PROTIINFEKČNÍ CHEMOTERAPIE

Václav Chmelík

Co léčím antibiotikem?

mikroorganismus?

zabíjím, potlačuji růst

nemoc?

patogenéze, fáze vývoje nemoci

nemocného člověka !!!

cílem je: úzdrava

zlepšení kvality života

zmenšení utrpení

Léčba infekční nemoci

Základní Výživa, hydratace

Základní funkce dýchání, odkašlávání

vyprazdňování, močení

Hygienický standard : kůže, sliznice

Rehabilitace

Psychický stav

Etiologická chemoterapie

Symptomatická tlumení bolesti

vnitřní prostředí

úprava, náhrada životních funkcí

Antibiotika a chemoterapie

Antibiotika jsou látky produkované různými druhy

mikroorganismů (bakterie, houby, aktinomycety).

Potlačují růst jiných mikroorganismů, nebo je mohou

zničit.

Antimikrobiální chemoterapeutika: pojem je rozšířen

o syntetické látky se stejným účinkem.

Klasifikace ATB

ATB můžeme dělit podle:

mechanismu účinku organela bakterie (nebo funkce),

kterou antibiotikum poškozuje

chemické skladby

vratnosti účinku: baktericidní způsobují zánik bakteriální buňky bakteriostatická potlačují růst a množení

Bakteriální buňka

Eukaryotická a prokaryotická buňka

Mechanismus účinku antibiotika

Inhibice syntézy buněčné stěny

Účinek na buněčnou membránu

Reverzibilní vazba na ribozóm: 30s nebo 50s subjednotku

Ovlivnění metabolismu nukleových kyselin

Antimetabolity

Analoga nukleosidů

Inhibice syntézy buněčné stěny

Beta-laktamy (peniciliny, cefalosporiny) vazbou na PBP (penicilin vázající protein) blokují tvorbu mureinu (peptidoglykan)

Oslabení zevní kostry bakterie

Účinek na syntézu buněčné stěny mají i cykloserin, vankomycin, bacitracin a imidazolová antimykotika

Účinek na buněčnou membránu

Změny propustnosti plasmatické membrány - vedou k ztrátě intracelulárních látek (detergenty, polymyxin, colimycin)

Vazba na steroly membrány hub antimykotika nystatin, amphotericin B

Reverzibilní vazba na 30s nebo 50s subjednotku ribozómu  

Blokovaný ribozóm se chybně uplatňuje v proteosyntéze – ukončení stavby proteinu, nebo chybná bílkovina (enzym)

Účinek je bakteriostatický

Tetracykliny,

Chloramfenikol

Makrolidy

Linkosamidy

Ovlivnění metabolismu

Nukleových kyselin zasahuje bakterii v procesu

růstu a množení:

rifamyciny: DNA depend. RNA polymeráza

chinolony: gyráza

Antimetabolity sulfonamidy a trimetoprim

(metabolismus kyseliny listové)

Analoga nukleosidů virostatika - chybný

článek do tvořícího se řetězce

Rezistence na antibiotika

Přirozená rezistence

Získaná rezistence

Selekční tlak v terapii humánní ve veterinárním užití v terapii jako růstové faktory ve velkochovech

„Prázdná nika v ekosystému“

Efekt antibiotika v místě infekce

Podmínka: ATB je proti dané bakterii účinné v místě v dostatečné koncentraci a to po dostatečnou dobu

Průnik antibiotika intracelulárně (TTC, makrolidy, anti TBC)

extracelulárně do moči

Zvláštní problém: průnik do kostí průnik do centrálního nervstva

Vyšetření citlivosti ATB

Disková citlivost

izolace bakterie na agarové vrstvě

určená kolonii rozetřena na agarovou plotnu

na povrch agaru disky nasáklé ATB

kolem disku s ATB je prázdná - inhibiční zóna - měření !

Vyšetření citlivosti ATB

Minimální inhibiční koncentrace antibiotika určuje citlivost kvantitativně. V jamkách s bujónem ředěné ATB. Tam, kde již není růst = citlivost

MIC

Vyšetření citlivosti ATB

E test:

Proužek papíru nasycen ATB - gradientV místě protětí zóny s papírkem je MIC

Test baktericidie séra

Mechanismy rezistence:

Je zamezen přístup antibiotika k receptoru

Antibiotikum je inaktivováno.

Je změněn receptor

Vznik rezistence:

čerstvou mutací a následnou selekcí

zděděná po mateřské buňce

přenos rezistence (episom) při konjugaci

Enzymatická destrukce

Je velmi častým mechanismem.

Bakterie produkuje enzym, který antibiotikum rozštěpí

Beta-laktamázy (penicilinázy) štěpí betalaktamový kruh

Obrna proti těmto enzymům: zablokování vazné části podobnou molekulou

Kombince ATB + blokátoru beta-laktamázy = chráněné antibiotikum

Beta-laktamová antibiotika

Beta-laktamový kruhMechanismus účinku: blok PBP

syntézy buněčné stěny baktericidní efektFarmakodynamika: závislost na udržení hladiny

Beta-laktamáza štěpí beta-laktamový kruh

PenicilinyCefalosporinyCarbapenemy

Peniciliny

Penicilin G, V

Protistafylokokové peniciliny Oxacilin (Meticilin)

Širokospektré peniciliny Ampicilin

Ureidopeniciliny (proti Pseudomonadám)

Chráněné peniciliny kyselina clavulanová sulbactam

Peniciliny

Penicilin

Penicilin G je účinný především na G+ bakterie a spirochéty. Aplikace i.m. či i.v. PNC G-draselná sůl: i.v. po 4 hod - těžké infekce

PNC prokain = depotní forma - i.m. 1x za 24 hod.Benzathin PNC Pendepon (vázán na nosič) 1x / 21

dnů - doléčování

Penicilin V   odolný proti žaludeční kyselině p.o. při lehčích infekcích po 4 - 6 hod.

Penamecilin Penclen p.o. po 8 hod

Protistafylokokové peniciliny

Oxacilin (Metilcilin) odolnost proti stafylokokové penicilináze účinek proti stafylokokům Podání : i.v., p.o.

Problém: „MRSA“ meticilin rezistentní Staphylococcus aureus

Širokospektré peniciliny

Ampicilin působí na G+ i G-flóru. Indikační spektrum je

široké: od infekce močových cest až k onemocněním dychacích cest.

Parenterální Perorální :  kapsle, sirup ( po 6 hod)

Amoxicilin: stejné účinky jako ampicilin, ale lépe se vstřebává ze zažívacího traktu

Nahradil |Ampicilin v p.o. podání

Cefalosporiny

I. generace: G+ koky hlavně CefazolinII. generace: rozšířena do G- bakterií CefuroximIII. generace: pseudomonády, průnik do CNS Cefotaxim, Cefrriaxon, CefuroximIV. generace: Cefpirom

široké spektrum G+ i G-

4 generace: dle spektra průniku

Aminoglykosidy

Ireverzibilní účinek na 30 s ribozóm - baktericidní Farmakodynamika: špičková hladina („boxer“) Toxicita sluch, ledviny I.v. podání

Streptomycin - anti-tbc

GentamicinAmikacinNetilmicinIsepamicin

Makrolidy

Reverzibilní vazba na ribozom = účinek na proteosyntézu Bakteriostatické Intracelulární průnik

Erytromycin: stafylokoky a streptoky ale: zvracení!Spiramycin: Rovamycin - G+ infekce, parodont, toxoplazmóza.

Azitromycin: Sumamed – podskupiona azalidů, kumulace intracelulárně (1x denně 3 dny)

Linkosamidy

Reverzibilní vazba na ribozom

= účinek na proteosyntézu

Bakteriostatické

Vynikající průnik do kosti

Působení na G+ koky

Linkomycin: záněty pojiva,

náhradní lék na streptokoky při alergii na PNC

Klindamycin: Klimicin – působení i na anaeroby

Tetracyklíny

Reverzibilní vazba na ribozom = účinek na proteosyntézuBakteriostatické Intracelulární průnikZoonózy, chlamydiové infekce Pediatrie: NE!! ukládání do kostí a zubů

Doxycyklin 1-2x denně hlavně zoonózy, chlamydie

Chinolony

Vazba na gyrázuŠiroké spektrum Bakteriostatické až baktericidníIntracelulární průnikPediatrie NE! : ovlivnění růstové chrupavky

Ofloxacin Ciprofloxacin a další

Glykopeptidy

Účinek: buněčná stěnaBaktericidníRezervní antibiotikum Toxicita: ledviny

Problémové infekce G+ baktériemi:Stafylokoky: MSRA

koaguláza negativníEnterokoky

Vancomycin, Teicoplanin

Chloramfenikol

bakteriostatický širokospektrý skvělý průnik do CNS

Toxicita : kostní dřeň - útlum krvetvorby rezervován pro těžké infekce

CNS ( tyf a černý kašel již výjimečně) V pediatrii se používá krajně vzácně.

Sulfonamidy, Cotrimoxazol

Baktriostatické Metabolismus kys. listové G+ i G-

Cotrimoxazol: trimetoprim + sulfonamid 1:5 synergismus na jednom metabolickém chodníčku

IMC, dýchací cestyBiseptol, Berlocid, Sumetrolin, Septrin

Polyenová antibiotika

používána proti houbám (antimykotika)

Amphotericin B široké antifugální spektrum velká toxicita

Liposomální Amphotericin B menší toxicita cena

Nystatin kandidové infekce lokální

Další antimykotika

ImidazolováKetokonazol (Nizoral) - soor, kožní

profylaxe systémových kandidóz Clotrimazol (Canesten)- lokální

Triazolová účinný, málo toxickéFluconazol (Diflucan)

těžké i místní kvasinkové inf. Vorikonazol (Vfend) aspergilové, těžké kandidové inf

Caspofungin (Cancidas) těžké infekce refrakterní na Amfo B

Virostatika

Definice: Látky působící proti replikaci viru v buňkách hostitele

Většinou vyžadují fosforylaci k vazbě Značná toxicitaOmezené množství lze použít celkově

Praktický význam v léčbě: herpesvirových infekcíchřipky

HIV virové hepatitidy B a C

Chřipkové viry A

Hemaglutinin HA 16 subtypů (vazba k receptoru)

Neuraminidáza NA 9 subtypů (pučení, uvolnění)

Transmembranozní protein M 2 (odstrojení viru)

ss RNA : lineární, segmentovaná

Antigénní drift- nakupení bodových mutací HA,NA

Antigénní shift- v duálně infikované buňce (2 viry) dojde k výměně segmentů RNApandemický kmen

Terapie

Skupina Jméno: aplikace

M2 inhibitory Amantadin Rimantadin

NA inhibitory Zanamivir Oseltamivir

Viregyt KFlumadine

RelenzaTamiflu

POPO

InhalačníPO

Současný H5N1 ( lidská onem. a úmrtí)

Rezistence: amantadin a rimantadin

Pravděpodobná citlivost: oseltamavir a zanamivir

Virostatika: herpesviry

Acyklovir (Herpesin, Zovirax)

i.v. ( závažné infekce, záněty mozku)

p.o. lehčí infekce, lokálně (oční mast)

Gancyklovir (Cymevene) toxičtější, i proti CMV

nitrožilně : (cytomegalovirová retinitisAIDS)CMV po transplantacích, s nádorem, leukémií

Foscarnet (Foscavir) i na HIV a VHB. Toxicita. Nutnost i.v. podání

Alternativa u CMV retinitid.

Virové hepatitidy - léčba

Akutní: zpravidla symptomaticky

Těžká až fulminantní hepatitida : i transplantace

Chronická: Interferony a virostatika

Hepatitis B Interferon a/nebo

Lamivudin

Hepatitis C Ribavirin (Rebetol)

v kombinaci s interferonem

Virostatika: HIV

RT

Provirus

ProteinRNA

RNA

RT

Virová proteáza

Reverznítranskriptáza

RNA

RNA

DNA

DNA

DNA

Fúze

Virostatika: HIV

1. inhibitory reverzní transkriptázy

a: nukleosidové: Zidovudin, Didanosid, Zalcitabin, Lamivudin, Stavudin, Abacavir

b: nenukleosidové: Nevirapin, Efavirenz

2. inhibitory virové proteinázySaquinavir, RitonavirIndinavir, NelfinavirAprenavir, Lopinavir

3. inhibitory fúze Enfuvirtide HAART- kombinace léků

Otázky:

1. Mezi batalaktamová antibiotika nepatří:

a penicilin

b cefotaxim

c oxacilin

d ciprofloxacin

2. Baktericidní antibiotikum:

a způsobí zánik bakteriální buňky

b potlačuje růst a množení bakterie

c potlačuje růst a množení viru

d zvyšuje fagocytózu bakterie

3. Typickým protistafylokokovým lékem je:

a penicilin

b oxacilin

c tetracyklin

d ampicilin

4. Aminoglykosidy mohou způsobit poškození:

a jater

b žaludeční sliznice

c cévní stěny

d sluchu a ledvin

5. K léčbě infekcí CNS jsou svým průnikem přes hematoencefalickou bariéru nejvhodnější:

a tetracykliny

b linkosamidy

c cefalosporiny III. generace

d aminoglykosidy

6. K léčbě infekcí kostí a kloubů jsou svým průnikem do pojiva nejvhodnější:

a tetracykliny

b linkosamidy

c cefalosporiny III. generace

d peniciliny