小児循環器学会でも，心拍数の早い小児でのQT時間補正にはFridericiaの補正方法を採用するよう勧めている 163）．　発端者の遺伝子変異が判明した後の家族検診で，変異がありながら心拍数で補正されたQT間隔（QTc）が正

常範囲の家族の扱いが問題になっている 164）．

2 Torsade de pointes　QRSの極性と振幅が心拍ごとに変化して等電位線を軸にしてねじれるような特徴的な波形を呈する心室頻拍をいう．QT時間が延長している時に出現する．失神は一時的な，自然に回復したTdPによるものと考えられている 142）．しかし，TdPから心室細動に増悪すると心臓突然死につながる 142）．

3 T-wave alternans　体表面心電図で，T波が1心拍ごとに変化するものをいう．T-wave alternansが存在するときは心室頻拍を起こしやすく，予後が悪い 165），166）．T-wave alternansはQT

延長症候群だけでなく，虚血性心臓病などでも出現する．

4 Notched T wave in 3 leads　Bifid T waveともいう．陽性T波のピーク部の直前（上降脚）あるいは直後（下降脚）に切れ込みがあるT波をいう．反対に，陽性T波のピーク部の直前（上降脚）あるいは直後（下降脚）に突然の隆起部があるT波と定義167）している論文もある．通常，3誘導以上に認めた場合に陽性とする．Notched T waveがある場合，予後が悪い168）．

5 年齢不相応の徐脈low heart rate for age

　この項目は小児だけの診断基準になる 3）．Romano-

Ward症候群患児と健常児との間で心拍数に有意差があるのは新生児期から3歳までとなっている 169）．各年齢の2パーセンタイル値を基準にする．診断基準 3）には1980年の文献の心拍数を参考にするよう記載されているが，Rijnbeekらは新しい基準値を提唱している 170）．

図8　中学1年生女子の心拍数とQTc（Bazettの補正）との関係（文献160を改変）

図9　中学1年生女子の心拍数とexponential correction【（QT時間）/（RR時間）0.31】による補正QT時間との関係

（文献160を改変）



新しい基準値での各年齢の2パーセンタイル値を表5に示した．胎児期，乳児期では高度房室ブロックを伴うことが多い 171），172）．房室ブロックを伴ったものはLQT2かLQT3が多い．

3 負荷テスト（運動負荷，薬物負荷など）

1 運動負荷 146），173）－177）

　運動による失神，突然死を予測する上で，運動負荷試験は有用である．LQT1では，運動によりQTは延長するが，LQT2では延長するという報告としないという報告がある．陽性（QT延長と正常の鑑別の基準）としては，安静時と運動時のQTcの延長度（ΔQTc＞ 85 msec½）などが報告されている．表6に運動負荷テストの適応のクラス別を示す．

2 カテコラミン負荷（isoproterenol，epinephrine）174），154），177），178）

　運動負荷と同様カテコラミン負荷試験も診断に有用な症例がある．運動負荷が困難な症例でも負荷を行える利点がある．表7にカテコラミン負荷テストの適応のクラス別を示す．

3 顔面浸水試験 179），180）

　運動負荷，カテコラミン負荷と反対に，徐脈でのQT

延長を評価するのに有用な検査である．心電図のV4～V6を連続記録しながら，洗面器に入れた水温0～10℃の冷水中に，最大吸気の状態で顔面浸水を行う．息こらえの続く限り負荷を持続する．不整脈の発生の有無を観察し，V5誘導のQT（msec）/HR（bpm）をプロットし，この傾きが＜－1.91の時にQT延長を疑う．特に水泳中の失神の既往があり，QT延長が疑われる症例に有用．

4 経口糖負荷試験 181）

　食後の失神を認め，QT延長が疑われる症例に有用．

4 ホルター心電図・T-wave alternance

　QT延長症候群の診断あるいは病態との関連性を知る上で，ホルター心電図，交代性T波（T-wave alternans）などの非侵襲的検査・指標は有用とされており，数多くの研究報告が出されている 182）．下記にホルター心電図（心拍変動を含む）とT-wave alternansについて，エビデンスレベルに基づく有用性について記載する．

1 ホルター心電図　先天性QT延長症候群では，QT時間が延長（≧440～460 msec）していることがその診断の根拠になる 3）．しかし，12誘導心電図においてその延長が明らかでない患者では，その診断に苦慮するときがある．このような場合は，ホルター心電図を用いてQT時間あるいはT波の変化を解析することで診断率が向上することが示されている 183）－188）．ホルター心電図で計測された再分極の空間的異常を反映するQT dispersionあるいは貫璧性異常を反映するT peak-endもQT延長症候群の診断に有用であることが示されている 150），187），189）．ホルター心電図上の心拍数の変化あるいはノッチを伴うT波などを解析することによって，先天性QT延長症候群の診断，さらには遺伝子異常の型（特にLQT1とLQT2）による違い

表5　徐脈の診断基準（文献170を改変）；各群での2パーセンタイル値

男子女子0－1か月 129 1361－3か月 126 1263－6か月 112* 122*6－12か月 106 1061－3歳 97 95

*；例数が少ないため，95％信頼限界値を用いてある．

表6　先天性QT延長症候群における運動負荷テストの適応

クラスⅠ　1． QT延長症候群が疑われるが，安静時心電図がQTc≦

440msecでQT延長症候群かどうかの診断が困難な症例

　2．安静時心電図でQT延長を認め，運動に対する反応により治療方針を決定する必要のある症例

　3．運動中の原因不明の失神を認める症例クラスⅡa　1．原因不明の失神をみとめるが，運動との因果関係が不

明な症例　2． LQT1か LQT2かの鑑別を要する症例クラスⅡb　明らかなQT延長症候群の診断がついている症例

表7　先天性QT延長症候群におけるカテコラミン負荷テストの適応

クラスⅡb　1． QT延長症候群が疑われるが，安静時心電図がQTc≦

440msecでQT延長症候群かどうかの診断が困難でかつ運動負荷が困難な症例

　2．安静時心電図でQT延長を認め，カテコラミンに対する反応により治療方針を決定する必要のある症例



を評価した研究も幾つかある 149）－151），167．先天性QT延長症候群における torsade de pointes（TdP）の発現には，運動，精神的興奮，ストレスなどが関与することが知られており，特にLQT1とLQT2においては交感神経活動の亢進が強く関与する．ホルター心電図上のRR間隔の変動，すなわち心拍変動（HRV）を解析し，交感神経活動の亢進とTdP発現とに関連性があることを評価した報告もある 190），191）．先天性QT延長症候群の遺伝子異常の型の鑑別において，ホルター心電図によるQT時間やT波あるいは心拍変動の解析が有用であるとする報告が多いなかで，これらのホルター心電図指標が有用でないとする報告もある 192）．

2 T-wave alternans　先天性QT延長症候群では心電図上で肉眼的に識別可能なT波の交代性変化（T-wave alternans： TWA）がみられることが知られており，診断基準の一つに入られている 182）．体表面電位図を用いてTWAの生じやすい部位を評価した研究があり，左前胸部でみられやすいことが報告されている 193）．このTWAの有無をホルター心電図で解析した報告が幾つかあり 194）－199），TdP発現のリスクの高い患者ほどその傾向が強いといえる．しかし，ホルター心電図で計測されたTWAは，先天性QT延長症候群の遺伝子異常の型の診断には有用でないとする報告が出されている 192），199）．近年，心臓突然死において有用とされるマイクロボルトTWAとの関連性を評価した報告があり，先天性QT延長症候群患者におけるマイクロボルトTWAは比較的低い心拍数で生じやすいことが示されている 200），201）．しかし，リスク層別化においてはマイクロボルトTWAの有用性を疑問視する内容となっている 201）．

5 臨床電気生理検査

1 TdPの発生機序　実験的にはTdPを引き起こす第1拍目の期外収縮はＭ細胞またはプルキンエ細胞から生じる早期後脱分極（EAD）であり，第2拍目以降の頻拍は，活動電位持続時間（APD）が著明に延長したM細胞またはプルキンエ細胞と他の細胞間での再分極時間の不均一性の増大によるリエントリーと考えられている 79），80）．実験モデルは，LQT1では，IKs遮断薬とイソプロテレノールを，LQT2では IKr遮断薬を，LQT3では late INaを増強させるATX-Ⅱを用いており，先天性および二次性QT延長症

候群いずれもTdPの発生機序は同様と考えられる．実験モデルでは，心内膜側からではなく心外膜側からの電気刺激によりTdPを誘発することが可能である 79），202）．　臨床例においてもカテーテル電極押し付け法による単相性活動電位（monophasic action potential：MAP）により，先天性，二次性ともにQT時間の延長に一致してMAPの延長やEADが記録される 13），74），77）ことから，撃発活動による発生機序が考えられている．発症時にshort-long-shortの先行周期により生じやすいこともEADの関与を示唆する所見である 203）．

2 電気生理学的特徴　以下に，現時点でわかっている電気生理学的特徴を列挙する．　先天性QT延長症候群では洞性徐脈を示し，洞房伝導時間も延長している例が少なくない．房室伝導は正常であるが，心室筋の不応期の延長により，2：1房室ブロックがみられる例がある．実験と異なりプログラム刺激（PES）によるTdPの誘発がみられることは稀である 13），

204）．これは，APDの比較的長い心内膜側からの刺激であるためと考えられている．誘発がみられた例では，心室頻回刺激後のR-R間隔延長に伴い，あるいは short-

long-shortのPESにより誘発されている 205），206）．したがって，現時点では先天性QT延長症候群におけるPESの有用性は少ないと考えられている．　MAP記録では，カテコラミン負荷後にQT延長やＴ波終末部の増高に伴い，EADがしばしば記録され，EADに及ぼす薬剤の有効性が検討されている 75），76），207）．

3 臨床電気生理検査の適応　表8に臨床電気生理検査の適応のクラス別を示す．

表8　先天性QT延長症候群における臨床電気検査の適応

クラスⅠ　なしクラスⅡa　1．原因不明の失神があり，QT延長を伴う患者クラスⅡb　1．心停止蘇生例，または心室細動が臨床的に確認されて

いる例（エビデンスレベルC）　2．Torsade de pointes（TdP）が確認されている例　　（エビデンスレベルB）．　3．突然死やTdPによる失神の家族歴があり，心電図上QT

延長が確認されている例（エビデンスレベルC）．クラスⅢ　1． QT延長の原因，誘因が明らかであり，それらの除去，

是正後にQT時間が正常化する，家族歴のない例（エビデンスレベルC）．



6 遺伝子診断

　1995年に先天性QT延長症候群（LQTS）患者で最初の原因遺伝子が同定されて以来，常染色体優性遺伝のRomano-Ward症候群では7つの染色体上に10個の遺伝子型が報告されている（表9）208）．いずれの遺伝子型でも，心室筋活動電位プラトー相の外向き電流が減少（loss of

function）するか，または内向き電流が増加（gain of

function）することにより活動電位持続時間（APD）が延長し，共通の表現型である心電図上のQT延長を呈する 73）．LQT1とLQT5の原因遺伝子であるKCNQ1（αサブユニット）とKCNE1（βサブユニット），およびLQT2とLQT6の原因遺伝子であるKCNH2（αサブユニット）とKCNE2（βサブユニット）は，それぞれ複合体を形成して遅延整流K+電流（IK）の活性化の遅い成分（IKs）および速い成分（IKr）の機能を示し，これらの遺伝子変異により IKsまたは IKrの減少をきたす 4），23）．LQT3の原因遺伝子であるSCN5Aは心筋タイプNa+チャネル遺伝子であり，その異常により活動電位プラトー相で流れる late Na+電流（INa）が増強する 29）．LQT4はNa+/K+ ATPaseやNa+－Ca2+交換系電流（INa－Ca），IP3受容体などの細胞膜蛋白発現に関係する遺伝子の変異であり，それにより細胞内Ca2+負荷をきたす 31）．症候の一つとしてQT延長を認めるものに，周期性四肢麻痺と骨格異常を合併するLQT7（Andersen-Tawil症候群）34），先天性心奇形，合指症，免疫不全，自閉症などを合併する

LQT8がある 209）．LQT7とLQT8の原因遺伝子はそれぞれKCNJ2，CACNA1Cで，これらの遺伝子変異により内向き整流K+電流（IK1）の減少 34），L型Ca2+電流（ICa－

L）の増強をきたす 209）．最近同定されたLQT9とLQT10の原因遺伝子はCAV3とSCN4Bで，いずれも INa機能に関係するものと考えられている．　一方，常染色体劣性遺伝形式をとり，両側性感音性難聴を伴う Jervell- Lange Nielsen症候群の一部の家系は，KCNQ1またはKCNE1のホモ接合体であることも報告されている（JLN1と JLN2）210）．KCNQ1とKCNE1は内耳の内リンパ液産生にも関与するため，これらのホモ接合により難聴と重症のQT延長を合併する．反対に，Romano-Ward症候群は従来優性遺伝形式を示すと考えられていたが，イオンチャネル機能抑制が弱い遺伝子変異の場合には，ヘテロ接合ではQT時間は正常範囲で，ホモ接合となって初めてQT時間が延長し，先天性LQTSと臨床診断される，いわゆる劣性遺伝形式を示すRomano-Ward症候群も報告されている 211）．また，薬剤や電解質異常などを原因とする二次性LQTSの一部の家系でも，LQT1，LQT2，LQT3の原因遺伝子であるKCNQ1，KCNH2，SCN5Aの異常が報告されている 83）（表9）．　先天性LQTSの遺伝子診断率は世界的にみても50～70％である．すなわち先天性LQTSと臨床診断がついた患者あるいは家族構成員の半数以上で遺伝子型が同定される．遺伝子診断される患者の中における各遺伝子型の頻度は，Romano-Ward症候群のLQT1が40％，LQT2が

表9　QT延長症候群の原因遺伝子とイオンチャネル機能

タイプ遺伝子座原因遺伝子イオンチャネル先天性QT延長症候群Romano-Ward症候群

LQT1 11（11p15.5） KCNQ1 IKs（α）LQT2 7（7q35-36） KCNH2 IKr（α）LQT3 3（3p21-23） SCN5A INa（α）LQT4 4（4q25-27） ANK2 Na+－K+ATPase，INa－Ca

LQT5 21（21q22.1-22.2） KCNE1 IKs（β）LQT6 21（21q22.1-22.2） KCNE2 IKr（β）LQT7 17（17q23） KCNJ2 IK1LQT8 12（12p13.3） CACNA1C ICa－ L

LQT9 3（3p25） CAV3 INa

LQT10 11（11q23，3） SCN4B INa

Jervell-Lange Nielsen症候群 JLN1 11（11p15.5） KCNQ1（homozygous） IKs（α）JLN2 21（21q22.1-22.2） KCNE1（homozygous） IKs（β）

後天性QT延長症候群11（11p15.5） KCNQ1 IKs

7（7q35-36） KCNH2 IKr

3（3p21-23） SCN5A INa



30-40％，LQT3が10％であり，LQT1，LQT2，LQT3の3つの遺伝子型で90％以上を占める．このため，特に頻度の多いLQT1，LQT2，LQT3患者では，遺伝子型と表現型（臨床的特徴）の関連が詳細に検討されている73），212）．これにより，遺伝子型特異的な心電図異常（T

波形態），Torsade de Pointes（心事故）の誘因，自然経過，予後，重症度の違いなどが明らかとなり，遺伝子型に基づいた患者の生活指導がすでに可能となっている 73），182）．また，初期の臨床的検討や実験的LQTSモデルによる検討から，遺伝子型特異的な抗不整脈薬による薬物治療，ペースメーカや植込み型除細動器などの非薬物治療も実践されつつある．さらにLQT1とLQT2については，原因遺伝子であるKCNQ1，KCNH2上の変異部位の違いによる重症度やQT時間の違いも報告されており 156），213），遺伝子型に留まらず，遺伝子変異部位別の患者管理や治療の可能性も示唆されている．　なお，遺伝学的検査と遺伝カウンセリングにおける諸問題に関しては，循環器病の診断と治療に関するガイドライン（2004－2005年度合同研究班報告）の“心臓血管疾患における遺伝学的検査と遺伝カウンセリングに関するガイドライン”に従って行うことが重要である 214）．

Ⅳ 先天性QT延長症候群の治療

1 概　論

　先天性QT延長症候群の治療は，QT延長に伴って生じる多形性心室頻拍のTorsade de pointes（TdP）発症時の治療（急性期治療）とTdPおよびこれによる心停止，突然死予防のための治療（予防治療）に分けられる 215）．

1 急性期治療 215）

　TdPは自然停止する場合と持続して心室細動に移行する場合がある．心室細動に移行すれば，ただちに電気的除細動が必要となる．TdPの停止と急性再発予防には硫酸マグネシウムの静注が有効である．徐脈がTdP発症を助長すれば一時的ペーシングで心拍数を増加させる．再発予防の基本はβ遮断薬であるが，徐脈の増悪が予測されれば一時的ペーシングを併用する．薬剤誘発性QT延長症候群に伴うTdPの抑制にはイソプロテレノールによる心拍数の増加が有効であるが，先天性QT延長症候群においてはTdP発生を助長するため避けるべきである．

症例によっては抗不整脈薬（リドカインおよびメキシレチン）がTdP停止に有効なこともある．なお低K+血症はTdP発症を助長するので是正する．

2 心事故リスクの予測　まず個々の症例でTdPによる失神および心停止の心事故発生のリスクを評価する（リスク層別化）．QT延長が高度な例（QTc間隔＞500 msec½）はリスクが高い 14），

182）．QT延長に聾唖を合併する例（Jervell-Lange Nielsen

症候群）や合指症を合併する例はリスクが高い 215），216）．徐脈例（60拍 /分以下）はリスクが高い14）．遺伝子型では，LQT1およびLQT2が心事故のリスクが高く，一方，LQT3は心臓死のリスクが高い 39）．失神や心停止などの心事故既往例が最もリスクが高いとされ，Mossらの検討では心事故の既往のない例に比してハザード比が3.1倍と報告されている 14）．最近の前向き登録調査研究の結果では，遺伝子型と性別とQT間隔を組み合わせることにより，リスク層別化が可能とされている 182）．PrioriらはLQT1，LQT2，LQT3の遺伝子型が同定された先天性QT延長症候群647例を対象とし，40歳までに発生した心事故（失神，心停止，突然死）と性別，QTc間隔の関連を検討し，図10に示すようなリスク層別化を提唱した 182）．先天性QT延長症候群のすべての例で遺伝子型の同定が可能というわけではないが，発作の誘因（運動，興奮，驚悸，夜間安静時など）212）や心電図のT波形 82）によりある程度の推定は可能である．一方，突然死の家族歴がリスクと関連するかどうかは今だ確立されていない215）．患者の家族の中でも，QT延長を認めなければ予後は良好である．最近，LQT2において，QT延長をきたす遺伝子変異に加え，KCNH2の多型であるK897Tが重なることによりQT延長が顕性化されることが示され217），潜在性QT延長の機序として注目されている．

3 植込み型除細動器　治療法としては，心停止蘇生例や心室細動の既往を有する例（超ハイリスク例）に対しては（2次予防），植込み型除細動器（ICD）が適応となる 215）．後述するβ遮断薬は，心事故発生の減少効果はあるものの完全ではない 41）．心事故既往例では，β遮断薬を投与しても無症候例に比して5.8倍の心事故発生（再発）のリスクがあり，5年間に32％で再発を認める．心停止既往例では，無症候例に比して12.9倍の心停止発生（再発）のリスクがあり，5年間に14％で再発を認める．心事故の既往を有する例に ICD治療を行った場合の死亡率が3年間に1.3％（73例中1例）であったのに対し，ICD治療を行わな



かった場合の死亡率は8年間に16％（161例中26例）と高くなることが報告されている 218）．心事故既往例にはICD治療が不可欠と言える．一方，心事故の既往のない無症候例に対する ICD植え込みの有用性は確立されていないが，図10のハイリスク例 182）にはβ遮断薬との併用が考慮されるかもしれない 215）．

4 薬物治療　リスクを認めるものの心事故の既往がない例にはβ遮断薬を投与する．徐脈を認める例ではペースメーカ植え込みとβ遮断薬の併用が有用とされている 219），220）．LQT3は徐脈時に発症するため，ペースメーカ植え込みがTdPの予防に有効である可能性がある．なおβ遮断薬はLQT1に有効で，LQT2，LQT3への効果は少ないとされている 215），221）．β遮断薬投与にもかかわらず失神やTdPを繰り返す例には左心臓交感神経節切除術が有効と報告されている 222）．LQT3はNa+チャネルの不活性化の障害を原因とするため，メキシレチンやフレカイニドがQT間隔の短縮に有用とされている 223）．LQT2ではK+とK+保持性利尿薬（スピロノラクトン）により血清K+を増加することによりQT間隔の短縮が得られる224）．ただし，QT短縮のためのこれらの方策が生命予後の改善につながるかどうかは明らかでない．フレカイニドをLQT3の患者に投与するとBrugada症候群の心電図パターンに変化することが報告されており 225），注意を要する．

5 その他の治療

　先天性QT延長症候群ではTdP発症のトリガー（誘因）が見出されることが多い 39）．LQT1では交感神経刺激時に起きやすく，運動や興奮，とくに水泳中に多い．LQT2では急激な交感神経の緊張が重要で，電話や目覚まし時計の音にびっくりして起きることが多い．LQT3では夜間就寝時や安静時に起きやすく，徐脈が増悪因子となる．発作の起きる状況より誘因を見出し，とくにLQT1およびLQT2では誘因を避けるよう指導することが大切である 215）．以上の日常生活の注意点に加え，QT

延長を助長する薬剤（Ⅰa群およびⅢ群抗不整脈薬や抗うつ薬など）や低K+血症，低Mg2+血症を助長する薬剤等を避けるよう注意しなければならない 215）．

2 薬物治療

1 β遮断薬 41），145），220），226）－228）

　小児のQT延長症候群は運動やストレスが原因で失神が誘発されるものが大部分である．このような場合の第一選択薬がβ遮断薬である．ただし，LQT3などβ遮断薬が効果の薄い例もあることに注意が必要である．表10にβ遮断薬の適応のクラス別を示す．

図10　遺伝子型と性別による先天性QT延長症候群患者のリスク層別化（文献182より引用）

High Risk（≧50%）

Intermediate Risk（30－49%）

Low Risk（＜30%）

QTc≧500 msecLQT1LQT2

Male sex, LQT3

QTc＜500 msecMale sex, LQT2

LQT1

QTc＜500 msecFemale sex, LQT2Female sex, LQT3Male sex, LQT3

QTc≧500 msecFemale sex, LQT3



2 ベラパミル 75），229）－232）

　Ca2+拮抗薬の使用例の報告は少ない．しかしLQT8（Timothy症候群）やEADが心室性不整脈に関与していることが疑われる例で，使用されることが考えられる．

3 カリウム 224），233）

　QT延長症候群の多くが IKs，IKrなどのK+チャネルの異常で発症する．このため低K+血症はQT延長を悪化させる．LQT2で血清Kを高値に保つことが有効であったとの報告がある．

4 ニコランジル 76）

　Kと同様，有効な症例の報告があるが，エビデンスは少ない．

5 Na+チャネル遮断薬（メキシレチン）234），235）

　SCN5Aの機能亢進で発症するLQT3では有効と報告されている．表11にメキシレチンの適応のクラス別を示す．

6 硫酸マグネシウム 236）

　Torsade de Pointes（TdP）の急性期治療として有効である．

3 非薬物治療

　QT延長症候群に対する非薬物治療には植込み型除細動器（ICD）治療 182），218），ペースメーカ治療 220），左側心臓交感神経節切除術 237）がある．これらの治療法は，発作誘引となる運動制限やQT延長をもたらす薬物使用の

制限など日常生活の注意点を守り，さらに薬物治療を十分行った上でも致死的発作がコントロールできない可能性が高い場合に選択される．

1 植込み型除細動器（ICD）　表12に ICD植え込みの適応のクラス別を示す．

2 ペースメーカ植え込み 182），220）

　β遮断薬の投与によりTdPは抑制されたが徐脈となり，徐脈による症状が出現した場合は，ペースメーカ植え込みの適応となる．　徐脈が増悪因子となり torsade de pointesによる失神を認める症例も植え込みの対象となったが，ICDの普及につれてペースメーカの代わりに ICDを植え込むようになった．

3 左心臓交感神経節切除術　本邦ではほとんど行われていない手術であるが，欧州からは薬剤抵抗性の患者に施行したよい結果が報告されている．表13に適応のクラス別を示す．

表10　先天性QT延長症候群におけるβ遮断薬の適応

クラスⅠ　失神の既往のあるQT延長症候群，特に LQT1，LQT2クラスⅡa　症状はないが，QT延長を認め，①先天性聾，②新生児，もしくは乳児期，③兄弟姉妹の突然死の既往，④家族もしくは本人の不安，もしくは治療に対する強い希望がある場合クラスⅡb　症状がなく，①先天性聾，②兄弟姉妹の突然死の既往などを認めないもの．

表11　先天性QT延長症候群におけるメキシレチンの適応

クラスⅡa　1．LQT3と診断のついた失神歴のあるQT延長症候群　2．β遮断薬単独で効果のないQT延長症候群

表12　先天性QT延長症候群におけるICD植え込みの適応 182），218），215）

クラスⅠ：　心室細動または心停止の既往を有する患者（エビデンスレベルA）

クラスⅡ注1：　 ①Torsade de pointes（TdP）または失神の有無，②家族の突然死の有無，③β遮断薬に対する治療抵抗性，の3つから以下の表に示すようにⅡa，Ⅱbに分類する．

TdP・失神の既往＋＋ ̶ ＋＋ ̶突然死の家族歴＋ ̶ ＋＋ ̶ ＋　β遮断薬注2 無効無効無効有効有効有効

Ⅱa Ⅱa注3 Ⅱa Ⅱa Ⅱb Ⅱb

注1　クラスⅡの項では，TdP・失神の既往の有無，突然死の家族歴の有無，β遮断薬の有効性の有無の3つを同等の重みとして，2つ以上の場合をⅡa，1つの場合はⅡbに分類した

注2　 β遮断薬の有効性は症状と負荷によるQT延長の程度で判断する．LQT3と診断された場合は，β遮断薬は無効とする

注3　不整脈の非薬物治療のガイドライン（2006年改訂版）ではⅡbに分類している

表13　先天性QT延長症候群における左心臓　　交感神経節切除術の適応 182），215），237）

クラスⅠ　なしクラスⅡb　1． ICD装着後にβ遮断薬治療にかかわらず頻回作動を認

める　2． β遮断薬による治療にかかわらず torsade de pointesに

よる失神を認める（エビデンスレベルB）



Ⅴ 二次性QT延長症候群の診断と治療

1 概　論

　先天性QT延長症候群以外に，薬剤や徐脈はQT延長を引き起こす．これらは二次性QT延長症候群あるいは後天性QT症候群と呼ばれる．QT延長が高度になると，Torsade de pointes（TdP）をきたし突然死の原因になる13）．TdPは心筋の活動電位持続時間の延長と，そのための再分極相での早期後脱分極（Early Afterdepolarization

＝EAD）によって発症する 71），238）－240）．TdPはQT延長が高度になるほど発症し易いが，それ以外にQT延長時の増大した不応期のばらつき（活動電位持続時間のばらつき）が重要な役割を果たしていると考えられる 241）．　二次性QT延長症候群の分類と，それをきたす薬剤や要因は表1に示した．しかしこれらの薬剤や要因に曝されても，全例でQT間隔が高度に延長したりTdPをきたすとは限らない．この様な個体差は単に感受性の差あるいは特異体質と解されてきたが，その背後に遺伝的背景が明らかにされつつある．本ガイドラインでは二次性QT延長症候群を薬剤性QT延長症候群，徐脈依存性QT

延長症候群およびその他に分けて述べる．

1 薬剤性QT延長症候群　表1にTdPの原因となった薬剤がまとめられている65），242），243）．このうち抗不整脈薬については古くからキニジン失神として知られこれはTdPよる 43），244）．これはキニジンに限らずあらゆる抗不整脈薬でみられると考えてよい 43），245）－248）．抗不整脈薬によるTdPの頻度は2.0－8.8％とされる 43），44）．今日では，再分極を遅らせてQT

延長をきたす薬剤であるⅢ群薬の使用頻度が増加し 44），

249），250），TdPの原因薬剤として最も多い．このうちソタロールは遅延整流K+電流のうち活性化の速い成分（IKr）を，アミオダロンは遅延整流K+電流の遅い活性化成分（IKs）抑制し，活動電位持続時間の延長およびQT延長をきたす 44），249）．しかしQT延長度は薬効やTdPの出現とはかならず1：1の対応を示さない．実際，ソタロールでは4％前後にTdPの認められるとの報告があるが44），アミオダロンでは少ない 250）．これは薬剤によるQT

延長以外に，心筋再分極のばらつきが増大するかどうかが重要であると考えられている 251）．

　抗不整脈薬以外の非循環系薬剤である向精神薬，抗生物質，抗真菌薬，抗アレルギー薬，消化器疾患薬などもQT延長をきたす 45）－50）．これらの抗不整脈薬以外の薬剤によるQT延長の頻度は1/1～10万人と見積もられている 50）．　薬剤誘発性QT延長症候群の機序の多くは IKrの抑制によることが判明している 62）－64）．先天性QT延長症候群と同様に，QT延長はEADをもたらし 71），238）－240），TdP

が発生する．臨床電気生理検査により，QT延長例でTdPの発生している時には，心腔内からEADに相当するhumpが単相性活動電位（MAP）で記録される 51）．　しかし同じ薬剤を用いても，一様にQT延長をきたすとは限らない．これは薬剤への個体差や感受性の差異があることを示しており，さらにこの個体差の背景には心筋のイオンチャネルのレベルでの遺伝子異常やSNPが想定されている 48），65）－68）．　この様な遺伝的背景を有する例では，（1）subclinical

なチャネルの遺伝子異常に薬剤作用が加わる，（2）チャネルの遺伝子異常が薬物への感受性（結合など）を亢進している，などで薬剤への個体差や感受性の差を生じると想定される．また，併用薬物食物が抗不整脈薬の肝臓での代謝を阻害したり，代謝にかかわる酵素異常なども薬剤の蓄積や作用の増強を招き，QT延長の原因になる69），70）．

2 徐脈依存性QT延長症候群　QT間隔は心拍数が上昇すると短縮し，低下すると延長する．時に徐脈や心室期外収縮などによってRR間隔が延長すると，著明なQT延長をきたしTdPが発生する例がある 13），51）－53）．この様な徐脈によって正常範囲を超えてQT間隔が延長するものを，徐脈依存性QT延長症候群と呼び，TdPの原因となる．従って，洞不全症候群や房室ブロックなどの徐脈では，徐脈自体に加えQT延長によるTdPも死因となる．　TdPの発生機序は他のQT延長症候群と同様で，高度のQT延長によるEADが関わる 71），238），252）．動物実験で房室ブロックを作成すると，心室筋の再分極に関わるK+電流が減少することが判明しており，これがQT延長の原因になると考えられる 253），254）．徐脈依存性QT延長は，しばしば低K+血症などによって増悪する 255）．　QTc間隔が550 msec½（または500 msec½）以上となるとTdPは発現し易いとされるが，TdP発生直前にはT

波形の異常や変動が顕著になり，また期外収縮によりlong-short の sequenceを呈することが多く 13），52），53），TdP

が発生する時のQT間隔は600 msecまたはそれ以上へと



著明に延長している．　徐脈や期外収縮などによりRR間隔の延長は，クラスIAやⅢ群抗不整脈薬の投与後に発現するTdPにおいても増悪因子となる 52），71）．徐脈時に TdPを示した完全房室ブロック例では，ペーシングにより心拍数と正常化するとQT間隔が短縮する 51）．また，ペーシングによる心拍数の増減に伴うQTの変化は，ジソピラミドを投与した時のQTの変化と相関する 256）．これは薬剤性QT延長症候群と徐脈依存性QT延長症候群には共通の背景があることを推定させる．　同程度の徐脈であっても，QT間隔が著明に延長する例は限られ，むしろ多くの例では著明なQT延長は認めない．また徐脈依存性QT延長は女性により多くみとめ256），薬剤性QT延長症候群と同様に性差がある 47），65）．この様な徐脈依存性QT延長の発生頻度の性差や個体差の背景にも，心筋のチャネルの潜在的異常があると考えられる 5）．

3 薬剤性，徐脈性以外の二次性QT延長症候群

　QT延長は上記以外のさまざまな原因によってももたらされる（表1）が，心疾患が原因の場合と非心臓病性疾患に大別される．

2 薬剤性QT延長症候群

　薬剤投与後にQT時間が過度に延長し，それに起因するTdPが生じることで診断される．QT延長の原因となった薬剤（坑不整脈薬，抗生物質，向精神薬，坑アレルギー薬など）を中止し，薬剤やペーシングにより治療する．またQT延長の誘引となる低K+血症，徐脈など増悪因子に注意する．

1 診断　Bazettによる補正QT時間（QTc）が薬剤投与後に25％以上延長するか，0.50sec½以上となる場合に異常QT

延長ありと診断される．QT時間を延長させる可能性のある薬剤を表1に，また危険因子を表14に示す 65），66），

182），242）．

2 治療 215）

　発作急性期（QT延長に伴うTdPを認める場合）1）QT延長の原因となった薬剤を中止する．（エビデンスA）

2）硫酸マグネシウム静注　硫酸マグネシウム2gを数分で静注する．さらに状態により2～20mg/分で持続静注する．（エビデンスB）

3）ペーシング　頻度100/分で心房または心室ペーシングを行う（房室伝導が不良であれば心室刺激）．（エビデンスB）

4）イソプロテレノール　点滴投与で心拍数100/分を目標に投与量を調節する．基本的には心室ペーシングまでのつなぎである．（エビデンスB）

5）カリウム点滴静注　カリウムが正常範囲でも4.5～5 mmol/Lを目標に点滴投与する．（エビデンスC）

6）リドカイン静注　通常50から100mgを数分で静注した後維持点滴を行う．

3 徐脈依存性QT延長症候群

　徐脈依存性QT延長症候群はQT延長症候群に伴うTdPの後天的原因として代表的疾患であり，房室ブロックや洞不全症候群による著明な徐脈により惹起される51），52），252）．

1 病態・臨床的意義　完全房室ブロック，洞不全症候群などによる顕著な徐脈により，徐脈依存性にNa＋/K+ポンプの活動性が抑制され，更に遅延整流K+チャネルの脱活性化により活動電位は延長して，QT間隔の延長をきたし，EADを形成し，TdP型の心室頻拍（TdP）が発現する 71），238），252）－254）．しかし，著明な徐脈による反応は個体差があり，QT延長およびTdPをきたす例において過剰反応を示すと考えられている 52）．また，クラスⅠAやⅢ群抗不整脈薬投与

表14　薬剤性torsade de pointesの危険因子

女性低K+血症徐脈最近洞調律化された心房細動例心不全ジギタリス投与薬の血中濃度の上昇（薬物の相互作用による）薬物の急速な静注投与薬物投与前のQT延長先天性QT延長症候群イオンチャネルの多型性重度の低Mg2+血症QT延長作用のある薬物の併用



後に発現するTdPにおいても，しばしば徐脈が増悪因子となる 71），238），256）．　QTc間隔が550 msec½以上となった場合，TdPは発現しやすい．またTdP発生直前にはT波形の異常が顕著になり，long-shortの sequenceを呈することが多い 52），238）．

2 治療　徐脈依存性の再分極異常であるため，心拍数を増加させ，早急に徐脈を改善させることが必要である．薬物治療として，迷走神経緊張に伴う徐脈の場合はアトロピンやイソプロテレノール投与が有効性を示すことがある238），257）．しかし，交感神経作動薬はEADの形成を引き起こすため，投与後には心拍数増加の程度とQT間隔およびＴ波形を注意深く観察すべきである．一般に，原因疾患として高度房室ブロックの頻度が高いため，ペースメーカ植込み術が適応となる．徐脈依存性のQT延長症候群を来した症例では，ペースメーカの心拍数を60/分以下に設定するとQT間隔の短縮が不十分で，植え込み後でもTdPが発生することがあるため，70/分以上にすることが推奨される 52）．徐脈依存性QT延長症候群に伴うTdPはペースメーカ治療により予防されるため，通常は，植込み型除細動器の植え込みは必要としない．

4 薬剤性，徐脈性以外の二次性QT延長症候群

　二次性QT延長症候群の原因として多いのは抗不整脈薬や抗精神薬をはじめとする薬剤と，房室ブロックなどの徐脈性不整脈に伴う場合である．これ以外のQT間隔延長をきたす原因は表1の通りであり，主なものとして急性心筋梗塞，低カリウム血症などの電解質異常，中枢神経疾患などが上げられる．

1 心疾患によるQT間隔の延長

1）急性心筋梗塞あるいは急性心筋虚血

　心筋梗塞を発症すると，コントロール群に比べて有意にQT間隔が延長することは，すでに30年以上前から知られている 258）．心筋梗塞発症後の突然死例と生存例を比較すると，QT延長の頻度は57％対18％であり，平均QT間隔は443±27 msec対429±20 msecであったという 259）．約30％の急性心筋梗塞患者がQT間隔の延長を示すといわれ，その基準はQTc＞440 msec½であった260）．心筋梗塞急性期には前壁心筋梗塞のほうが下壁心筋梗塞よりQT間隔は延長するといわれる．心筋梗塞の

経過をみると，最初の2日間に最もQT間隔は延長し，12ヶ月に亘って次第にQT間隔は短縮する 259）．

2）心筋症とうっ血性心不全

　拡張型心筋症の小児のうち32％の患者でQTc間隔は450 msecより大であり，同様に肥大型心筋症の小児のうち24％の患者でQTc間隔が450 msec½より大であったという報告がある 261）．一般に，うっ血性心不全の患者ではQT間隔が延長する．細胞レベルの報告では心不全による傷害心筋では Itoと IK1カリウム電流の減少のために，明らかな活動電位の延長が報告されている 262）．　また，川崎病 263）および急性リウマチ性心筋炎を含む心筋炎 264），265）でもQT間隔は延長することが知られている．

2 非心疾患によるQT間隔の延長

1）糖尿病および代謝異常

　インスリン依存性糖尿病（Ⅰ型：IDDM）患者で，特に自律神経障害をもつ症例では健常者に比べて高率にQT間隔が延長している 266），267）．QT延長を伴う非インスリン依存性糖尿病でもTdPが報告されている 268）．　神経性食欲不振症（anorexia nervosa）による突然死の直前にはQT間隔の延長が観察されている 55）．　電解質異常としては低K+血症がよく知られており，心電図上ではQT延長とともにT波の陰転を伴うことが多い 54）．利尿薬使用により低K+血症が容易に生じる．　甲状腺機能低下症でもQT間隔の延長からTdPを生じる報告がある 57）．

2）中枢神経疾患

　中枢神経疾患の急性期にはQT間隔の延長に加え，U

波が顕著となり，深いT波の陰転をも伴うことがある59）．くも膜下出血 60）あるいは頭蓋内出血 61）に伴ってQT

間隔が延長し，TdPを生じる例がある．70例のくも膜下出血例のうち，500 msec以上にQT間隔が延長していたのは26％あり，24時間以内に3名がTdPを生じたと報告されている 60）．

3 治療　原疾患の治療を優先するが，TdPを生じたときには，①救命治療のできる病院へ搬送，②可能ならば心臓ペーシングで心拍数を上昇させてQT間隔の短縮をはかる，③薬物治療としては硫酸マグネシウム（マグネゾール注2g）をゆっくり静注か，点滴静注をする．



Ⅵ Brugada症候群の診断

1 概　論

　1992年Brugada P，Brugada J 86）により安静時の12誘導心電図で右脚ブロックパターンを呈し，複数の右側胸部誘導（V1～V3）で心筋梗塞を思わせるST上昇を示し，明らかな心疾患を認めず，電解質異常，QT延長もなく心室細動発作をきたした8症例が報告された．この特異な心電図学的特徴を有する特発性心室細動は，以前に報告された症例にも認められていたが，Brugadaらはこの心電図学的特徴を有する症例をまとめ，心電図学的所見と心室細動を関連付けた．この特異な心電図所見を呈する患者群は，今日では報告者の名を付しBrugada症候群と呼ばれる．Brugada症候群に特徴的とされる心電図所見は，時に正常化することもあり，その診断的価値について議論がなされている．失神・心肺蘇生の既往のある症例に植込み型除細動器（implantable cardiovertor

defibrillator：ICD）を使用することは異論のないところであるが，心電図所見が偶然発見されただけの無症候例に対しての対応が問題となる．

1 診断基準と現状　本症候群の心電図学的特徴である右側胸部誘導のST

上昇は，当初の報告によると0.1mV以上とされていた．しかし，その後，海外では0.2mV以上として症例が集積されており，心電図で特徴的所見（coved型）が記録されることを重要視している．ST上昇の形態は，症例の集積により心事故を発症する例では典型的なcoved型ST上昇を示すことが重要と認識された．そして，このcoved型のST上昇は，Na+チャネルブロッカー（ピルジカイニド，フレカイニドなどⅠ群抗不整脈薬）で顕著となることが知られ，しばしば補助診断法して利用される．さらにST上昇は胸部誘導の電極を1肋間頭側にずらし記録すると，より顕著になることも利用できる．　Brugada症候群の診断は，その特徴的な心電図所見（不完全右脚ブロック型で右側胸部誘導V1～V3でcoved型のST上昇）をみることが重要である．しかし，心電図所見のみで何ら心事故を発症しないものがある．そこで心電図所見だけでなく，家族歴や心室細動と関連のある症状を既往に有する症例，すなわち，リスクが高いもの

に限定しようとする考えがあり，典型的な心電図所見を示すにもかかわらず何ら不整脈を発症しないもの（無症候性）は「Brugada型心電図」と呼び，心室細動を発症したものを「Brugada症候群」と診断するとの考えも提唱されている．このように2002年11月にヨーロッパ心臓病学会から提唱された「Brugada症候群の診断基準」269）が広く利用されているが，心電図所見は単なるST上昇ではなく，典型的なcoved 型のST上昇が重要と考えられ，明らかなcoved型STをみないものはBrugada症候群とは診断しない立場をとっている．この診断基準では，図11に示すごとくcoved型で J点における電位が≧2mm（0.2mV），T波が陰性などの特徴を示すものをtype 1としてBrugada症候群の特徴的心電図所見とした．表15に示すごとく典型的なcoved型を示さない場合（type 2，type 3）は，Na+チャネルブロッカー投与により type 1のcoved型へ変化すれば type 1と同様に取り扱うとし，type 3が type 2になったのみでは診断は確定できないとしている．さらに，直流通電による除細動後に一過性に認められる類似のST上昇については，Brugada

症候群としないことを追記している．一方，わが国では集積された症例からの心電図情報を検討し，わが国独自の立場からの提言を行う方針でこのガイドライン作成の作業が開始された．基本的にはcoved型ST上昇を特徴とする心電図学的症候群と認識する立場であり，ST上昇の程度は今日までの症例集積で基準とされた≧0.1mV

を採用している．この基準は心電図自動診断基準としてまとめられたものに準じている 270）．　Brugada症候群ではcoved型のST上昇以外にも，PR

延長，左軸偏位などを伴うことが知られる．前者は，心内電位ではHV延長に起因するものであり，初期の報告86）から指摘されている．わが国のST上昇例の登録調査92）でも，失神ないし心室細動を来した有症候性の症例では，PR延長が26.3％，左軸偏位が15.8％に合併していた．一方，無症候性の症例ではそれぞれ13.4％，6.0％と有症候性と比べ低率であった．これら伝導障害を示す症例の比率が有症候性で多いことは，本症候群の成因ないし不整脈発症の基質としての関与を示唆するものと考える

表15　Brugada症候群診断におけるV1～V3誘導のST変化

type 1 type 2 type 3J波波高 ≧2mm ≧2mm ≧2mmT波陰性陽性 or 二峰性陽性ST-Tの形態 Coved Saddle back Saddle back*ST部分（終末部）徐々に下降上昇≧1mm 上昇＜1mm

文献269より引用* 2005年のconsensus conferenceでは saddle back型かcoved型のどちらかを示す場合と改訂されている．



が，これらの所見は診断根拠としては取り上げていない．

2 Na+チャネル遮断薬負荷ならびに非侵襲的検査

　ヨーロッパ心臓病学会の診断基準 269）にも記載されているごとく，心電図所見が非典型的な症例でのNa+チャネルブロッカー使用は，心電図所見の日差変動が知られるBrugada症候群においては診断に有用な手段と言える．ヨーロッパでは主にアジマリンが使用されているが，わが国では純粋なNa+チャネルブロッカーであり，かつ消失半減期が短いピルジカニド（1.0mg/kg/10分静注）が好んで使用される．使用する薬剤の投与量が不十分である場合，STの変化が僅かにとどまり，判定を誤る可能性があるので適切な薬剤と適切な用量を用いる必要がある．フレカイニドなどの他のⅠ群抗不整脈薬も利用可能であるが，抗コリン作用を有する薬剤はこの目的には不向きである．非侵襲的検査では右室流出路の伝導遅延

を反映しているとみなされる遅延電位が加算平均心電図にて検出され，電気生理学的誘発性との関連が示されているが，T-wave alternans（TWA）は本症候群では肉眼的変化として認められてもマイクロボルトTWAは検出されない 107）ことが特徴とみることもできる．

3 臨床電気生理検査の意義　臨床電気生理学的検査の意義については予後判定に重要であるとするBrugadaらの報告 271）に対し国内の調査成績からは予後判定に異論があり一定の見解を得るに至っていない．しかしcoved型の特徴的心電図所見を示すも心室細動，心室頻拍が確認できない症例で失神，めまいなどの自覚症状を有するものでは，誘発試験を施行する意義があるとの考えを示すものである．その理由としては電気生理学的な不整脈誘発は有症候性Brugada症候群で無症候性に比し高率であることが挙げられる．なお，誘発方法についてみると，3連期外刺激を連結期≧

文献269より引用

図11　ヨーロッパ心臓病学会の心電図診断基準の心電図の実例



200msecで右室心尖部で施行し，その後右室流出路で行う方法を行うとているが，従来の成績で心室性不整脈の誘発性による予後の予測は主に右室流出路で施行した成績であることが指摘されている 272）．本ガイドラインでは具体的誘発法には触れていない．

4 遺伝子診断　1998年にはChen Qら 2）によりBrugada症候群関連遺伝子としてSCN5A変異が報告された．以後，Brugada

症候群の診断にこの遺伝子変異を検出する努力がなされたが，その検出率は決して高くない．ヨーロッパでは発端者130例中の遺伝子解析を行った結果，SCN5A変異が検出されたのは28例（22％）であったと報告されており 101），わが国においてもその検出率は海外からの報告同様高くない．その後，同様のSCN5A変異によりQT

延長症候群（LQT3）とBrugada症候群が合併しうることが知られるようになったが，遺伝子解析による診断は現状には限界がある．2007年1月には，Brugada症候群と類似の右側胸部誘導のST上昇とQT短縮（QTc≦360msec½）で突然死をきたす症例が報告 273）され，CACNA1CとCACNB2遺伝子変異によるL-type Ca

channelの loss of functionに基づくものであることが示された．このような症例はこれまでBrugada症候群として扱われていた可能性が高く，今後は心電図記録を再検討する必要がある．Brugada症候群でSCN5A変異の検出率が低いことは，他の遺伝子変異による類似疾患の混在などの可能性を考慮しなくてはならない．

2 心電図診断（自動診断を含む）

　Brugada症候群は当初の報告 86），271）で，右脚ブロックに右前胸部誘導（V1～V3）のST上昇を伴う突然死症例とされたために，右脚ブロック例に注目が集まった．しかし，症例が集積されるにつれてBrugada症候群の本質は右脚ブロックではなく，右胸部誘導のST上昇であることが明らかになってきた．特にST上昇の形態が臨床的意味をもつことが明らかにされてきたことから，現在では右脚ブロックよりも右胸部誘導のST上昇の形態と，QRS波からST部分へ移行する J点の高さが注目されている．

1 心電図診断の基準　Wildeら 109）による2002年のconsensus reportではV1－V3誘導の J点が2mm以上を示すST上昇において，type 1は，ST上昇波形がcoved 型を示す場合，type 2と

type 3は saddle back型を呈し，それぞれSTの終末部が1mm以上あるいは1mm未満の上昇を示す場合としている．また，type 1におけるcoved型のST上昇波形は，その特徴をST部分が徐々に下降する（gradually

descending）という説明で定義づけられている 109）．さらに，2005年のconsensus conferenceの報告では，type

3はST上昇波形がcoved型か saddle back型のどちらかを示す場合としている 6）．　Brugada症候群の診断に関しては，type 1の心電図（薬剤投与後の場合も含む）が右胸部誘導の一つ以上に認められることに加え，1）多形性心室頻拍・心室細動が記録されている，2）45才以下の突然死の家族歴がある，3）家族に典型的 type 1の心電図がいる，4）多形性心室頻拍・心室細動が電気生理学的検査によって誘発される，5）失神や夜間の瀕死期呼吸を認める，のうち一つ以上を満足するもの，としている 6）．心電図が type 2，3の場合は，薬物で典型的な type 1になった症例のみ上記の診断基準に当てはめている．本邦では，失神などの症状や心室細動・心室頻拍が認められた場合を有症候性Brugada症候群，特徴的な心電図で発作を起こしていない場合は無症候性Brugada症候群に分類する事が多い 274）．type 2と3でも，一肋間上で典型的な type 1のBrugada型心電図を有する症例があり，潜在的なBrugada症候群の検出と，ハイリスク群の識別に有用とされている 275）．

2 本邦における心電図診断の基準　Brugada症候群における心電図判定基準はST上昇の程度ばかりでなく，ST上昇の波形に注目する必要がある．特に，coved型を示す場合はST波形自体が臨床的に心室細動および突然死の発生と密接に関連しているため，J点＞－1mmを満たしていれば本疾患と診断される症例も報告されている 89），91），92），276），277）．したがって，J点＞－1mmを示すcoved型のST上昇を診断基準に入れ，検診例における頻度について検討する必要がある．　Brugada症候群の心電図診断において，V1～V3誘導におけるST-T偏位をA型：coved型ST上昇（J点≧0.2mV），B型：saddle back型ST上昇（J点 ≧0.2mV），C型：coved型軽度ST上昇（0.2mV＞ J点≧0.1mV）の3型に分類した 270）．　さらに各型の心電図自動診断に必要な指標を，Brugada症候群の心電図を対象として，右脚ブロック型心電図と識別するために検討した．①A型ではBrugada

症候群と右脚ブロックの識別において，J点≧0.2mVに加え，R’－R’40≦0.4mvおよびR’＞R’40＞R’80の基準項目を用い鑑別可能であった．②B型では J点＞－0.2mVに



加え，J点＞ST最下点（終末部）およびT波＞ST最下点（終末部）を用い検出可能であった．③C型では0.2mV＞ J点≧0.1mVに加え，A型のR’基準およびR’

－R’40≧0.04mv，R’40－R’80≧0.04mvを追加項目とすることにより，成人および小児におけるBrugada症候群と右脚ブロック心電図の鑑別が可能であった 270）．

3 負荷テスト（薬物負荷，運動負荷，など）

1 臨床的意義　本疾患は，器質的心疾患を認めず，急性心筋虚血や電解質異常などを示さず，coved型や saddle back型の特徴的な心電図変化を呈し，失神や心室細動を発症する場合に診断は確定される 86）．しかし，本邦では検診にてBrugada症候群と同様な心電図変化を示す例が散見されるため，心電図異常から検出される頻度が高い 91），92）．また，心電図上のST上昇は時期によって正常化する例もしばしば認められるため，負荷試験を行い，ST上昇や波形変化が増強または顕性化することでしばしば診断される．その際，症状や家族歴の有無により負荷試験の臨床的意義が決定される．

2 薬物負荷試験　薬物負荷にはVaughan-Williams分類 IAおよび IC群のNa+チャネル遮断薬が用いられ，症状の有無により診断的アプローチは異なるが，薬物負荷後にST上昇の程度や波形変化が増強し，coved型のST上昇（J点が0.2mV

以上）に移行した場合に陽性と判定される．代表的薬剤として，ピルジカイニド（1mg/Kgを10分で静注），フレカイニド（2mg/Kgを10分で静注），プロカインアミド（10mg/Kgを10分で静注）などが用いられる 6），104），

105），109），115），278）－280）．

1）有症候性の場合

　心肺停止（心室細動）の蘇生例や原因不明の失神や夜間瀕死期呼吸の既往例に対し，薬剤負荷前にST波形が正常あるいは saddle back型のST上昇を示す場合に適用される．薬物負荷後に陽性となった場合にBrugada症候群と診断され，植込み型除細動器（ICD）の適応が決定される 6），109），280）．

2）無症候性の場合：

　心臓性突然死やBrugada症候群の家族歴を有する例

で，薬剤負荷前にST波形が正常あるいは saddle back型のST上昇を示す場合に適用される．薬物負荷後に陽性となった場合にはBrugada症候群が強く疑われ，さらに電気生理学検査によって治療方針が決定される 6），280）．　心臓性突然死やBrugada症候群の家族歴を認めず，検診などのスクリーニングで検出された例で，薬剤負荷前に saddle back型のST上昇を示す場合に適用される．薬物負荷後に陽性となった場合には，Brugada症候群が疑われるため，注意深い経過観察が必要である．また，他の負荷試験や加算平均心電図および電気生理検査により致死的心室性不整脈の発症リスクの層別化が行われる．

3 その他の負荷試験　運動負荷試験により交感神経が刺激され，カテコールアミンの増加に伴いST上昇の程度や波形変化は軽減し，coved型より saddle back型に改善することがしばしば認められる 115）．逆に，負荷後では副交感神経系の緊張によりST上昇や波形変化が著しくなることがある．　経口糖負荷試験中の心電図記録にて，インスリン値の上昇に伴い，ST上昇が増強し，ST波形は saddle back型からcoved型へ移行することがある 279），281）．　また，1～2肋間上の高位肋間における心電図記録によっても，ST上昇を増強し，coved型へ顕性化することもある 278），275），282）．

4 加算平均心電図など

　加算平均心電図による心室遅延電位などの非侵襲的検査指標を用いて，Brugada症候群におけるハイリスク患者の同定が可能であるか否かの評価なされている 106），

283）．下記にこれまで評価されてきた非侵襲的検査指標を順に挙げ，エビデンスレベルに基づく有用性について記載する．

1 加算平均心電図　有症候性あるいは不整脈イベントを経験したBrugada

症候群患者の多くで，加算平均心電図（SAECG）において心室遅延電位（LP）が検出される 87），107），284），285）．LP

が検出されるということは，一般には心室筋において伝導遅延（脱分極異常）領域が存在することを意味する．SAECGには時間領域解析と周波数領域解析があるが，評価が多くなされているのは時間領域解析によって測定された指標である．時間領域解析指標には，①フィルター処理されたQRS幅（f-QRS），②QRS終末部40 msec

において記録された電位の2乗の平均値の平方根



（RMS40），③QRS終末部で40μVである低電位の持続時間（LAS40）の3つのパラメータがある．Brugada症候群では，通常RMS40とLAS40の2指標を満たす場合を陽性とすることが多い 107），286）が，3つのパラメータのいずれか1つを重要視する報告もある 287），288）．LPは不整脈イベントとの関連性についてはこれまで多くの研究報告で示されていたが，最近，前向き研究でLPがBrugada

症候群における不整脈イベント発生に関与することが2つの研究報告で示された 286），289）．LPの存在は電気生理学的誘発性に関連することが示されており 98），290），291），右室流出路における伝導遅延がその原因である 120）．LPの検出率はBrugada型心電図の波形 108）によって異なり，自然変動することも知られている 292）．

2 体表面電位図　体表面電位図は，前胸部と背面に貼り付けた体表面上の多数の単極誘導点における電位記録を用いて，心臓内における興奮伝播過程を比較的正確に描写する検査法である．右室流出路における伝導遅延の存在を非侵襲的に評価することができ，Brugada症候群の不整脈発生の背景を知ることに応用できる 278），293）．体表面電位図で得られたデータがリスク層別化に関与するかは明らかではない．

3 心拍変動　心拍変動（HRV）は自律神経活動をある程度評価できる指標であり，HRVの周波数領域解析で測定された高周波（HF）成分のパワー値は，瞬時における迷走神経活動を鋭敏に反映するとされている．Brugada症候群における不整脈イベントは，夜間就眠時，早朝あるいは食後に多いことが知られており，迷走神経活動の亢進と密接に絡んでいる 281），294）－299）．Brugada症候群患者でこのHFの変化を解析した報告が幾つかあり，心室細動出現の直前にHFのパワー値が急激に増加，すなわち迷走神経活動が亢進することが示されている 106）．Brugada症候群患者では典型的な心電図波形が迷走神経の影響で日内あるいは日差変動することが知られているが，これは不整脈イベントのリスクにも関与する 289），300），301）．

4 T-wave alternans　T波の交互的変化（T-wave alternans：TWA）は再分極異常を反映する指標であるが，このTWAとBrugada

症候群との関連性を評価した報告が幾つかある．Brugada症候群患者では肉眼的に識別可能なTWAが生じやすいことが示されている 105），281），299）．近年，心臓突

然死の予知指標として用いられているマイクロボルトTWAについては，Brugada症候群では有用でないことが示されている 107），302）．

5 QT間隔　右側胸部誘導におけるQT間隔延長，T peak-end間隔延長およびT peak-end dispersionがBrugada症候群におけるリスク層別化に有用とする報告がある 303）－305）．QT

dispersionについてはリスクに関連しないことが示されている 107）．

5 臨床電気生理検査

　Brugada症候群のST上昇および心室細動（VF）の易発生は，Antzelevitchらの実験モデルによれば，右室流出路の再分極異常により説明が可能である 113）．しかし，臨床例では誘発の際に伝導遅延がみられたという報告 98）

や右室流出路心外膜側心筋の電位で微小な遅延電位が記録されたという報告 120）もあり，さらには加算平均心電図で心室遅延電位が記録されることなどから，伝導の異常も示唆されている．このように，臨床例におけるVF

の電気生理学的発症機序は未だ明らかとはなっていない．

1 Brugada症候群の電気生理学的特徴　現時点で知られているBrugada症候群の電気生理学的特徴を以下に列挙する．なお，Brugada症候群の心電図は欧州および米国Heart rhythm 学会による type 1，type

2，type 3に分類し 6），Brugada症候群のうち，症状（心停止，心室細動，多形性心室頻拍あるいは原因不明の失神）を伴う例は有症候性Brugada症候群，症状のない例は無症候性Brugada症候群として取り扱う．1）プログラム刺激（programmed electrical stimulation

：以下PES）により高率にVFが誘発されるが，誘発率は無症候例より有症候例で高率である 102），306）．2）刺激部位により誘発性が異なり，右室心尖部より右室流出路でより誘発されやすい 307）．3）自律神経系作動薬が誘発性に影響する 284）．4）VFの誘発を抑制する薬剤として，一過性外向きK+電流（Ito）を抑制するキニジン 116），117）の報告がある．5）無症候性Brugada症候群のリスク層別化におけるPESの有用性は定まっていない．Brugadaら 100）は，PESによるVF誘発例は心事故を生じやすいとしてPESの有用性を述べているが，他の報告 101），102）では，同様の所見は得られていない．これは，Brugadaら



差や好発年齢などはSCN5Aの遺伝子異常だけでは十分な説明ができないため，他の責任遺伝子や未知の修飾遺伝子・環境因子の関与も示唆される．SCN5A以外の候補遺伝子としては，第1相を担う Itoや，遅延整流K+電流（IK），L型Ca2+電流をはじめとする心筋イオンチャネル遺伝子やそれに連関する蛋白，アドレナリン受容体，アセチルコリン受容体，トランスポータ，転写因子などさまざまな遺伝子があげられる．WeissらはBrugada症候群の1家系において第2の責任遺伝子座BrS2（3p22-25）を同定した 311）．最近，2006年米国心臓学会において，この遺伝子がglycerol-3 phosphate dehydrogenase like

（GPD1-L）であり，その変異A280VはNa+チャネルのトラフィッキングを阻害することが報告された 312）．さらに，QT短縮を合併したBrugada症候群家系にCa2+チャネルα1サブユニット（CACNA1C），β2サブユニット（CACNB2b）の変異が報告された 273）．QT延長症候群の遺伝子分類と同様に，SCN5A，GPD1-L，CACNA1C，CACNB2b責任遺伝子とするBrugada症候群をそれぞれBrS1，BrS2，BrS3，BrS4と分類することが提案されている 273）．　遺伝子解析の第一歩は，患者ゲノムから対象遺伝子のエクソンとその周辺部分をPCR法で増幅することであ

表16　Brugada症候群における臨床電気生理検査の適応

クラスⅠ1． coved 型Brugada心電図（薬剤負荷後を含む）を呈する患者で，心室細動・多形性心室頻拍は確認されていないが，失神・めまい・動悸などの不整脈を示唆する症状を有す．

2． coved 型 Brugada心電図（薬剤負荷後を含む）を呈する患者で，心室細動・多形性心室頻拍は確認されてなく，また失神・めまい・動悸などの不整脈を示唆する症状はないが，若年～中年者の突然死の家族歴がある．

クラスⅡa1． saddle back型Brugada心電図を呈する患者で，心室細動・多形性心室頻拍は確認されていないが，失神・めまい・動悸などの不整脈を示唆する症状を有す．

2． saddle back型Brugada心電図を呈する患者で，心室細動・多形性心室頻拍は確認されてなく，また失神・めまい・動悸などの不整脈を示唆する症状はないが，若年～中年者の突然死の家族歴がある．

3． Brugada心電図（coved型および saddle back型）を呈する患者で，心室細動・多形性心室頻拍が確認されているが，植込み型除細動器の植え込みが困難な症例における電気生理学的薬効評価（エビデンスレベルB）

クラスⅡb1． Brugada心電図（coved型および saddle back型）を呈する患者で，心室細動・多形性心室頻拍の記録，不整脈を示唆する症状，若年～中年者の突然死の家族歴，のいずれも認めない場合．

2． Brugada 心電図（coved型および saddle back型）を呈する患者で，心室細動・多形性心室頻拍が確認されている．

の報告を除くと，数年の経過観察期間では良好な経過を示しているからである．6）洞不全症候群や心房停止を合併した症例の報告もある．7）ヒス・プルキンエ系の伝導時間を反映するHV時間が延長（≧55msec）している例が認められる 87）．無症候例より有症候例で，および，PESによるVF非誘発例よりVF誘発例でHV時間の延長例が多い．またSCN5Aの遺伝子異常が認められる例にHV時間の延長例が多いこと報告されている．しかし，無症候例においてHV時間の延長がハイリスクであるという証拠は得られていない．8）PESによる多形性VTやVF以外の不整脈の誘発も認められる．とくに，心房細動が誘発されやすく，心房の受攻性が高まっていることが報告 308）されている．その他，房室結節リエントリ性頻拍，心房頻拍，単形性心室頻拍，副伝導路症候群の合併がみられる309）．

2 臨床電気生理検査の適応　Brugada症候群における臨床電気生理検査は，1）電気刺激による発作の誘発，2）発生機序を検討する，3）他の電気的な異常の有無を検討する，を目的で行われる．しかし，実際は，ほとんど1）の目的で施行される．表16に臨床電気生理検査の適応のクラス別を示す．

6 遺伝子診断

　Brugada症候群は右側胸部誘導のST上昇の特徴とする特発性心室細動の一群である．本症候群におけるST

上昇の機序は，右室の心外膜に多く発現する一過性外向きK+電流（Ito）の相対的な増加によって，活動電位第2相における貫壁性電位勾配が増加することであると考えられている 310）．1998年，Brugada症候群の数家系に膜電位依存性Na+チャネルαサブユニット（SCN5A）の変異が同定されて以来，現在までに100種以上のが報告されている 2）．SCN5Aはすでに3型先天性QT延長症候群（LQT3）の原因遺伝子であることが判明していたが，その後さらに，進行性心臓ブロック（PCCD），洞不全症候群などにも変異が報告され，これらの疾患は臨床像もオーバーラップを有する「心筋Na+チャネル病」と総称される．Brugada症候群患者のうちSCN5A変異が同定されるのは約20％にすぎず，また同一家系内の遺伝子キャリアにはBrugada症候群の臨床像を呈さないものもある（低浸透率）．また，Brugada症候群に特徴的な性



る．続いて，ポリアクリルアミド電気泳動法（SSCP）や高速液体クロマトグラフィー（DHPLC）によるクロマトグラムの泳動パターンをみるか，または直接シークエンス法で塩基配列異常をスクリーニングする．SCN5A変異チャネルの機能評価には，変異チャネルを培養細胞や卵母細胞などに発現させ，Na+電流を解析する方法が用いられる．Brugada症候群の変異チャネルの多くは無機能か，電流低下をきたす機能異常（loss-of-

function）を示す．遺伝子解析の結果を評価するうえで重要な点は，遺伝子変異と多型を区別することである．前者は一般人口の1％以下，後者は1％以上に見られる遺伝子バリエーションと定義されている．多型には人種特異的なものや未公開のものもあるので，変異と確定するためには少なくとも正常人50～100人のゲノムに同一のバリエーションがないこと確認することが必須である．　SCN5Aのスクリーニングは蛋白翻訳領域に相当するエクソン2～28を中心に行われてきたが，最近，Bezzinaらはさらに上流のプロモータ領域に，6個の一塩基多型（SNP）があること報告した 208）．この6個のSNPの間にはほとんど組み換えが入らず，ひとかたまりとして遺伝される（連鎖不均衡）ため，この領域のSNPの遺伝子型（ハプロタイプ）はほぼ2種類（HapA，HapB）に特定される．HapBは日本人の約25％に見られるが白人・黒人にはないもので，SCN5Aの転写活性を低下させることが判明した．したがって，日本人を含める東アジアで罹患率が高いとされるBrugada症候群の病因にHapBが関与している可能性がある．また一般に，イントロンは蛋白翻訳に直接関与していないと考えられるため，これまで遺伝子解析も十分に行われてこなかったが，心筋K+チャネルのハプロタイプ解析から，正常人のQT時間に大きな影響を与える遺伝子領域のひとつにKCNQ1のイントロン1があることが証明された 313）．今後Brugada症候群の遺伝子解析は，SCN5Aのエクソンとその周辺のスクリーニングとSCN5A以外の原因遺伝子の検索だけでなく，ハプロタイプ解析やイントロンを含めた解析，また，あらたな責任遺伝子として同定されたGPD1-L，CACNB2bの解析も必要になると考えられる．　Brugada症候群のうちSCN5A変異キャリアに特徴的な心電図所見としてPR時間とHV時間の延長などがあげられているが 314），不整脈やその他の臨床上の特徴に関してはまだ十分なデータがない．したがって，Brugada症候群の遺伝子解析の診断的意義は大きいが，リスク階層化を含む臨床的意義については，少なくとも

現時点では限定的であるといわざるをえない．　一方，日本人全体の0.1－0.2％に認められる無症候性Brugada症候群（またはBrugada型心電図）は，有症候性群に比較して一般に予後が良好であるが，その中から不整脈死の高リスク症例を見出して突然死を予防することは重要な課題である．しかし，無症候性Brugada症候群のSCN5A変異頻度に関する十分なデータはまだなく，前述したSCN5Aプロモータの遺伝子多型やその他の遺伝子の関与も考えられ，今後の研究が期待される．　なお，遺伝学的検査と遺伝カウンセリングにおける諸問題に関しては，循環器病の診断と治療に関するガイドライン（2004－2005年度合同研究班報告）の“心臓血管疾患における遺伝学的検査と遺伝カウンセリングに関するガイドライン”に従って行うことが重要である 214）．

Ⅶ Brugada症候群の治療

1 概　論

　Brugadaらは有症候性，特に心停止蘇生例，多形性心室頻拍（PVT）/心室細動（VF）確認例における再発率は30％以上と高いことを報告し，その治療法として植込み型除細動器（ICD）が最も有効であり，Brugada症候群に対する ICDの二次予防はわが国のガイドラインでもクラスⅠとして確立されている 315）－317）．しかし，原因不明の失神既往例及び無症候性Brugada症候群に対する ICDの適応，特に後者に対する一次予防については異論が多いところである．従って，そのリスク層別化は極めて重要な課題であり，適切な層別化による大規模研究が不可欠である．ICDの一次予防については今後の研究成果により改訂を重ねていくべきものであろう．しかし，現時点におけるエビデンスに基づいて，ICDによる突然死予防という利点と，ICD植込みに伴う患者の不利益（植込み合併症とショック作動や誤作動に対する不安，鬱などのQOLの低下）を充分比較考慮して，その時点で最善と考えられるガイドラインを作成することの臨床的意義は高い．　Brugada症候群に対する薬物治療は ICDに比較して有効性は不確実なものであり，高レベルのエビデンスもない．しかし，ICD自体はPVT/VFの予防効果を有しないことから，ICD植込み後のPVT/VF発作の予防ないし頻回作動に対する薬物療法が必要となる．



1 Brugada症候群の予後　1998年のBrugadaらによる報告ではヨーロッパを中心とした63症例の予後調査では，心停止蘇生例ないし失神既往例では平均34ヶ月で34％，無症候性症例は27％に心室細動が発症している 271）．更に，薬物治療群と無治療群の死亡率は26％，34％と高かった．その結果，無症候性Brugada症候群も生命予後は不良で ICDの植込みを推奨している．しかし，2002年のBrugadaらの報告によれば，アメリカを含む690症例の予後については不整脈事故発生率は心停止蘇生例では平均54ヶ月で62％，失神既往例では平均26ヶ月で19％，無症候性例では平均27ヶ月で8％以下（3.5％／年）であった 99）．また，2005年の報告では，発生率は1.7％／年と低下している280）．一方Prioriら及びEckardtらは不整脈事故発生率は更に低いものであると報告している 101），102）．2002年，Prioriの報告では200例における症候性Brugada症候群では平均33ヶ月で16％，無症候性では１例も認められなかった 101）．　Eckardtらの報告でも突然死蘇生例，失神既往例，無症候性例では不整脈事故はそれぞれ17％，6％，1％に過ぎなかった 102）．日本における登録研究でも，平均24ヶ月後の不整脈事故は，それぞれ27％，3％，1％と後者らの報告と同等であった 318）．これらの違いは，それぞれの対象例の相違，特に重症な特殊なファミリーを含むか否かによるものと考えられる．（図12，図13，図14）

2 リスクの層別化　心停止蘇生例及びPVT/VF既往例以外のBrugada症候群において突然死予測は極めて困難である．その層別化として，① type１のST上昇タイプ，②電気生理検査によるPVT/VFの誘発 99），306），③失神既往 6），④突然死の家族歴 6），⑤SCN5A変異陽性，⑥Na+チャネル遮断薬による type 1のST上昇 319），⑦加算平均心電図による遅延電位陽性 106），286）などが挙げられている．　自然発生のcoved型ST上昇例は type 2，3よりも不整脈事故発生率は高いと考えられている．しかし，saddle

back型ST上昇でもVFが発生することが報告されており，ST上昇波形のみでは必ずしも層別化は困難である．coved型ST上昇を誘発・増悪させる試みとして右胸部誘導の1－2肋間上での心電図記録，Na+チャネル遮断薬投与，糖負荷試験，満腹試験などがある．心電図所見では，S波形の特徴も指摘されている 320）．　Brugadaらは無症候性例において電気生理検査におけるPVT/VF誘発を予後予測因子として強調している 99），

306）．すなわち心停止蘇生例では誘発率は83％，失神既往例で63％，無症候性例で33％であり，誘発された症例における不整脈事故発生率は28％と高く，非誘発例では2％に過ぎなかった．一方Prioriら 101），Kandaら 98），Eckardtら 102）は，PVT/VF誘発性と不整脈事故発生の間

図13　Eckardtらの調査患者の予後

図12　Brugadaらの調査患者の予後

図14　循環器病委託研究登録症例の予後　



には相関は認められないとしている．　Proriらは電気生理検査によるPVT/VF誘発よりも，失神の既往が最も予後不良を示す因子であるとしている101）．わが国の登録研究でも無症候性例では不整脈事故発生率が１年目で1％，2年目で0％であったのに対して，原因不明の失神既往があると年に2～4％の不整脈事故が発生している 318）．　突然死の家族歴については予後予測因子となるか否かは議論が分かれている．2006年のACC/AHAガイドラインやGehiらによるメタ解析結果では有意な差は認められていない 315），321）．心筋Na+チャネル（SCN5A）変異についてはメタ解析でもわが国の研究でも不整脈事故との相関は認められていない 318），321）．　最近，わが国の研究を中心に加算平均心電図の心室遅延電位による予後予知が注目されている 106）．Ajiroらは遅延電位強陽性（RMS40が10μV以下）の有用性を指摘しているが 286），日本登録調査では予測因子として有意差が認められておらず 318），今後の症例の積み重ねが必要であろう．

3 治療のガイドライン

1）薬物治療

　Brugada症候群は右室心外膜側心筋での一過性外向きカリウム電流（Ito）の亢進によるST上昇及びリエントリー（phase 2 reentry）発生によるVF機序が考えられている．Ito亢進以外の増悪因子としてNa+電流，Ca2+電流の低下，ATP感受性K+チャネルの活性化，IKs，IKrの抑制，副交感神経活動の上昇などが挙げられている．従って薬物治療としては上記の増悪因子に対する薬剤によってPVT/VFの予防及び頻回作動の停止が考えられる．しかし，いずれも少数例に対する有効性の報告にとどまっており，今後は更なるエビデンスが必要になるであろう．　ICD植込み後PVT/VF発生を予防する薬剤として Itoを抑制する薬理作用を有するキニジン 315），phospko-

diesterase（PDE）阻害による細胞内cAMPの増加を介してCa++電流を増加させるシロスタゾール 322），Ito抑制効果を有するベプリジール 323）などが報告されている．　Brugada症候群において頻回作動（electrical storm）が発生した場合，イソプロテレノール（低容量1－2μg

bolus＋0.15μg/min持続）が有効であるとの報告もある315），324）．

2）非薬物治療

　Brugada型心電図に加えて心停止蘇生およびPVT/VF

確認は単独の予後予測因子であり，ICDの絶対的適応である．しかし，それ以外の予後予測因子については未だ異論が多い．HRS/EHRコンセンサスカンファレンスでは自然発生 type１のST上昇に加えて失神既往例は ICD

適応クラスⅠとし，無症候性では突然死の家族歴と電気生理検査によるPVT/VF誘発例をクラスⅠとしている．一方わが国においても2001年の「不整脈非薬物治療ガイドライン」では失神既往でPVD/VF誘発例をクラスⅠとしたが，その後の調査ではそのショック作動率は極めて低く，2006年の改訂版においてはクラスⅡaと変更している 325）．　これまで，ACC/AHAガイドラインでもメタ解析でも，失神既往例及び無症候性Brugada症候群における突然死予測因子として，Brugada型心電図に加えて単一の因子のみでは高いレベルのエビデンスをもって確立されたものはない．一方では，発現頻度として稀であったとしても，成人における突然死の社会的意義は高い．従って，現時点では失神既往例及び無症候性Brugada症候群における ICDの一次予防については type１のST上昇に加えて，①失神既往，②電気生理検査によるPVT/VF，③突然死の家族歴のうち二つを満たした場合をクラスⅡaとすることが妥当と考えられる．これまでの本学会の２つのガイドラインでは②を重要視して，それを満たさない①＋③をⅡbと分類していたが，本ガイドラインでは，3項目を同一とみなしてⅡaとしている．その妥当性については，今後の検証が必要である．　特殊例としては心室細動のトリガーとなる心室期外収縮に対するカテーテルアブレーションが行われることもある．

2 薬物治療

　Brugada症候群の突然死予防に有効な治療手段は植込み型除細動器（ICD）である．しかしすべてのBrugada

症候群に ICDが直ちに植え込めるわけではなく，薬物治療が必要になる場合もある．また ICD装着後の頻回作動例には薬物による発作予防が必要になる．

1 急性期の心室細動（electrical storm）の予防

　イソプロテレノールを0.01μg/Kg/minから開始し，心電図変化を確認しながら投与量を調節する 115），215）（エビデンスC）．



2 慢性期の心室細動の予防1）キニジン欧米からの報告では，発作予防のためには大量投与1400mg/日が必要とされるが本邦での通常の投与量は300から400mg/日である 215），326），327）．（エビデンスC）

2）シロスタゾールフォスフォジエステラーゼ阻害薬で ICaを増加し，頻脈により Itoを減少させ発作を予防する．200mg/

日の投与で発作が抑制できると報告されている322）．

3）ベプリジルCa++拮抗薬であるが Itoと複数のK+チャネルを含むマルチチャネルブロッカーであり発作を予防する．通常200mg/日の投与で有効である 323）．

3 非薬物治療

　Brugada症候群は明らかな器質的心疾患を認めず，特徴的な心電図所見を有し，心室細動による心停止発作を認める症候群であり，現在のところ突然死予防に唯一の有効な治療法は植込み型除細動器（ICD）である．しかしながら，Brugada症候群として考えられる症例の中には，心停止発作蘇生例から無症候例まで多くのサブタイプを認め，全ての例に ICD植え込みがなされるべきで

あるとは考えられない．現時点では病状を層別化し，致死的な心停止発作が生じる可能性の高い場合においてICD植え込みが選択される 6），99）－102），109），328）．表17に ICD

植え込みの適応のクラス別を示す．

表17　ICD植え込みの適応

クラスⅠ　1．心停止・蘇生例　2．自然停止する心室細動・多形性心室頻拍が確認されて

いるクラスⅡ注1

　 Brugada型心電図（coved型）注2を有する例で，①失神の既往の有無，②突然死の家族歴の有無，③電気生理検査における心室細動の誘発の有無，の3つから以下の表に示すようにⅡa，Ⅱbに分類する．

失神＋＋ ̶ ＋ ̶ ̶ ＋

突然死の家族歴＋ ̶ ＋＋ ̶ ＋ ̶

VF誘発される注3 ＋＋＋ ̶ ＋ ̶ ̶

Ⅱa Ⅱa Ⅱa Ⅱa Ⅱb Ⅱb Ⅱb

• 注1　クラスⅡの項では，失神の既往の有無・突然死の家族歴の有無・電気生理検査における心室細動の誘発の有無の3つを同等の重みとして，2つ以上の場合をⅡa，1つの場合はⅡbに分類した．一方，厚生省委託研究班（Brugada症候群）の結果は，突然死の家族歴の方が失神の有無よりも死亡率が高い結果が報告されている．

• 注2　薬物負荷，一肋間上の心電図記録で認めた場合も含む．• 注3　誘発された心室細動時の症状により，失神の原因とし

て心室細動が最も考えられる場合はクラスⅠにする．◎不整脈の非薬物治療ガイドライン（2006年改訂版）では，クラスⅢとして“Brugada型心電図（saddle back型）を有するが，心室細動・失神の既往及び突然死の家族歴を認めず，電気生理検査によって心室頻拍および心室細動が誘発されない場合”が分類されている．



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