proses biofarmasetik [compatibility mode]
TRANSCRIPT
03/100/2012
PROSES BIOFARMASETIKPelepasanProses PelarutanProses Absorspsi/Difusi
1
Proses Absorspsi/Difusi
ASPEK BIOFARMASETIK PRODUK OBATASPEK BIOFARMASETIK PRODUK OBATBiofarmasetika merupakan ilmu yang mempelajari hubungan sifat fisikokimia produk
03/10/20mempelajari hubungan sifat fisikokimia produk obat terhadap bioavailabilitas obat.Bioavailabilitas menyatakan kecepatan dan
012
jumlah obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik.Bioavailabilitas suatu obat mempengaruhi efek Bioavailabilitas suatu obat mempengaruhi efek terapetik, aktivitas klinik, dan aktivitas toksik obat tersebut.Biofarmasetika bertuhuan mengatur pelepasan obat sedemikian rupa ke sirkulasi sistemik supaya diperoleh pengobatan yang optimal pada supaya diperoleh pengobatan yang optimal pada kondisi klinik tertentu. 2
Pada umumnya produk obat mengalami absorpsisistemik melalui serangkaian proses yang
03/10/20sistemik melalui serangkaian proses, yang meliputi:1. Disintegrasi produk obat yang diikuti pelepasan
012
obat2. Pelarutan/disolusi obat dalam media “aquous”3. Absorpsi melewati membran sel menuju sirkulasi3. bso ps e ewat e b a se e uju s u as
sistemik.Di dalam proses disintegrasi, pelarutan, danabsorpsi tersebut kecepatan obat mencapaiabsorpsi tersebut, kecepatan obat mencapaisistem sirkulasi ditentukan oleh tahapan yang paling lambat dalam rangkaian di atas “rate limiting step” 3
PROSES LAJU BIOAVAILABILITAS OBAT03/10/20
PROSES LAJU BIOAVAILABILITAS OBAT012
Disintegrasiliberasi Disolusi Absorpsi
Ob t d lObat dalamproduk obat
Partikelobat padat
Obat dalamlarutan
Obat dalamtubuh
4
Fase Biofarmasetik TabletFase Biofarmasetik Tablet
T bl t t h G l P tik l Ob tT bl t t h G l P tik l Ob tTablet utuh Granul Partikel ObatTablet utuh Granul Partikel Obat
1a 1b
Obat terlarut dalam cairan saluran cerna
Obat terlarut dalam cairan saluran cerna
2b2a 2c
3 1. Disintegrasi2 Disolusi
Obat terabsorpsiObat terabsorpsi
2. Disolusi3. Permeasi
DISINTEGRASI
Proses disintegrasi tidak menggambarkan
03/10/20g ggpelarutan sempurna suatu produk obat.Disintegrasi yang sempurna menurut USP XX di t k b i “k d di b b i
012
dinyatakan sebagai “keadaan di mana berbagai residu produk obat, kecuali fragmen-fragmen penyalut yang tidak larut, tinggal dalam saringan alat uji sebagai massa yang lunak dan jelas tidak mempunyai inti yang teraba”.Spesifikasi disintegrasi berbeda diberikan untuk Spesifikasi disintegrasi berbeda diberikan untuk tablet yang tidak disalut, kapsul, tablet salut biasa, tablet enterik, tablet bukal, tablet sublingual, dll. 6
DISOLUSIDISOLUSIDisolusi merupakan proses di mana suatu obat/produkobat menjadi terlarut dalam suatu pelarut
03/10/20obat menjadi terlarut dalam suatu pelarut.Dalam sistem biologis, disolusi obat dalam media “aquous” merupakan suatu bagian penting sebelumk di i b i i t ik
012
kondisi absorpsi sistemik.Laju disolusi obat/produk obat sering mengendalikanlaju absorpsi sistemik obat.Menurut Noyes & Whitney, langkah disolusi meliputiproses pelarutan obat pada permukaan partikel, yang membentuk larutan jenuh di sekeliling partikel. Obatmembentuk larutan jenuh di sekeliling partikel. Obatyang terlarut dalam larutan jenuh dikenal sebagai“stagnant layer”, berdifusi dari daerah konsentrasiobat yang tinggi menuju daerah konsentrasi obat yang obat yang tinggi menuju daerah konsentrasi obat yang rendah.
7
03/10/20012
8
DISOLUSI
Keseluruhan laju disolusi obat dapat
03/10/20j pdigambarkan oleh Persamaa Noyes & Whitney, yang mirip hukum difusi Fick:
012
dC/dt = laju disolusi obatD = tetapan laju difusiA = luas permukaan partikelCs = kadar obat dalam “stagnant layer”/jenuhC = konsentrasi obat dalam bagian terbesar pelarutC = konsentrasi obat dalam bagian terbesar pelaruth = tebal “stagnant layer”
9
DISOLUSIDari persamaan Noyes & Whitney terlihat bahwa kinetika disolusi dapat dipengaruhi oleh sifat
03/10/20
fisikokimia obat, formulasi, dan pelarut.Obat di dalam tubuh, terutama dalam saluran pencernaan dianggap melarut dalam suatu
012
pencernaan dianggap melarut dalam suatu lingkungan “aquous”.Temperatur media dan kecepatan pengadukan juga mempengaruhi laju disolusi obat.Temperatur dipertahankan tetap pada 37°C dan pengadukan (terutama pergerakan peristaltik pengadukan (terutama pergerakan peristaltik dalam saluran cerna) adalah tetap.Kenaikan pengadukan akan menurunkan tebal g“stagnant layer”, h, mengakibatkan disolusi obat lebih cepat.
10
PENGARUH SIFAT FISIKOKIMIA TERHADAPDISOLUSI
Sifat fisika dan kimia partikel-partikel obat
03/10/20p ppadat mempunyai pengaruh besar pada kinetika disolusi.L k f ktif b t d t t
012
Luas permukaan efektif obat dapat sangat diperbesar dengan memperkecil ukuran partikel.Bentuk geometrik partikel juga mempengaruhi Bentuk geometrik partikel juga mempengaruhi luas permukaan dan selama disolusi permukaan berubah secara konstan.D l hi bi di b h Dalam perhitungan biasanya dianggap bahwa partikel solut mempertahankan bentuk geometrik.g
11
PENGARUH SIFAT FISIKOKIMIA TERHADAP
Derajat kelarutan obat dalam air juga
03/10/20
DISOLUSI
j j gmempengaruhi laju disolusi.Pada umumnya, obat dalam bentuk garam yang d t t i i i l bih l t d l i d i d
012
dapat terionisasi lebih larut dalam air daripada asam atau basa bebas.Obat juga dapat berada dalam bentuk lebih dari Obat juga dapat berada dalam bentuk lebih dari satu bentuk kristal yang dikenal sebagai polimorf.P li f li f i i iliki k ki i Polimorf-polimorf ini memiliki struktur kimia yang identik, tetapi menunjukkan kinetika disolusi yang berbeda.y g
12
FAKTOR FORMULASI YANG MEMPENGARUHIUJI DISOLUSI OBATUJI DISOLUSI OBAT
Berbagai bahan tambahan dalam produk obat
03/10/20
juga dapat mempengaruhi kinetik disolusi obat, yaitu dengan mengubah media tempat obat melarut atau bereaksi dengan obat itu sendiri.
012
melarut atau bereaksi dengan obat itu sendiri.Bahan pelincir tablet seperti magnesium stearat dapat menolak air, dan jika digunakan dalam j l h b k k di l ijumlah besar akan menurunkan disolusi.Surfaktan pada konsentrasi rendah menurunkan tegangan permukaan dan menaikkan laju tegangan permukaan dan menaikkan laju disolusi obat, sedangkan pada konsentrasi yang lebih tinggi surfaktan cenderung memberuk “ i l” d b t hi k l j “misel” dengan obat, sehingga menurunkan laju disolusi.
13
UJI DISOLUSI IN VITRO
Uji disolusi in vitro mengukur laju dan jumlah
03/10/20
disolusi obat dalam suatu media “aquous”.Sejumlah faktor yang harus dipertimbangkanjika melakukan suatu uji disolusi:
012
jika melakukan suatu uji disolusi:1. Ukuran dan bentuk wadah dapat mempengaruhi
laju disolusi.2. Kecepatan pengadukan dan jenis pengaduk.3. Temperatur media disolusi harus dikendalikan4. Pemilihan media disolusi.5. Dll.Tiap produk obat harus diuji secara individual
i d fi di F k /USPsesuai dengan monografinya di Farmakope/USP. 14
03/10/20012
15
ADME Pada Berbagai Rute Pemberian
Per Oral Saluran Pencernaan
Injeksi iv Sirkulasi Sistemik
skre
si
j k i i
Eks
I j k i
Injeksi imJaringan
Tempat Metabolis
Injeksi Subkutan
me
OPTIMASI KUALITAS PRODUK OBAT
Optimum drug Optimum drug effectiveness
A DRUG DELIVERYSYSTEM
Maximum drug
Maximum drug safety
SYSTEM
reliability
PRINSIP UMUM ABSORPSI OBAT
Difusi pasif: terjadi pada molekul tidak Difusi pasif: terjadi pada molekul tidak terionkan/unchange (sesuai persaman Henderson-Hasselbach)
f ( ) Transport special: transport aktif (mis: B1, B6, B12), difusi terfasilitasi (mis: gula, asam amino)
DIFUSI PASIF
Difusi pasif merupakan bagian terbesar dari
03/10/20
proses transmembran bagi obat pada umummnya.Tenaga pendorong untuk difusi pasif ini adalah
012
Tenaga pendorong untuk difusi pasif ini adalah perbedaan konsentrasi obat pada kedua sisi membran sel. Menurut hukum difusi Fick,
l k l b b dif i d i d h molekul obat berdifusi dari daerah berkonsentrasi obat tinggi menuju daerah berkonsentrasi obat rendah.
19
DIFUSI PASIF
Obat didistribusikan secara cepat ke dalam
03/10/20psuatu volume yang besar sesudah masuk ke dalam darah, sehingga konsentrasi obat di dalam darah menjadi sangat rendah jika dibandingkan
012
darah menjadi sangat rendah jika dibandingkan terhadap konsentrasi obat di tempat pemakaian.Obat biasanya diberikan dalam dosis miligram (mg), sedangkan konsentrasi dalam plasma sering menjadi μg/mL atau nanogram (ng)/mL. Jika obat diberikan secara oral maka Cgi >> Cp Jika obat diberikan secara oral, maka Cgi >> Cp, maka terjadilah perbedaan konsentrasi yang besar yang berperan sebagai “daya penggerak”
l b iselama absorpsi. 20
TRANSPOR AKTIFTRANSPOR AKTIF
Transpor aktif adalah proses transmembran yang diperantarai oleh pembawa (carrier) yang
03/10/20diperantarai oleh pembawa (carrier) yang memainkan peran penting dalam sekresi ginjal.Transpor aktif ditandai dengan obat dipindahkan
012
melawan perbedaan konsentrasi, misal dari daerah berkonsentrasi obat rendah menuju daerah berkonsentrasi obat tinggi memerlukan daerah berkonsentrasi obat tinggi memerlukan energi.Transpor aktif merupakan proses khusus yang memerlukan pembawa yang mengikat obat membentuk kompleks obat-pembawa yang membawa obat melewati membran dan kemudian membawa obat melewati membran dan kemudian melepaskan obat di sisi lain dari membran. 21
03/10/20012
Gambar proses transpor aktif (hipotetis)p p ( p )
22
03/10/20012
Gambar perbandingan laju absorpsi obat secara dif i if (A) d l j b i b t difusi pasif (A) dan laju absorpsi obat secara transpor aktif (B)
23
DIFUSI TERFASILITASI
Difusi terfasilitasi merupakan sistem transpor yang diperantarai pembawa, berbeda dengan
03/10/20y g p p , gtranspor aktif, obat bergerak oleh karena perbedaan konsentrasi (yakni bergerak dari daerah berkonsentrasi tinggi ke daerah
012
daerah berkonsentrasi tinggi ke daerah berkonsentrasi rendah)Sistem ini tidak memerlukan masukan energi. Tetapi karena sistem ini diperantarai pembawa, maka sistem dapat jenuh dan secara struktur selektif bagi obat tertentu dan memperlihatkan selektif bagi obat tertentu dan memperlihatkan kinetika persaingan bagi obat-obat dengan struktur serupa.Dalam arti absorpsi obat, difusi terfasilitasi ini tampaknya memainkan peranan sangat kecil.
24
PINOSITOSIS (TRANSPOR VESIKULAR)Pinositosis merupakan proses “pencaplokan”
03/10/20p p p pterhadap makromolekul besar.Pinositosis merupakan suatu proses fagositosis di
b l l b i
012
mana membran sel menyelubungi sekelilingbahan makromolekular dan kemudian “mencaplok” bahan tersebut ke dalam sel.Makromolekul tetap tinggal di dalam sel sebagai suatu gelembung atau vakuola.Pi i i k di lk Pinositosis merupakan proses yang diusulkan untuk absorpsi dari vaksin sabin polio yang diberikan secara oral dan berbagai molekul gprotein yang besar. 25
TRANSPOR MELALUI PORI (KONVEKTIF)Molekul-molekul yang sangat kecil (seperti urea,
03/10/20y g g ( p ,air, dan gula) dapat melintasi membran sel secara cepat jika membran mempunyai celah atau pori
012
atau pori.Walau pori tersebut tidak pernah teramati secara langsung dengan mikroskop, model permeasi obat melalui pori yang bersifat “aquous” digunakan untuk menjelaskan ekskresi obat lewat ginjal dan pengambilan obat ke dalam obat lewat ginjal dan pengambilan obat ke dalam hati.
26
Arti penting proses absorpsiArti penting proses absorpsi
Profil intensitas efek obat ditentukan oleh profil kadar obat dalam darahProfil kadar obat dalam darah ditentukan Profil kadar obat dalam darah ditentukan oleh profil absorpsiProfil absorpsi ditentukan oleh keseluruhan proses perjalanan sediaan obat proses perjalanan sediaan obat
mulai penggunaan sampai tersedia secara hayati di sirkulasi sistemik
PROSES MANA YANG DOMINANDALAM ABSORPSI?
Tergantung rate limiting step: disintegrasi, g g g p g ,disolusi, permeasi obat atau kombinasi faktor tersebutR t li iti t dit t k l hRate limiting step ditentukan oleh:
sifat fisikokimia (klasifikasi biofarmasetika) suatu obatFaktor formulasi (misalnya tablet lepas terkontrol)
EVALUASI PROSES ABSORPSI
Uji in vitro:
EVALUASI PROSES ABSORPSI
jPermeasi
uji difusiMetode usus terbalikMetode usus terbalikCaco-2 cell (paling ideal)
Disolusi (farmakope)Di i i (F k )Disintegrasi (Farmakope)