protocole d’utilisation therapeutique et de recueil d

ANSM- EUSA PHARMA PUT ATU cohorte ERWINASE juin 2014 - Version 1 /36

AUTORISATION TEMPORAIRE D’UTILISATION DITE DE COHORTE

PROTOCOLE D’UTILISATION THERAPEUTIQUE ET DE RECUEIL D’INFORMATIONS

Erwinase ®, poudre pour solution injectable, 10 000 UI/flacon (Crisantaspase)

Juin 2014

Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)

ATU

143-147 Bd Anatole France 93285 Saint Denis Cedex

Tél : 33 (0)1 55 87 36 11 Fax: 33 (0)1 55 87 36 12

mail : [email protected]

Titulaire de l’Autorisation Temporaire d’Utilisatio n de

Cohorte

EUSA Pharma SAS 3 Allée des Séquoias

69760 Limonest France

Tél : 33 (0)4 37 49 85 85 Fax: 33 (0)4 37 49 86 01


1 INTRODUCTION

1.1 Le médicament L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a accordé le 25/06/2014, une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) dite "de cohorte" [article L 5121-12 I - 1° du Code de la santé publique] à EUSA Pharma pour Erwinase (crisantaspase, 10 000 UI, poudre pour solution injectable). Une demande d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) a été déposée auprès de l’autorité de santé aux Pays-Bas en qualité de membre de référence. La France sera dans le cadre de cette procédure de reconnaissance mutuelle un état membre concerné (CMS).

1.2 Autorisation temporaire d’utilisation

1.2.1 Généralités Il s’agit d’une procédure d’autorisation exceptionnelle. L’ATU dite “de cohorte” permet une mise à disposition précoce d’un médicament n’ayant pas d’autorisation de mise sur le marché (AMM) lorsqu’il répond aux critères de l’article L.5121-12. I-1° du Code de la S anté Publique (CSP) c’est-à-dire lorsque les conditions suivantes sont réunies :

� il est destiné au traitement, à la prévention ou au diagnostic de maladies graves ou rares, � il n’existe pas de traitement approprié disponible sur le marché, � son efficacité et sa sécurité d’emploi sont fortement présumées, au vu des résultats d’essais

thérapeutiques auxquels il a été procédé en vue d’une demande d’AMM. Cette demande a été déposée ou le demandeur s’engage à la déposer dans un délai déterminé.

� Le médicament est susceptible de présenter un bénéfice clinique réel et la mise en œuvre du traitement ne peut pas être différée.

L’ATU, contrairement à un essai clinique, n’a pas pour objectif d’apporter une réponse sur l’efficacité du médicament. L’ATU peut être modifiée, suspendue ou retirée par l’ANSM pour des motifs de santé publique ou si les conditions susmentionnées ne sont plus remplies.

1.2.2 Le protocole d’utilisation thérapeutique et d e recueil d’informations (PUT) Ce médicament ne bénéficiant pas d’une AMM en France, son utilisation est soumise à une procédure de surveillance étroite de la part de l’ANSM, notamment en matière de pharmacovigilance. C’est pourquoi cette ATU est accompagnée d’un protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’informations, établi par l’ANSM en concertation avec le laboratoire EUSA Pharma. Le protocole permet : 1. Le suivi et la surveillance des patients traités : tous les patients recevant le traitement dans le cadre de cette ATU sont suivis et surveillés selon les modalités décrites par le protocole. L’ensemble des données de surveillance collectées par les prescripteurs sont recueillies et analysées par le laboratoire «EUSA Pharma» et transmises à l’ANSM selon une périodicité qu’elle fixe.

Le laboratoire «EUSA Pharma» a l’obligation de transmettre à l’ANSM, tous les 6 (six) mois un rapport de synthèse sur cette ATU comportant l’ensemble des données recueillies notamment :

• les caractéristiques des patients traités ;

• les modalités effectives d’utilisation du médicament ;

• les données d’efficacité et de pharmacovigilance, comprenant une synthèse de tous les effets indésirables ainsi que toute information utile sur la tolérance du médicament recueillie en France et à l’étranger pendant cette période, y compris les données de la littérature.

Un résumé de ce rapport, validé par l’ANSM, est transmis par le laboratoire aux prescripteurs et aux pharmaciens d’établissement de santé ayant dispensé le médicament ainsi qu’aux Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV) et aux Centres Anti Poison (CAP) pour information et est publié sur le site


Internet de l’ANSM (www.ansm.sante.fr). 2. L’information pertinente sur l’utilisation de ce médicament, afin d’en assurer un bon usage. Le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) fixe les critères d’utilisation du médicament. En complément, les modalités d’information des patients sur le médicament et sur l’ATU y sont précisées. 3. la définition des critères d’utilisation et de dispensation du médicament ainsi que les modalités de surveillance des patients traités, 4. le rôle de tous les acteurs du présent dispositif. Un exemplaire de ce protocole est remis par la firme à chacun des médecins prescripteurs et pharmaciens d’établissements de santé qui en fait la demande ainsi qu’aux CRPV et aux CAP. Il est, par ailleurs, disponible sur le site Internet de l’ANSM (www.ansm.sante.fr - rubrique ATU).

1.3 Information des patients

Préalablement à la mise en route du traitement, chaque patient, son représentant légal ou la personne de confiance qu’il a désignée, doit être informé par le prescripteur sur le médicament et sur les modalités de la procédure de mise à disposition exceptionnelle et de déclaration des effets indésirables. Une note d’information destinée au patient (Annexe B) lui est remise par le médecin prescripteur avec les explications nécessaires à sa bonne compréhension. Le patient (son représentant légal ou la personne de confiance qu’il a désignée) devra lire cette note d’information et la montrer à tout médecin consulté. En outre, chaque conditionnement de médicament est assorti d’une notice d’information destinée aux patients.

2 MODALITES PRATIQUES DE PRESCRIPTION, DE DELIVRANC E DU MEDICAMENT ET DE SUIVI DES PATIENTS

L’Autorisation Temporaire d’Utilisation implique le strict respect des mentions définies dans le résumé des caractéristiques du produit (annexe A) notamment indications et contre-indications ainsi que l’information et le suivi prospectif des patients traités. Indication : Erwinase est indiqué, en association à d’autres agents chimiothérapeutiques, pour le traitement des patients présentant une leucémie aiguë lymphoblastique et qui ont développé une hypersensibilité à l’asparaginase issue d’E. Coli. Les contre-indications, mises en gardes et précautions particulières d’emploi sont détaillées dans le RCP (Annexe A). Dans le cadre de l’ATU, ce médicament soumis à usage hospitalier, sa prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang. Ce médicament nécessite une surveillance particulière pendant le traitement. Seuls les prescripteurs et les pharmaciens exerçant dans un établissement de santé public ou privé peuvent respectivement le prescrire et le dispenser

2.1 Rôle du médecin hospitalier prescripteur

2.1.1 Formalités avant tout traitement � Lorsque le prescripteur souhaite instaurer un traitement pour un patient donné, il doit :

o prendre connaissance du PUT, o vérifier l’indication de l’ATU de cohorte, o vérifier l’absence de contre-indication, o compléter la fiche de demande d’accès au traitement et la transmettre au pharmacien de son

établissement qui la valide et l’envoie à EUSA Pharma.

� Après avoir pris connaissance de la demande, EUSA Pharma envoie, pour chaque patient, au prescripteur et au pharmacien un accord d’accès au traitement avec les initiales du patient ainsi que le numéro qui lui est attribué dans l’ATU de cohorte ou, le cas échéant, explique les raisons d’une impossibilité d’inclusion du patient dans la cohorte (non respect des critères de l’ATU).


2.1.2 Suivi médical des patients

2.1.2.1 Initiation de traitement

Après avoir obtenu de EUSA Pharma l’accord d’accès au traitement, le médecin hospitalier prescripteur planifie une visite de début de traitement à la date à laquelle le médicament sera disponible auprès de la pharmacie hospitalière.

Lors de cette visite, le médecin : • confirme l’absence de contre-indication au traitement depuis la demande d’accès au traitement, • remet au patient et/ou à son représentant légal et/ou à la personne de confiance qu’il a désignée la

note d’information destinée au patient accompagnée du formulaire de signalement-patient d’effets indésirables susceptibles d’être liés à un médicament (cf. Annexe B) et de la notice d’information, également fournie dans chaque conditionnement de médicament,

• explique le traitement au patient (ou à son représentant légal ou la personne de confiance), ses effets indésirables et s’assure de la bonne compréhension de ces informations,

• établit une ordonnance d’Erwinase, • informe, si possible, le médecin traitant du patient, • remplit la fiche d’initiation de traitement (cf. Annexes D) et la transmet au pharmacien de

l’établissement qui l’envoie à EUSA Pharma.

2.1.2.2 Visites de suivi

Au cours de chacune des visites de suivi, le prescripteur : • recherche l’apparition d’une éventuelle contre-indication à la poursuite du traitement • recherche la survenue d’effets indésirables, remplit une fiche de déclaration d’effets indésirables

(Annexes D), le cas échéant, • remplit la fiche de signalement de grossesse (Annexes D), le cas échéant, • établit une ordonnance d’Erwinase, • remplit la fiche de visite de suivi correspondante (Annexes D), • remplit la fiche d’arrêt de traitement (Annexes D), le cas échéant.

Un exemplaire de chaque fiche est envoyé systématiquement et sans délai au pharmacien de l'établissement de santé pour transmission à EUSA Pharma.

2.1.3 Arrêt de traitement En cas d’arrêt de traitement, celui-ci devra être signalé à l’aide de la fiche d’arrêt de traitement (cf. Annexes D). Il y sera précisé la raison de l’arrêt. Si l’arrêt est lié à la survenue d’un effet indésirable ou à une grossesse, la fiche correspondante doit être également remplie. Ces fiches sont adressées sans délai à EUSA Pharma.

2.2 Rôle du pharmacien d’établissement de santé Lorsqu’un médecin hospitalier demande à EUSA Pharma un PUT d’Erwinase, le pharmacien de son établissement en reçoit systématiquement un exemplaire. Le pharmacien envoie systématiquement la fiche de demande d’accès au traitement ainsi que les fiches de suivi complétées par le prescripteur lors de chaque visite du patient à l’adresse suivante :

«EUSA PHARMA» tel : 33(0)4.37.49.85.85 fax : 33(0)4.37.49.86.01

e-mail : [email protected]

Après avoir reçu de EUSA Pharma l’avis favorable de début de traitement avec les initiales du patient ainsi que le numéro d’ATU attribué au patient, le pharmacien peut dispenser sur ordonnance le médicament.


Le pharmacien assure une dispensation mensuelle d’Erwinase sur prescription du médecin. Les fiches de déclaration d’effets indésirables du PUT doivent lui permettre de déclarer au laboratoire tout effet indésirable qui lui serait rapporté lors de la dispensation. Les commandes et la gestion du stock sont sous la responsabilité du pharmacien d’établissement de santé.

2.3 Rôle du laboratoire EUSA PHARMA

«EUSA Pharma» :

- fournit un exemplaire de ce PUT aux médecins exerçant dans un établissement de santé public ou privé qui en font la demande et aux pharmaciens concernés ainsi qu’aux CRPV et CAP pour information dès sa mise en place. - réceptionne toutes les fiches de demande d’accès au traitement pour Erwinase dans le cadre de l’ATU de cohorte. - vérifie que les patients répondent aux critères de l’ATU de cohorte (notamment respect des indications et contre-indications). - adresse, par fax ou mail, au médecin prescripteur et au pharmacien de l’établissement l’avis favorable d'accès au traitement signé, comprenant l’identification du patient par les trois premières lettres du nom et les deux premières lettres du prénom, la date de naissance ainsi que le numéro d’ATU attribué au patient. En cas de refus, celui-ci est adressé au médecin et au pharmacien. - honore, dès réception, les commandes émanant du pharmacien hospitalier pour les patients pouvant être inclus dans l’ATU de cohorte. - collecte toutes les informations recueillies dans le cadre du PUT, notamment les informations de pharmacovigilance - respecte et applique les obligations réglementaires de pharmacovigilance décrites au chapitre 3.3, - partage les informations de pharmacovigilance avec le CRPV de Montpellier chargé du suivi national, - analyse toutes les informations recueillies et transmet un rapport de synthèse, tous les six (6) mois, à l’ANSM ainsi qu’au CRPV en charge du suivi national, - rédige tous les six (6) mois, un résumé de ces rapports et le diffuse, après validation par l’ANSM aux prescripteurs et aux pharmaciens d’établissement de santé ainsi qu’aux CRPV et CAP pour information.

3 PHARMACOVIGILANCE

3.1 Rôle des professionnels de santé

3.1.1 Qui déclare ? Tout médecin, chirurgien-dentiste, sage-femme ou pharmacien ayant eu connaissance d’un effet indésirable susceptible d’être dû au médicament en ATU, doit en faire la déclaration. Tout autre professionnel de santé peut également déclarer.

3.1.2 Que déclarer ? Tous les effets indésirables, y compris en cas de surdosage, de mésusage, d’abus, d’erreur médicamenteuse, et d’exposition professionnelle. Une exposition au cours de la grossesse ou de l’allaitement est aussi à signaler.

3.1.3 Quand déclarer ?

Tous les effets indésirables doivent être déclarés dès que le professionnel de santé en a connaissance.

3.1.4 Comment déclarer ? La déclaration se fait à l’aide de la fiche de déclaration d’effets indésirables ou de la fiche de suivi (cf. Annexes D). En cas d’arrêt de traitement, remplir également la fiche d’arrêt de traitement (cf. Annexes D). En cas de grossesse, remplir également la fiche de signalement de grossesse (cf. Annexes D).

3.1.5 A qui déclarer ?

Déclarer à:


«EUSA PHARMA»

Dr. Christian De Chasteignier

Tél : 04.37.49.86.64

Fax : 04.37.49.86.01. E-mail : [email protected]

3.2 Rôle des patients et/ou des associations de pat ients Le patient ou son représentant légal ou la personne de confiance qu’il a désignée ou les associations agréées que pourrait solliciter le patient peuvent déclarer : - les effets indésirables que le patient ou son entourage suspecte d’être liés à l’utilisation d’un ou plusieurs médicaments, y compris lors de la grossesse ou de l’allaitement, - les cas d’abus, de mésusage, de pharmacodépendance, d'erreurs médicamenteuses et de surdosages. Comment déclarer ? Le plus tôt possible, après la survenue du ou des effets indésirables : - compléter le formulaire∗ de déclaration par le patient d’évènement(s) indésirable(s) lié(s) aux médicaments ou aux produits de santé - le transmettre par email ou par courrier au Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) dont vous dépendez géographiquement* (cf. Annexe B)

3.3 Rôle du laboratoire EUSA PHARMA

EUSA Pharma collecte les informations de pharmacovigilance recueillies par les professionnels de santé et respecte les obligations réglementaires de pharmacovigilance :

3.3.1 Transmission immédiate à l’ANSM des effets in désirables graves dont «EUSA PHARMA» a connaissance

EUSA Pharma a l’obligation de transmettre à l’ANSM (par voie électronique directement ou via EudraVigilance module EVPM) tous les effets indésirables graves ayant été porté à sa connaissance et survenus : � en France � dans un pays hors Union Européenne � et pour les cas survenus dans les autres pays de l’Union Européenne de s’assurer de leur transmission

à EudraVigilance selon les procédures en vigueur dans le pays de survenue. Le laboratoire et le CRPV en charge du suivi national définissent ensemble les modalités pratiques de transmission de ces cas. Ces modalités ne concernent pas la transmission d'observations d'effets indésirables suspects, inattendus et graves (SUSARs), survenus dans le cadre d'essais cliniques interventionnels. En cas d’effet indésirable grave (quel que soit le pays de survenue et son cadre d’utilisation) ou de fait nouveau susceptible d’avoir un impact sur le rapport bénéfice/risque du médicament et nécessitant d’adresser rapidement une information aux utilisateurs du médicament en ATU (médecins, pharmaciens, patients), EUSA Pharma contacte l’ANSM sans délai et lui transmet tout document utile.

3.3.2 Transmission des rapports périodiques de synt hèse à l’ANSM EUSA Pharma établit tous les six (6) mois un rapport de synthèse comprenant la description des modalités d’utilisation de Erwinase, les informations relatives à l’efficacité et à la sécurité qui comprend l’ensemble des

* ces documents sont disponibles sur le site de l’ANSM : www.ansm.sante.fr


effets indésirables (graves et non graves) et toute information utile à l’évaluation du rapport bénéfice/risque lié à l’emploi du médicament. Ce rapport de synthèse accompagné d’un projet de résumé est transmis par Eusa Pharma tous les 6 mois à l'ANSM par courrier et par mail ([email protected]) et au CRPV en charge du suivi national. Après validation par l’ANSM, Eusa Pharma transmet tous les 6 mois le résumé de ce rapport aux médecins, aux pharmaciens concernés ainsi qu’à l’ensemble des CRPV et CAP. Ce résumé est également diffusé sur le site Internet de l’ANSM.

3.4 Rôle de l’ANSM L’ANSM - prend connaissance des informations qui lui sont transmises par EUSA Pharma ainsi que par le CRPV en charge du suivi national et prend toute mesure utile de manière à assurer la sécurité des patients et le bon usage du médicament, - informe EUSA Pharma de tout effet indésirable grave qui lui aurait été notifié ou déclaré directement, - valide le résumé des rapports périodiques de synthèse établi par EUSA Pharma avant sa diffusion par ce dernier, - diffuse sur son site Internet (www.ansm.sante.fr) le RCP, la notice destinée aux patients, le PUT ainsi que les résumés des rapports de synthèse.

3.5 Rôle du CRPV désigné responsable du suivi natio nal Le CRPV de Montpellier est désigné responsable du suivi national des effets indésirables rapportés avec Erwinase. Il est destinataire (via «EUSA Pharma») des effets indésirables graves transmis à l'ANSM, des rapports périodiques de synthèse et des résumés et exerce un rôle d’expert pour l’analyse de ces documents. Il peut demander à «EUSA Pharma» de lui fournir toute information complémentaire nécessaire à l’évaluation.


ANNEXES

Annexe A : Résumé des caractéristiques du produit dans le cadre de l’ATU de cohorte

Annexe B : Note d’information destinée au patient

Annexe C : Fiche de demande de protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’informations

Annexes D : Fiches de suivi médical :

• Fiche d’initiation de traitement

• Fiches de suivi

• Fiche d’arrêt de traitement

• Fiche de déclaration d’effet indésirable et/ou de signalement de grossesse


Annexe A : Résumé des caractéristiques du produit ( RCP)


RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ERWINASE 10 000 UI/flacon, poudre pour solution inj ectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Crisantaspase (asparaginase d’Erwinia chrysanthemi : L-asparaginase d’Erwinia), 10 000 UI/flacon.

Après reconstitution avec 2 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %, un ml de solution prête à l’emploi contient 5 000 UI de crisantaspase, et après reconstitution avec 1 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %, un ml de solution prête à l’emploi contient 10 000 UI de crisantaspase

Excipients : glucose 5 mg/flacon, sodium 0,7 mg/flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

Substance lyophilisée solide de couleur blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Erwinase est indiqué en association à d’autres agents chimiothérapeutiques, pour le traitement des patients, présentant une leucémie aiguë lymphoblastique et qui ont développé une hypersensibilité à l’asparaginase issue d’E. Coli.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie recommandée est de 25 000 UI/m² IM ou IV en remplacement de l’asparaginase telle que programmée dans le schéma thérapeutique utilisé.

La dose optimale d’Erwinase peut varier selon les patients en raison de la forte variabilité de l’activité moyenne de l’asparaginase observée chez des enfants. Il peut donc être conseillé de surveiller la concentration de l’asparaginase dans le but d’individualiser la posologie.

Population pédiatrique La posologie est la même chez l’adulte et chez l’enfant.

Mode d’administration

La solution d’Erwinase peut être administrée par injection intraveineuse (par l'intermédiaire d'une perfusion de solution isotonique glucosée ou de solution isotonique de chlorure de sodium) ou intramusculaire.

Pour des instructions sur la reconstitution du médicament avant son administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Antécédent de réaction allergique à la crisantaspase ou à l’un des excipients. Antécédent de thrombose grave lié à un traitement par L-asparaginase. Troubles de la fonction hépatique. Antécédent hémorragique grave lié à un traitement par L-asparaginase. Antécédent de pancréatite grave lié à un traitement par L-asparaginase.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'empl oi

Erwinase doit être uniquement utilisé par un médecin spécialisé dans le traitement des maladies hématologiques malignes.


Réaction d’hypersensibilité Des réactions d’hypersensibilité de grade 3 et 4 sont survenues chez 5% des patients au cours des essais cliniques. Du matériel de réanimation doit être disponible lors de l’administration de ce médicament. En cas de survenue d’une réaction d’hypersensibilité, le traitement par Erwinase doit être arrêté et un traitement approprié mis en route (par exemple adrénaline, glucocorticoïde IV et oxygène). Le risque de réaction d’hypersensibilité augmente si le traitement est répété (voir rubrique 4.8).

Pancréatite Des cas de pancréatites ont été rapportés chez 4% des patients au cours des essais cliniques pris en charge afin d’établir un diagnostic le plus rapidement possible. Le traitement par Erwinase doit être arrêté en cas de survenue de pancréatite sévère ou hémorragique, se manifestant par des douleurs abdominales persistant plus de 72 heures et une augmentation de l’amylasémie ≥ 2 x limite supérieure de la normale (LSN). En cas de pancréatite légère le traitement doit être suspendu jusqu’à ce que les symptomes disparaissent et que l’amylasémie revienne à la normale, le traitement par Erwinase peut être ensuite repris. Intolérance au glucose Une intolérance au glucose a été rapportée chez 4% des patients lors des essais cliniques, dont certains cas irréversibles. Il convient de surveiller la glycémie des patients au début du traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement. En cas d’hyperglycémie, administrer de l’insuline si nécessaire.

Sodium Erwinase contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par dose administrée, c'est-à-dire que ce médicament peut être considéré comme « sans sodium ».

Thrombose et hémorragie Des évènements thrombotiques graves ont été rapportés lors de traitement par L-asparaginase native ou dérivée d’E. coli. Chez la majorité des patients après 2 semaines de traitement, une baisse du fibrinogène, de la protéine C réactive, de la protéine S et de l’antithrombine III a été rapportée. En cas d’évènement thrombotique ou hémorragique, le traitement par Erwinase doit être suspendu jusqu’à résolution des symptômes, puis le traitement par Erwinase pourra être ensuite repris.

Infection Une activité immunosuppressive de la L-asparaginase a été décrite dans des modèles animaux. L’administration de ce médicament chez l’homme peut prédisposer à une infection.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autr es formes d'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

L’asparaginase ne doit pas être mélangée à tout autre médicament avant son administration.

La possibilité d’interactions entre la crisantaspase et des médicaments dont la pharmacocinétique est affectée par des modifications de la fonction hépatique ou de la protéinémie doit être prise en compte. L’administration concomitante de crisantaspase et d’un médicament affectant la fonction hépatique peut accroître le risque de modification de paramètres hépatiques (par exemple augmentation du taux d’ASAT et d’ALAT et de la bilirubinémie).

Un effet antagoniste ou synergique peut apparaître quelle que soit la dose si la crisantaspase est administrée immédiatement avant ou après le méthotrexate. La crisantaspase peut diminuer ou annuler l’effet du méthotrexate sur les cellules malignes, et ce tant que la concentration plasmatique de l’asparagine demeure faible. La crisantaspase agit également comme un « facteur de secours » si elle est administrée dans les 24 heures suivant l’administration d’une forte dose de méthotrexate. Le méthotrexate ne doit pas être administré avec la crisantaspase ou à la suite de celle-ci avant la normalisation de la concentration plasmatique de l’asparagine.

L’administration de crisantaspase en association à un traitement par prednisone ou immédiatement avant celui-ci peut être associée à une augmentation de la toxicité (peut augmenter le risque de modification de paramètres de la coagulation telle qu’une diminution de la fibrinogénémie et du taux d’anti-thrombine III).

L’administration de crisantaspase en association à un traitement par vincristine ou immédiatement avant celui-ci peut être associée à une augmentation de la toxicité et du risque de réaction anaphylactique.

La crisantaspase peut influencer l’interprétation des tests de la fonction thyroïdienne en raison d’une diminution aiguë du taux sérique de globuline liant la thyroxine (TBG) (voir également « Effets indésirables ».

L’administration d’allopurinol est indiquée en cas de néphropathie uratique, dans le but de réduire l’hyperuricémie.

Un accroissement de l’hépatotoxicité a été rapporté lors de l’administration concomitante d’imatinib et de L-asparaginase. L’association de l’imatinib nécessite donc des précautions particulières.


4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la crisantaspase chez la femme enceinte. Dans les études menées chez l’animal (rat et lapin) Erwinase a produit des toxicités embryofœtales et fœtales (voir rubrique 5.3). Erwinase ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf absolue nécessité.

Allaitement

On ne sait pas si la crisantaspase est excrétée dans le lait humain. L’excrétion de la crisantaspase dans le lait n’a pas été étudiée chez l’animal. Un risque pour les nouveau-nés ou les nourrissons ne peut être exclu. Erwinase ne doit pas être utilisé durant l’allaitement.

Fertilité

Aucune donnée sur l’effet de la crisantaspase sur la fertilité n’est disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune donnée n’est disponible. La possibilité d’un effet dépresseur sur le système nerveux central, de nausées et de vomissements doit être prise en compte en cas de conduite de véhicules et d’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

a) Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquents sont les suivants :

Hypersensibilité, y compris éruption urticarienne, fièvre, bronchospasme, arthralgie, œdème laryngé, hypotension, ou choc anaphylactique. En cas de réaction d’hypersensibilité systémique, le traitement doit être immédiatement et définitivement arrêté. Des anticorps neutralisants anti-L-asparaginase peuvent apparaître chez certains patients sans manifestation clinique d’hypersensibilité. Ces anticorps peuvent entraîner une inactivation et une élimination plus rapide de la L-asparaginase (« hypersensibilité silencieuse »), et certaines données indiquent que leur apparition peut être associée à une perte de l’efficacité. Une mesure du taux d’asparaginase peut donc être justifiée. (Pour des informations relatives aux précautions d’emploi, voir rubrique 4.4).

Anomalies de la coagulation dues à la diminution du taux de divers facteurs de la coagulation et d’inhibiteurs de la coagulation (tels que l’antithrombine III et les protéines S et C), à une hypofibrinogénémie, à une prolongation du temps de prothrombine et du temps de céphaline activée et à une diminution du taux de plasminogène peuvent entraîner des complications thromboemboliques et hémorragiques. Des cas de thromboses de vaisseaux sanguins périphériques, pulmonaires ou du système nerveux central ont été rapportés, et ont engagé le pronostic vital ou ont été associés à des effets résiduels retardés selon la localisation de l’occlusion. D’autres facteurs de risque contribuant à des anomalies de la coagulation sont la maladie elle-même, une corticothérapie concomitante et la présence d’un cathéter veineux central. (Pour des informations relatives aux précautions d’emploi, voir rubrique 4.4).

b) Tableau des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables notifiés spontanément et décrits dans la littérature survenus chez des patients traités par Erwinase dans le cadre d’un protocole de chimiothérapie. Les effets indésirables sont classés par classe de système d’organe et fréquence.

Définitions de la fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations (5) : Rare : Sepsis ou choc septique (y compris engageant le pronostic vital),

pneumopathie, hépatite adénovirale, candidose systémique, autres infections

Affections hématologiques et du système lymphatique : Très fréquent : Coagulopathies(5) – anomalie du taux de facteurs de la coagulation,

diminution du taux d’antithrombine III, de protéine C et de protéine S


ou de la fibrinogénémie(1). Fréquent :

Coagulopathies(5) associées à un saignement ou à des complications thrombotiques, état d’hypocoagulation, coagulopathie asymptomatique, neutropénie fébrile, leucopénie (y compris neutropénie).

Peu fréquent : Anémie, thrombocytopénie, pancytopénie. Fréquence indéterminée : Anémie hémolytique, dépression médullaire. Affections du système immunitaire : Fréquent : Hypersensibilité(5). Peu fréquent : Réaction anaphylactique(5). Troubles du métabolisme et de la nutrition : Fréquent : Augmentation de l’amylasémie ou de la lipasémie(5). Peu fréquent : Hyperlipidémie(1), hyperglycémie(5). Rare : Acidocétose diabétique Fréquence indéterminée : Hyperammoniémie(3), hypothyroïdie secondaire, diminution du taux

de globuline liant la thyroxine, anorexie. Affections psychiatriques : Fréquence indéterminée : Agitation, hallucinations. Affections du système nerveux : Fréquent : Léthargie, somnolence, état confusionnel, sensations vertigineuses,

neurotoxicité *, crises comitiales de type grand mal(2), crises comitiales partielles(2), céphalées.

Rare : Parésie, encéphalopathie(3), altération de l’état de conscience, coma, dysphasie.

Affections cardiaques : Rare : Infarctus du myocarde - secondaire à d’autres effets indésirables

(par exemple, thrombose, pancréatite(5)). Affections vasculaires : Fréquent : Thrombose pulmonaire, veineuse, périphérique ou cérébrale, pâleur. Fréquence indéterminée : Hémorragie, hypertension, bouffées vasomotrices(4) et

hypotension(4). Affections respiratoires, thoraciques et médiastina les :

Fréquent : Dyspnée(4). Peu fréquent : Œdème laryngé(4), arrêt respiratoire, hypoxie, rhinite,

bronchospasme(4). Affections gastro-intestinales : Fréquent : Diarrhée, pancréatite aiguë *(5), nausées, vomissements, douleurs

abdominales. Rare : Très rare :

Pancréatite hémorragique ou nécrosante*(5).

Dysphagie. Affections hépatobiliaires(5) : Fréquent : Augmentations de la bilirubine, des transaminases et de la

phosphatase alcaline, hépatotoxicité, hypercholestérolémie. Rare : Insuffisance hépatique. Fréquence indéterminée : Hépatomégalie, ictère cholestatique, hypoprotéinémie,

hypoalbuminémie, augmentation de la rétention de la BSP, stéatose hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Fréquent : Éruption cutanée, urticaire, prurit, érythème, œdème facial,

gonflement des lèvres(4). Fréquence indéterminée : Nécrolyse épidermique toxique. Affections musculo-squelettiques et systémiques : Très rare : Myalgie, arthrite réactionnelle. Fréquence indéterminée : Douleurs dans les membres, arthralgies. Affections rénales et urinaires :

Fréquence indéterminée : Protéinurie, insuffisance rénale aiguë, néphropathie uratique, altération de la fonction rénale, insuffisance rénale.

Troubles généraux : Fréquent : Pyrexie, frissons, œdème périphérique, réaction au site d’injection (y

compris douleurs, érythème, hématome, ou œdème), douleur.


Fréquence indéterminée : Asthénie, malaise.

* Voir rubrique c). 1 À titre de conséquence de l’inhibition de la synthèse des protéines. 2 Des convulsions peuvent être associées à des cas de thrombose ou d’encéphalopathie métabolique. 3 À titre de conséquence d’une production excessive d’ammoniaque induite par l’action de la L-asparaginase sur

l’asparaginase et la glutamine endogène. 4 Ces symptômes sont fréquemment associés à des réactions d’hypersensibilité. 5 Voir également rubrique 4.4.

c) Description d’effets indésirables sélectionnés

Les effets indésirables graves suivants sont abordés plus en détail dans la section 4.4 : réactions d'hypersensibilité, pancréatite, intolérance au glucose, thrombose et hémorragie.

Troubles pancréatiques (voir également rubrique 4.4) : une pancréatite aiguë est survenue dans moins de 10 % des cas, et des cas isolés de formation de pseudokystes jusqu’à quatre mois après le dernier traitement ont été décrits. Une pancréatite hémorragique ou nécrosante à issue fatale est survenue dans de très rares cas. La L-asparaginase peut affecter la fonction du pancréas endocrine.

L’hyperglycémie (voir également rubrique 4.4) est l’effet indésirable le plus souvent rapporté, et est facilement contrôlée au moyen d’agents hypoglycémiants, dont l’insuline. De rares cas d’acidocétose diabétique ont été rapportés.

Des troubles du système nerveux ou cardiaques sont souvent secondaires à d’autres effets indésirables (par exemple thromboembolique) ou synergiques aux effets d’autres médicaments de chimiothérapie (par exemple élimination retardée du méthotrexate).

Population pédiatrique La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables devraient être identiques chez l’enfant et chez l’adulte.

Populations gériatrique La sécurité et l’efficacité d’Erwinase n’a pas été étudiée chez les patients âgés.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l’aide de la fiche correspondante (cf. Annexe D du PUT).

4.9. Surdosage

Un surdosage en L-asparaginase peut provoquer une intoxication chronique caractérisée par une altération de la fonction hépatique ou rénale, ainsi qu’une réaction allergique aiguë ou un choc anaphylactique. L’administration de L-asparaginase doit être arrêtée immédiatement, et un traitement symptomatique doit être administré sans délai.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques

Code ATC : L01XX02

La L-asparaginase catalyse la désamination de l’asparagine exogène en acide aspartique et ammoniaque, entraînant une réduction des taux circulants d’asparagine. La réaction biochimique peut être schématiquement décrite comme suit :

L-asparaginase

Asparagine Aspartate + NH3

L’asparagine est incorporée dans la plupart des protéines, et la protéosynthèse s’arrête en son absence, ce qui inhibe la synthèse de l’ARN et de l’ADN et bloque ainsi la prolifération cellulaire.

L’activité antitumorale de la L-asparaginase est due à une déplétion persistante de l’asparagine exogène.


5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La demi-vie d’Erwinase après perfusion intraveineuse est de 6,4 ± 0,5 heures. La demi-vie d’Erwinase après injection intramusculaire est d’environ 16 heures. La L-asparaginase passe dans le liquide céphalorachidien et à un moindre degré dans la lymphe.

Les concentrations sériques minimales de crisantaspase ont été déterminées chez 48 patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique âgés de 2 à 18 ans inclus dans une étude clinique multicentrique menée en ouvert en un seul groupe évaluant la tolérance et la pharmacologie clinique (étude AALL07P2). Le critère principal d’évaluation était la proportion de patients présentant une concentration sérique minimale d’asparaginase supérieure ou égale à 0,1 UI/ml.

Une activité sérique minimale de l’asparaginase ≥ 0,1 UI/ml a été corrélée à la déplétion en asparagine (asparagine < 0,4 mcg/ml ou 3 µM) et aux concentrations sériques prédictives de l’efficacité clinique.

À la suite de l’administration d’une dose de 25 000 UI/m² pour le premier cycle de traitement, l’activité sérique de l’asparaginase a été maintenue au-dessus de 0,1 UI/ml 48 heures après la dose chez 92,5 % des patients, et au moins à 0,1 UI/ml après 72 heures chez 88,5 % des patients.

Avec des administrations répétées, le médicament peut se lier à des anticorps spécifiques et être éliminé.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude long terme de carcinogénicité chez l’animal n’a été réalisée avec Erwinase. Aucune étude qui évaluait le potentiel mutagène d’Erwinase n’a été réalisée.

Des études de toxicologie de la reproduction ont montré un transfert placentaire de la L-asparaginase chez le lapin. Des effets tératogènes ont été observés chez le lapin, le rat et la souris à des doses inférieures ou égales à celles cliniquement pertinentes. Des malformations des poumons, des reins et du squelette (spina bifida, extrusion abdominale, queue manquante) ont été observées. Le traitement de rates et de souris gestantes a produit une exencéphalie et des anomalies du squelette.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glucose monohydraté Chlorure de sodium Hydroxyde de sodium (qsp pH 6.0-6.5) Acide acétique (qsp pH 6.0-6.5)

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. Voir la rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions.

Aucun diluant autre que ceux recommandés dans la rubrique « Instructions d’emploi et de préparation » ne doit être utilisé.

6.3. Durée de conservation

(a) Durée de conservation du produit dans son emballage : 3 ans. (b) Durée de conservation à la suite de la reconstitution conformément aux instructions : 15 minutes dans le récipient d’origine, 4 heures dans une seringue stérile en verre ou en polypropylène (voir rubrique 6.6 Précautions particulières d’élimination) et conservation au-dessous de 25 °C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produ it doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditio ns de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant reconstitution : à conserver au réfrigérateur entre +2 °C et +8 °C.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir la rubrique 6.3.


6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte contenant cinq flacons chacun avec une capacité nominale de 3 ml, en verre neutre transparent de type 1, fermé au moyen d’un bouchon en halobutyle pour lyophilisation et d’un sceau externe en aluminium. Chaque flacon contient une substance lyophilisée solide de couleur blanche.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Reconstitution Le contenu de chaque flacon doit être reconstitué au moyen de 1 à 2 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %. Ajouter lentement la solution à reconstituer en la faisant couler le long de la paroi interne du flacon afin qu’elle n’atteigne pas directement la poudre. Laisser le contenu se dissoudre en agitant ou en faisant tourner délicatement le flacon tout en le maintenant en position verticale. Ne pas agiter vigoureusement afin d’éviter la formation de mousse.

La solution doit être limpide sans aucune particule visible. Des agrégats cristallins ou filiformes de protéines peuvent être visibles si le flacon a été trop agité. La solution reconstituée doit être jetée en cas de présence de particules visibles ou d’agrégats de protéines.

Administration La solution doit être administrée dans les 15 minutes suivant sa reconstitution.

Si un délai de plus de 15 minutes entre la reconstitution et l’administration ne peut être évité, la solution doit être aspirée en utilisant une technique d’asepsie dans une seringue stérile en verre ou en polypropylène pendant la période précédant l’administration. La solution doit être administrée dans les quatre heures et conservée à une température inférieure à 25° C.

Erwinase n’est pas un médicament cytotoxique et ne nécessite pas les précautions particulières nécessaires pour la manipulation des agents de ce type. Le potentiel sensibilisant d’Erwinase doit cependant être pris en compte lors de sa préparation et de son administration.

Toute inhalation de la poudre ou de la solution doit être évitée. En cas de contact du produit avec la peau ou des muqueuses, notamment en cas de contact avec les yeux, rincer abondamment la zone atteinte avec de l’eau pendant au moins 15 minutes.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION TEMPORAIRE D’UTILISA TION

EUSA PHARMA SAS 3 ALLEE DE SEQUOIAS 69760 LIMONEST FRANCE Tél. : +33 (0) 4 37 49 85 85 Télécopie : +33 (0) 4 37 49 86 01 E-mail : [email protected]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION TEMPORAIRE D’UTILISATIO N

589 361-7 ou 34009 589 361 7 3 : flacon de 3 ml en verre transparent avec bouchon en halobutyle, boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION

25 juin 2014

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament réservé à l’usage hospitalier. Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.


Annexe B : Note d’information destinée au patient

Dans le cas où le patient est dans l’incapacité de prendre connaissance de cette information, celle-ci est donnée à son représentant légal ou, le cas échéant, à la personne de confiance qu’il a désignée.

A remettre au patient avant toute prescription

AUTORISATION TEMPORAIRE D ’UTILISATION DE COHORTE

ERWINASE

Votre médecin vous a proposé un traitement par Erwinase. Cette note a pour objectif de vous informer afin de vous permettre d’accepter le traitement qui vous est proposé en toute connaissance de cause. Elle comprend :

1) une information générale sur les Autorisations Temporaires d’Utilisation (ATU) 2) une information sur le Erwinase (notice destinée au patient) 3) les modalités de signalement des effets indésirables par le patient

1) Informations générales sur les Autorisations Tem poraires d’Utilisation (ATU)

Erwinase est disponible dans le cadre d’une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) dite de cohorte accordée par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) le 15/05/2014 Il s’agit d’un dispositif qui permet la mise à disposition précoce en France d’un médicament ne disposant pas d‘autorisation de mise sur le marché (AMM). La sécurité et l’efficacité d’Erwinase dans la maladie dont vous souffrez sont d’ores et déjà fortement présumées. Ce médicament n’ayant pas encore d’AMM en France, son utilisation dans le cadre de l’ATU est soumise à une procédure de surveillance étroite par l’ANSM portant notamment sur les effets indésirables qu’il peut provoquer. L’utilisation du médicament et la surveillance de tous les patients traités se fait en conformité avec le Protocole d’Utilisation Thérapeutique (PUT) validé par l’ANSM. Des données concernant tous les patients traités seront collectées et transmises à l’ANSM tous les six (6) mois. Un résumé de ces rapports est régulièrement publié par l’ANSM sur son site internet (www.ansm.sante.fr). Confidentialité Votre médecin devra remplir des documents qui permettront de recueillir des informations notamment sur la sécurité d’emploi d’Erwinase lors de votre traitement. Toutes ces informations confidentielles seront transmises à «EUSA Pharma» et pourront faire l’objet d’un traitement informatisé. Sur tout courrier vous concernant, vous ne serez identifié que par les trois premières lettres de votre nom et les deux premières lettres de votre prénom, ainsi que par votre date de naissance. Les informations seront régulièrement transmises à l’ANSM qui assure une surveillance nationale de l’utilisation d’Erwinase avec l’aide du Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) de Montpellier en charge du suivi national. En application de la loi N°78-17 du 6 janvier 1978 m odifiée, dite loi « Informatique et Libertés », vous pouvez à tout moment avoir accès, par l’intermédiaire de votre médecin, aux informations informatisées vous concernant et vous pourrez user de votre droit de rectification auprès de lui. Bien sûr, votre décision d’accepter un traitement par Erwinase est totalement libre et vous pouvez refuser le traitement si vous le souhaitez.

2) Informations sur Erwinase (notice destinée au patient) Vous trouverez ci-après le texte de la notice destinée au patient, disponible également dans chaque boite de médicament. Cette notice contient des informations importantes pour votre traitement et vous devez la montrer à tous les médecins que vous pouvez être amené à consulter


NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR

ERWINASE 10 000 UI/flacon, poudre pour solution inj ectable

Crisantaspase (Asparaginase d' Erwinia chrysanthemi, Erwinia L-asparaginase)

Ce médicament n’ayant pas encore obtenu d’Autorisat ion de Mise sur le Marché (AMM), son utilisation est soumise à une Autorisation Temporai re d’Utilisation (ATU) et à une procédure de surveillance étroite par l’Agence Nationale de Sécu rité du Médicament et des produits de santé (ANSM), concernant notamment les effets gênants qu’ il peut provoquer.

Lisez attentivement cette notice avant de prendre c e médicament : elle contient des informations importantes pour votre traitement.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez des questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou à

votre pharmacien. Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait lui

être nocif, même si leurs symptômes sont identiques aux vôtres. Si vous ressentez un des effets indésirables mentionnés comme grave, ou si vous présentez des effets

indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Vous pouvez également signaler vous-même cet effet indésirable à l’aide du formulaire signalement-patient

d’effets indésirables susceptibles d’être liés à un médicament.

Que contient cette notice :

1. Qu'est-ce que ERWINASE dans quels cas est-il utilisé ? 2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ERWINASE ? 3. Comment utiliser ERWINASE ? 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver ERWINASE ? 6. Informations supplémentaires.

1. QU’EST-CE QUE ERWINASE ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Comment Erwinase agit-il ? Erwinase est un médicament utilisé dans le traitement de certains cancers du sang (leucémies aiguës). Il agit en réduisant le taux d'asparagine dans votre corps, qui est une substance nécessaire aux cellules cancéreuses pour survivre.

Dans quel cas ce médicament est-il utilisé ? Erwinase est principalement utilisé chez les enfants ou chez des patients qui ont présenté une réaction allergique à d'autres produits similaires. Erwinase est utilisé en même temps que d'autres traitements de chimiothérapie.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER ERWINASE ?

Ne vous faites jamais administrer Erwinase

Si vous êtes allergique (hypersensible) à la substance active (crisantaspase) ou à l'un des autres composants contenus dans Erwinase (mentionnés dans la rubrique 6).

Si vous avez développé dans le passé une réaction allergique à un traitement avec Erwinase. Si vous avez des problèmes au foie ou une inflammation du pancréas (pancréatite).

Avertissements et précautions

Erwinase ne peut être utilisé que par des médecins spécialisés dans ce type de traitements. Il est possible qu'après des traitements répétés votre corps devienne sensible à la substance active. Si vous présentez une réaction au traitement, l'hôpital doit disposer de médicaments et d'équipements

spéciaux pour vous traiter. Si vous êtes en contact avec de l'Erwinase, en particulier les yeux, la partie du corps concernée doit être

rincée abondamment pendant 15 minutes avec de l'eau.


Intolérance au glucose : Une intolérance au glucose a été rapporté chez 4% des patients lors des essais cliniques, dont certains cas irréversibles. Il convient de surveiller la glycémie des patients au début du traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement. En cas d’hyperglycémie, administrer de l’insuline si nécessaire.

Sodium : Erwinase contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par dose administrée, c'est-à-dire que ce médicament peut être considéré comme « sans sodium ».

Analyses de sang et d'urine Lors du traitement, votre médecin analysera régulièrement votre sang ou votre urine.

Autres médicaments et Erwinase

Erwinase peut modifier le fonctionnement du foie, ainsi que le taux d'enzymes et de protéines dans le sang. Cela peut également influencer le test thyroïdien.

Lorsqu’Erwinase est associé à d'autres agents chimiothérapiques (médicaments utilisés dans le traitement du cancer), l'action ou la nocivité de ces médicaments peut être augmentée. En particulier : méthotrextate, vincristine, imatinib et prednisolone (un corticostéroïde).

Dans certains cas, l'allopurinol (médicament anti-goutte) doit être administré pour protéger les reins.

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament ou si vous allez le faire à l’avenir, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Grossesse et allaitement

Vous ne pouvez pas utiliser ce médicament si vous êtes enceinte, sauf si cela est clairement indiqué. Prévenez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte, si vous tombez enceinte pendant le traitement avec ce médicament ou si vous envisagez de le devenir dans un avenir proche.

Vous ne pouvez pas allaiter pendant votre traitement avec Erwinase.

Veuillez demander conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de vous faire administrer ce médicament, si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez une grossesse.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il n’y a pas de données disponibles. Lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines, vous devez tenir compte d'une diminution des capacités réactionnelles, de nausées ou de vomissements.

Liste des excipients à effet notoire

Glucose, sodium.

3. COMMENT UTILISER ERWINASE ?

Posologie

Votre médecin calculera la dose que vous devez recevoir.

Cela varie en fonction du taux d'asparaginase dans votre sang, qui peut être contrôlé pendant votre traitement.

Mode d'administration

Erwinase peut vous être administré selon un des modes suivants : a) en perfusion dans une veine (utilisation par voie intraveineuse). b) en injection dans un muscle (utilisation par voie intramusculaire).

Erwinase doit être administré par votre médecin ou par votre infirmier. Votre traitement sera normalement administré sans interruption. Si le traitement doit être arrêté, il peut être repris à un dosage inférieur.

Durée du traitement

Vous recevrez une injection 3 fois par semaine pendant deux semaines. Cela peut varier en fonction du protocole qui sera utilisé.


Si vous avez reçu plus d'Erwinase que vous n'auriez dû

Si vous pensez que vous avez reçu plus d'Erwinase que vous n'auriez dû, contactez immédiatement votre médecin ou un autre prestataire de soins.

Outre des réactions d'hypersensibilité aiguë au traitement, un traitement prolongé avec Erwinase peut causer des problèmes hépatiques ou rénaux (insuffisance hépatique ou rénale). Si tel est le cas, le traitement avec Erwinase doit être immédiatement cessé et il conviendra de commencer le traitement des symptômes.

Si Erwinase ne vous est pas administré

Si vous pensez ne pas avoir reçu une dose, contactez immédiatement votre médecin ou un autre prestataire de soins.

Si vous avez encore des questions sur l'utilisation de ce médicament, interrogez votre médecin, votre infirmier ou votre pharmacien.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Erwinase est administré sous surveillance médicale étroite et le médecin peut vous donner d'autres médicaments pour traiter ces effets indésirables. La plupart des effets indésirables disparaîtront dès que vous arrêtez le traitement.

Contactez immédiatement un médecin si vous présente z l'un des effets indésirables suivants :

Vous pouvez présenter les symptômes suivants : rougeur ou inflammation de la peau, chute de la tension artérielle, gonflement du visage et/ou de la gorge et difficultés à respirer. Un traitement répété augmente le risque de réactions et dans ce cas, le traitement doit être arrêté. Vous pouvez avoir besoin d’un traitement d'urgence et vous devez immédiatement consulter un médecin.

Si vous présentez des symptômes comme des douleurs abdominales sévères avec nausées et vomissements pouvant être en lien avec une inflammation sévère du pancréas (pancréatite), le traitement doit être arrêté et ne doit pas être repris.

Erwinase peut augmenter la coagulation et entraîner des caillots au niveau des vaisseaux sanguins dans le cerveau, les poumons ou les jambes.

Les autres effets indésirables constatés avec Erwin ase sont classés selon les organes atteints et leur fréquence :

Très fréquent (chez plus d'un patient traité sur 10) Troubles sanguins et du système lymphatique : saignement, diminution du taux de certaines cellules sanguines qui contribuent à la coagulation du sang.

Fréquent (chez 1 à 10 utilisateurs sur 100) Troubles sanguins et du système lymphatique : faible nombre de globules blancs qui montre une sensibilité accrue aux infections. Troubles du métabolisme et de la nutrition : augmentation du taux de certains enzymes digestifs dans le sang. Affections neurologiques : convulsions, somnolence, confusion, étourdissement, fatigue ou maux de tête. Ils sont souvent inférieurs à d'autres effets indésirables. Affections vasculaires : pâleur. Affections respiratoires : difficultés respiratoires. Affections gastro-intestinales : diarrhée, affection du pancréas avec augmentation du taux de sucre ou autres changements dans les tests sanguins, nausées, vomissements, douleurs abdominales. Affections hépatobiliaires : résultats inhabituels des examens sanguins d'enzymes hépatiques. Atteinte cutanée et sous-cutanée : éruption cutanée, démangeaison, rougeur de la peau, gonflement du visage et des lèvres. Troubles généraux et anomalies au site d'injection : température élevée, frissons, douleur générale, gonflement des jambes, réactions au site d'injection (douleur, rougeur, ecchymoses, gonflement).


Peu fréquent (chez 1 à 10 utilisateurs sur 1.000) Troubles sanguins et du système lymphatique : diminution du nombre de globules rouges (anémie). Troubles du métabolisme et de la nutrition : augmentation du taux de sucres et de graisses (lipides) dans le sang. Troubles respiratoires : essoufflement ou arrêts respiratoires, nez qui coule.

Rare (chez 1 à 10 utilisateurs sur 10.000) Infections et infestations : infection générale ou choc septique (aussi choc septique mettant en jeu le pronostic vital) et autres infections. Troubles du métabolisme et de la nutrition : complications du diabète (taux de sucre élevé dans le sang). Troubles neurologiques : diminution du niveau de conscience ou coma, troubles d'élocution, mouvement perturbé. Affections cardiaques : infarctus, normalement inférieur à d'autres effets indésirables.

Très rare (chez moins d'un patient traité sur 10.000) Affections gastro-intestinales : difficultés de déglutition. Affections musculo-squelettiques et systémiques : douleurs musculaires, maladie douloureuse des articulations qui est appelée arthrite.

Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Troubles du système immunitaire : Des anticorps qui rendent le traitement avec Erwinase moins efficace peuvent surgir. Un test sanguin peut être effectué pour déterminer cela. Troubles sanguins et du système lymphatique : Troubles de la moelle osseuse. Troubles du métabolisme et de la nutrition : perte d'appétit (anorexie). Troubles psychiques : Agitation ou hallucinations. Affections hépatobiliaires : Troubles hépatiques. Affections musculo-squelettiques et systémiques : M uscles et articulations : douleurs dans les bras et dans les jambes, douleurs articulaires. Affections du rein et des voies urinaires : Reins : Troubles rénaux avec des résultats de test d'urine rares (taux de protéine élevé), fonction rénale amoindrie. Troubles généraux et anomalies au site d'injection : fatigue, malaise.

Vous pouvez également déclarer : - les effets indésirables que vous-même ou votre entourage, suspectez d’être liés à l’utilisation d’un ou plusieurs médicaments, y compris lors de la grossesse ou de l’allaitement, - les cas d’abus, de mésusage, de pharmacodépendance, d'erreurs médicamenteuses et de surdosages.

Comment déclarer ?

Le plus tôt possible, après la survenue du ou des effets indésirables - compléter le plus tôt possible, après la survenue du ou des effets indésirables, le formulaire∗ de déclaration par le patient d’évènement(s) indésirable(s) lié(s) aux médicaments ou aux produits de santé

- le transmettre par email ou par courrier au Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) dont vous dépendez géographiquement*

5. COMMENT CONSERVER ERWINASE ?

Tenir ERWINASE hors de la vue et de la portée des enfants.

Ce médicament ne peut pas être utilisé après la date d'expiration qui figure sur l'emballage après "EXP". La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Avant reconstitution : à conserver au réfrigérateur entre +2 °C et +8 °C.

Après reconstitution conformément aux instructions : 15 minutes dans le récipient d’origine, 4 heures dans une seringue stérile en verre ou en polypropylène (voir rubrique 6.6 Précautions particulières d’élimination) et conservation au-dessous de 25 °C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produ it doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditio ns de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

* ces documents sont disponibles sur le site de l’ANSM : www.ansm.sante.fr


Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Ce que contient Erwinase

La substance active est:

Crisantaspase (asparaginase d’Erwinia chrysanthemi : L-asparaginase d’Erwinia), 10 000 UI/flacon.

Après reconstitution avec 2 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %, un ml de solution prête à l’emploi contient 5 000 UI de crisantaspase, et après reconstitution avec 1 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %, un ml de solution prête à l’emploi contient 10 000 UI de crisantaspase

Les autres composants sont:

Glucose monohydraté, Chlorure de sodium, Hydroxyde de sodium, Acide acétique.

Comment se présente Erwinase et quel est le contenu de l'emballage ?

Erwinase se présente comme une substance lyophilisée solide de couleur blanche dans un flacon en verre.

Chaque emballage comprend 5 flacons en verre avec un contenu de 3 ml.

Titulaire de l’autorisation temporaire d’utilisatio n et fabricant

Titulaire

EUSA PHARMA SAS 3 ALLEE DE SEQUOIAS 69760 LIMONEST FRANCE Tél. : +33 (0) 4 37 49 85 85 Télécopie : +33 (0) 4 37 49 86 01 E-MAIL : [email protected]

Exploitant

EUSA PHARMA SAS 3 ALLEE DE SEQUOIAS 69760 LIMONEST FRANCE Tél. : +33 (0) 4 37 49 85 85 Télécopie : +33 (0) 4 37 49 86 01 E-mail : [email protected]

Fabricant

ANDERSON BRECON (ROYAUME-UNI) LTD HAY ON WYE HEREFORD HR3 5PG ROYAUME-UNI

Ou

LC2 ZA DU CHARPENAY 10 RUE DE L’ AQUEDUC 69210 LENTILLY FRANCE

La dernière date à laquelle cette notice a été appr ouvée est le 25 juin 2014

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).


ANNEXE C

ANNEXE C : Fiche de demande de protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’informations

ERWINASE - Autorisation Temporaire d’Utilisation de Cohorte

Fiche de demande de Protocole d’Utilisation Thérapeu tique (PUT)

Important : il est impératif de donner des informations exactes sur le Médecin et le Pharmacien

Médecin prescripteur Nom :

Spécialité : ........................................ Établissement : ................................................ .............. Adresse : ................................................. ..... .................. Code postal : ............ Ville : ................................................ ...... Tél. : ................................................ ........................ Fax : ................................................ ....................... Email : ........... .... ........... ....@ ........... .... Signature

Pharmacien hospitalier

Nom : ........................................ Établissement : ................................................ .............. Adresse : ................................................. ..... .................. Code postal : ............ Ville : ................................................ ...... Tél. : ................................................ ........................ Fax : ................................................ ....................... Email : ........... .... ........... ....@ ........... .... Signature

Date : | | | |__| | | | | |

Merci de faxer ou de transmettre par e- mail ce formulaire au +33 (0)4 37 49 86 01 ou e-mail : [email protected]

Eusa Pharma 3 allée des Séquoias

F-69760 Limonest N° = 04 37 49 85 85

Première demande : - Je souhaite recevoir........ exemplaire(s) du Protocole d’Utilisation Thérapeutique (PUT) - Par la poste, à l’adresse suivante : - Par e-mail, à l’adresse suivante : @

Renouvellement(s) : - Je souhaite recevoir jeux de fiches médicales et de note d’information du patient.


ANNEXES D : Fiches de suivi médical

- Fiche d’initiation de traitement - Fiche de suivi de traitement - Fiche d’arrêt de traitement - Fiche de déclaration d’effet indésirable et/ou de signalement de grossesse


Fiche d’initiation de traitement



Fiche d’initiation de traitement 1/1

Initiales patient (Prénom – Nom) |__|__|__| - |__|__| Date de naissance: |__|__| |__|__| |__|__|__|__| H F

Poids ……. Kg Taille …. cm Surface corporelle …………. m2

PATHOLOGIE

Date du diagnostic initial : |__|__| |__|__| |__|__|__|__|

Leucémie aiguë lymphoblastique Oui � Non �

Hypersensibilité à l’asparaginase Oui � Non �

BIOLOGIE et EXAMEN CLINIQUE

DATE (<1mois) VALEUR UNITE

Bilirubine

ASAT

ALAT

Antécédent de pancréatite grave : Oui � Non � (si oui précisez) Antécédent lié à un traitement par asparaginase : Oui � Non � (si oui précisez)

TT RR AA II TT EE MM EE NN TT

Posologie prescrite : UI/jour

Nom du Médecin : Hôpital Service Tel : Fax : Email : Date :

Cachet et signature du Médecin

Nom du Pharmacien : Hôpital : Tel : Fax : Email : Date :

Cachet et signature du Pharmacien

Merci de faxer ou de transmettre par e-mail ce formulaire au +33 (0)4 37 49 86 01 ou par e-mail : [email protected]

ENCADRE RESERVE à EUSA Pharma Demande d’ATU ACCEPTEE N° d’ATU octroyé pour ce pat ient : Demande d’ATU REFUSEE Motifs du refus : ……………………………………………………….. Le : ……../……../…….. Nom : Signature :


Fiche de suivi de traitement



Fiche de suivi de traitement 1/2


Surface corporelle …………. m2 N° ATU

HISTORIQUE MEDICAL

Indiquez le type d’asparaginase qui vous conduit à utiliser Erwinase :

Date de la réaction d’hypersensibilité à l’asparagi nase initiale |__|__| |__|__| |__|__|__|__|

SCHEMA THERAPEUTIQUE ET TOLERANCE

SURVEILLANCE DU PATIENT

Date de la première (1) dose d’Erwinase Date : | | | | | | | | | | | (JJ/MM/AAAA)

Dose prescrite en UI/m2 Dose : __________UI/m2

Le patient a-t-il présenté une réaction à la perfusion ? � Oui (compléter « fiche de déclaration d’effet indésirable et/ou arrêt de traitement»)

� Non

Le patient a-t-il présenté un autre effet indésirable ? � Oui (compléter « fiche de déclaration d’effet indésirable et/ou arrêt de traitement»)

� Non

Date de la deuxième (2) dose d’Erwinase Date : | | | | | | | | | | | (JJ/MM/AAAA)



� Non


� Non

Date de la troisième (3) dose d’Erwinase Date : | | | | | | | | | | | (JJ/MM/AAAA)



� Non


� Non

Date de la quatrième (4) dose d’Erwinase Date : | | | | | | | | | | | (JJ/MM/AAAA)



� Non


� Non

Date de la cinquième (5) dose d’Erwinase Date : | | | | | | | | | | | (JJ/MM/AAAA)



� Non


� Non



Fiche de suivi de traitement 1/2



Date de la sixième (6) dose d’Erwinase Date : | | | | | | | | | | | (JJ/MM/AAAA)



� Non


� Non

Date de la septième (7) dose d’Erwinase Date : | | | | | | | | | | | (JJ/MM/AAAA)



� Non


� Non

Date de la huitième (8) dose d’Erwinase Date : | | | | | | | | | | | (JJ/MM/AAAA)


Le patient a-t-il présenté une réaction à la perfusion ? � Oui (compléter « fiches de déclaration d’effet indésirable et/ou arrêt de traitement»)

� Non

Le patient a-t-il présenté un autre effet indésirable ? � Oui (compléter « fiches de déclaration d’effet indésirable et/ou arrêt de traitement»)

� Non

Date de la neuvième (9) dose d’Erwinase Date : | | | | | | | | | | | (JJ/MM/AAAA)



� Non


� Non

Date de la dixième (10) dose d’Erwinase Date : | | | | | | | | | | | (JJ/MM/AAAA)




� Non

Nom du Médecin :

Hôpital : Service : Tel : Fax : Email : Date :

Cachet et signature du Médecin

Nom du Pharmacien :

Hôpital : Service : Tel : Fax : Email : Date :

Cachet et signature du Pharmacien

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Fiche d’arrêt de traitement 1/1



Date de début du traitement

Date de l’arrêt du traitement

|__|__| |__|__| |__|__|__|__|

|__|__| |__|__| |__|__|__|__|

Posologie lors de l’arrêt du traitement

……………UI/ jour

Motifs de l’arrêt du traitement Survenue d’un effet indésirable (complétez la fiche de déclaration correspondante)

Décès

Date du décès : |__|__| |__|__| |__|__|__|__|

Cause : ……………………………………

Survenue d’une grossesse (complétez la fiche de déclaration correspondante)

Progression de la maladie

Souhait du patient d’interrompre le traitement

Patient perdu de vue

Date du dernier contact avec le patient : |__|__| |__|__| |__|__|__|__|

Autre, précisez :…………………………………………………..

MEDECIN PRESCRIPTEUR : Nom/ Prénom : Adresse: Tel: Fax: e-mail: Cachet et signature du Médecin

PHARMACIEN: Nom/ Prénom : Hôpital : Tel: Fax: e-mail: Cachet et signature du Pharmacien:

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FICHE DECLARATION D’EFFET INDESIRABLE 1/2

Initiales patient (Prénom – Nom) |__|__|__| - |__|__| Date de naissance: |__|__| |__|__| |__|__|__|__| H F N° ATU :

MEDICAMENT

Indication

Posologie Voie

Date de début Numéro du lot

Date d’expiration

S’il s’agit d’un nouveau-né, les médicaments ont été pris : par la mère durant la grossesse lors de l’allaitement

PATIENT

Taille ______ cm Poids ______ kg

Antécédents

PRODUITS (pris de façon concomitante)

Nom de spécialité et/ou nom générique Voie Posologie Date de début Date de fin Indication

EFFET(S) INDESIRABLE(S)

Description (brève)

Date de survenue |__|__| |__|__| |__|__|__|__| Date de fin |__|__| |__|__| |__|__|__|__|

Durée

Gravité

Non grave

Grave, merci de préciser:

décès préciser la cause du décès

mise en jeu du pronostic vital

incapacité ou invalidité importantes ou durables

hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation

anomalie/ malformation congénitale

effet que vous jugez pertinent de déclarer

Intensité

Léger

Modéré

Sévère

Evolution

guérison sans séquelle

guérison avec séquelle(s): précisez :

sujet non encore rétabli

inconnue

décès

Description détaillée / Commentaires



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FICHE DECLARATION D’EFFET INDESIRABLE 2/2

Initiales patient (Prénom – Nom) |__|__|__| - |__|__| N° ATU :

Relation causale

Pensez-vous que l’effet(s) indésirable(s) est/sont susceptible(s) d’être dus à l’administration du médicament ?

non

oui, préciser la raison: ______________

Décision prise suite à la survenue de/des effet(s) indésirable(s)

Posologie réduite. Merci de préciser: ______________

Traitement interrompu temporairement. Merci de préciser la date d’arrêt: |__|__| |__|__| |__|__|__|__|

Traitement interrompu définitivement. Merci de préciser la date d’arrêt: |__|__| |__|__| |__|__|__|__|

Traitement médicamenteux reçu par le patient. Merci de préciser: ______________

Traitement non-médicamenteux reçu par le patient. Merci de préciser: ______________

Si arrêt du traitement (merci de compléter également la « fiche d’arrêt de traitement)

Posologie au moment de l’arrêt _____________UI/j

Disparition de l’effet indésirable :

non

oui, préciser:

le délai de disparition______________

le traitement correcteur éventuel _________________________

Si réintroduction du traitement :

Date |__|__| |__|__| |__|__|__|__|

Modification de posologie non oui, à préciser : _____________________

Réapparition de l’effet indésirable non oui

Commentaires

EXAMENS DE LABORATOIRE dans le cas d’anomalie(s) biologique(s)

Date |__|__| |__|__| |__|__|__|__|

Type d’examen

Résultat (avec unité et valeur de référence)

Tout document utile peut être joint (compte-rendus, résultats d’examens complémentaires)

Nom adresse et cachet du déclarant

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Date |__|__| |__|__| |__|__|__|__|

protocole d’utilisation therapeutique et de recueil d

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