prodrug (prolek , predlek ) - · pdf file2 prodrug -prolek prodrug dizajn je povezan sa...

1

PRODRUGPRODRUG(PROLEK(PROLEK, PREDLEK, PREDLEK))

DOC. DR JASMINA BRBORIĆ

• FARMAKOLOŠKI (BIOLOŠKI) NEAKTIVNO JEDINJENJE KOJE SE METABOLIČKI ILI HEMIJSKI TRANSFORMIŠE U FARMAKOLOŠKI AKTIVNU SUPSTANCU

• prekurzori leka - specifična bioaktivacija – pre, tokom i nakon apsorpcije ili na specifičnim ciljnim mestima

• PRODRUG - ZAŠTO ?– PROMENA I POBOLJŠANJE APSORPCIJE /A/– PROMENA BIODISTRIBUCIJE /D/ – PROMENA METABOLIZMA /M/– PROMENA ELIMINACIJE/IZLUČIVANJA/ LEKA /E/– PRIHVATLJIVIJE ZA PACIJENTA (NPR. SMANJENJE

INJEKCIONOG BOLA)

CILJ: ADME/tox

PRODRUGPRODRUG -- PROLEK PROLEK //PREDLEK, PRETHODNIK LEKA/PREDLEK, PRETHODNIK LEKA/

2

PRODRUGPRODRUG -- PROLEKPROLEKPRODRUG DIZAJN JE POVEZAN SA PROBLEMIMA VEZANIM ZA:

● RASTVORLJIVOST,● NESTABILNOST LEKA ( NAROČITO U KISELOJ SREDINI), ● SLABU MEMBRANSKU PERMEABILNOST LEKA, ● POBOLJŠANJE APSORPCIJE LEKA ZA ORALNU PRIMENU● LOŠ UKUS ili LOŠU PRIHVATLJIVOST OD STRANE PACIJENATA● KRATKOTRAJNO DEJSTVO, ● TOKSIČNOST LEKA,● FORMULACIJU LEKA

PRI DIZAJNIRANJU PRODRUG-A VAŽNO JE OBEZBEDITI:● EFIKASNU TRANSFORMACIJU PRODRUGA U AKTIVAN LEK● NETOKSIČNOST GRUPE(A) KOJA(E) SE OTCEPLJUJE(U) IZ MOLEKULA

KLASIFIKACIJAKLASIFIKACIJA

PRODRUGPRODRUG

BIOPREKURZORBIOPREKURZOR--PRODRUGSPRODRUGS

●● SADRSADRŽŽE AKTIVNU VRSTU E AKTIVNU VRSTU (OSLOB(OSLOBAðA SE METABOLIAðA SE METABOLIČČKI)KI)

PRODRUGSPRODRUGS sa NOSAsa NOSAČČIMAIMA(CARRIER(CARRIER LINKED LINKED PRODRUGS:PRODRUGS:BIPARTATE, TRIPARTATE, MUTUAL)BIPARTATE, TRIPARTATE, MUTUAL)●● KOMBINACIJOM AKTIVNOG LEKA SA KOMBINACIJOM AKTIVNOG LEKA SA NOSANOSAČČEM NASTAJU JEDINJENJA SA EM NASTAJU JEDINJENJA SA ŽŽELJENIM HEMIJSKIM I BIOLOELJENIM HEMIJSKIM I BIOLOŠŠKIM KIM KARAKTERISTIKAMA (NPR. LIPOFILNI DEO KARAKTERISTIKAMA (NPR. LIPOFILNI DEO POBOLJPOBOLJŠŠAVA TRANSPORT KROZ MEMBRANE)AVA TRANSPORT KROZ MEMBRANE)●● VEZA IZMEðU AKTIVNE VRSTE I NOSA VEZA IZMEðU AKTIVNE VRSTE I NOSAČČA A JE FUNKCIONALNA GRUPA (npr. ESTAR ILI JE FUNKCIONALNA GRUPA (npr. ESTAR ILI AMID) KOJA SE METABOLIAMID) KOJA SE METABOLIŠŠE U TELUE U TELU

NOSAČ + AKTIVNA VRSTA PRODRUG NOSAČ + AKTIVNA VRSTAsinteza metabolizam

3

metaboličkaredukcija

PRONTOZIL SULFANILAMIDp-AMINOBENZENSULFONAMID

NEAKTIVAN AKTIVAN

BIOPREKURZORBIOPREKURZOR--PRODRUGPRODRUG

• SINTETSKA AZO BOJA – PRVA OTKRIVENA PRODRUG SUPSTANCAIN VIVO USLOVI – AKTIVAN METABOLIT -ANTIBAKTERIJSKA AKTIVNOST

redukcija azo grupe

H2N N=N SO2NH2

NH2

H2N NH2

NH2

H2N SO2NH2

+

NE SADRŽE NOSAČ (PROMOIETY)

IMAJU LATENTNU FUNKCIONALNOST– METABOLIČKI ILI HEMIJSKI SE

TRANSFORMIŠU U AKTIVAN LEK• OKSIDACIJOM (NAJČEŠĆI METOD) • REDUKCIJOM• FOSFORILACIJOM (ANTIVIRUSNI AGENSI)

AZO PRODRUGS

NNHSO2 N N OH

CO2H

Sulfasalazine - Azulfidine ® - Pharmacia & UpjohnSulfonamide antibiotic and antiinflammatoryUsed to treat Ulcerative colitis, rheumatoid arthri tis

NNHSO2 NH2

NH2 OH

CO2H

+

5-aminosalicylic acid

Sulfapyridine

SULFASALAZIN

SULFAPIRIDIN

5-AMINOSALICILNA KISELINA

4

N

O

O

NH

CH2

OCH3

O C

O

NH2H2N

H3C N

O

O

NH

CH2

OCH3

O C

O

NH2H2N

H3C N

O

O

NH

CH2

OCH3

O C

O

NH2H2N

H3C N

O

O

NH

CH2

OCH3

O C

O

NH2H2N

H3C N

O

O

NH

CH2

OCH3

O C

O

NH2H2N

H3C N

O

O

NH

CH2

OCH3

O C

O

NH2H2N

H3C N

O

O

NH

CH2

OCH3

O C

O

NH2H2N

H3C


MITOMICIN C

BIOAKTIVACIJABIOREDUKCIONA ALKILACIJA

N

O

O

NH2

CH3

O

NH2O

NH

OMeH

A quinone - electron withdrawing

-H+

-CO2

-NH3

Electrophile

DNA

NH2

CH3NHN

OH

OH

N

NH2

CH3

O

NH2O

NH

H

+

NH2

CH3

O

NH2O

NHN

OH

OH

H+

-OCH3

N

OH

OH

NH2

CH3

O

NH2O

NH

OMeH

A hydroquinone - electron donating

Reduction

DNA

NH2

CH3NHN

OH

OH+

Further alkylation

PARACETAMOLFENACETIN


O-dealkilovanje

5

BIOPREKURZORBIOPREKURZOR--PRODRUGPRODRUGBIOTRANSFORMACIJA I AKTIVACIJA CIKLOFOSFAMIDABIOTRANSFORMACIJA I AKTIVACIJA CIKLOFOSFAMIDA

PRODRUGinaktivan

U JETRI

ANTINEOPLASTIKaktivan

fosforamid mustardnitrogen mustard

alkilujući agens – alkiluje DNK

spontano ili fosfoamidaze

CH3

F

COOH

SH3C

O

H

SULINDAKPRODRUG

metaboličkaredukcija

?

METABOLIT – AKTIVNA FORMA LEKA


6

LEK NOSAC

FUNKCIONALNA GRUPA

LEK NOSAC vezujuca struktura

PRIMERI DVO- I TRODELNOG PRODRUG SISTEMA

TOLMETIN-GLICIN PRODRUG

BAKAMPICILIN

CARRIER PRODRUGSCARRIER PRODRUGS

N

SCH3

CH3

O

PhHC(H2N)OCHN

COO-CHO-COOCH2CH3

CH3

H3C CON

CH3

CH2CO-NHCH2COOH

TRIPARTATNI PRODRUG

7

KRITERIJUMI KOJE BI PRODRUG SA NOSAČEMTREBALO DA ISPUNJAVA:

● MANJE TOKSIČAN OD LEKA

● NEAKTIVAN ILI ZNAČAJNO MANJE AKTIVAN OD LEKA

● OSLOBAðANJE LEKA IZ PRODRUG-A TREBA DA BUDE TAKVO DA SE ZADRŽI TERAPIJSKA KONCENTRACIJA LEKA

● METABOLITI IZ NOSAČA TREBA DA BUDU NETOKSIČNI ILI DA SU VEOMA NISKOG STEPENA TOKSIČNOSTI

● POBOLJŠANA BIORASPOLOŽIVOST - AKO SE APLIKUJE ORALNO

● SPECIFIČAN ZA AKTIVNO MESTO

PRODRUG KOJI ISPUNJAVA SVE OVE KRITERIJUME NIJE LAKO DIZAJNIRATI

(DOBAR PRIMER BAKAMPICILIN - PRODRUG AMPICILINA)

N

S

HHO

NH

O

CH3

CH3NH2

O O

CH3

O

OO

CH3

BAKAMPICILIN

● KAO PRODRUG PODLEŽE DVOSTEPENOJ HIDROLITIČKOJ REAKCIJI

● BIOFARMACEUTSKI PRISTUP - Kontrolisana brzina oslobañanja aktivnog oblika leka i/ili kontrolisana brzinaoslobañanja i resorpcije aktivnog oblika leka u odgovarajućim uslovima

8

β-LAKTAM PRODRUG –DVOSTRUKI ESTRI

N

S N

SNH

OO

HNH2

OMe

OMe

OO

CH3

OOCH3

OCH3

CH3

N

S N

SNH

OO

HNH2

OMe

OMe

OOO

CH3

HCH3

OHCH3

CH3

CO2 +

N

S N

SNH

OO

HNH2

OMe

OMe

OO

OCH3

CH3

+Active Drug

HO-Esterase

Esterase

H2O

esteraze

AKTIVAN LEK

esteraze

FUNKCIONALNE GRUPE ZA DIZAJN PRODRUG-a

• KARBOKSILNA I ALKOHOLNA: NAJČEŠĆE

Drug OPromoiety

OOH Promoiety

Promoiety ODrug

O

Drug OH

O

Promoiety OH

O

OH Drug

or

+

+

• VRSTE ENZIMA ESTERAZA UKLJUČENE U HIDROLIZU

ili

LEK LEKNOSAČ

NOSAČ NOSAČ LEK

NOSAČ

LEK

9

PRODRUGPRODRUG

● PRODRUG ZAPRODRUG ZA POBOLJPOBOLJŠŠANJE MEMBRANSKE PERMEABILNOSTIANJE MEMBRANSKE PERMEABILNOSTI

● PRODRUG ZAPRODRUG ZA POVEPOVEĆĆANJE HEMIJSKE STABILNOSTIANJE HEMIJSKE STABILNOSTI

● PRODRUG ZAPRODRUG ZA PROLONGIRANJE DEJSTVAPROLONGIRANJE DEJSTVA LEKALEKA

● PRODRUG ZAPRODRUG ZA SMANJENJE TOKSISMANJENJE TOKSIČČNOSTI NOSTI i NEi NEŽŽELJENIH ELJENIH DEJSTAVA DEJSTAVA LEKALEKA

● PRODRUG ZAPRODRUG ZA SMANJENJE RASTVORLJIVOSTISMANJENJE RASTVORLJIVOSTI LEKA U VODILEKA U VODI

● PRODRUG ZAPRODRUG ZA POBOLJPOBOLJŠŠANJE RASTVORLJIVOSTIANJE RASTVORLJIVOSTI LEKA U VODILEKA U VODI

● PRODRUG KOJI SEPRODRUG KOJI SE U CILJANIM USLOVIMA (pH)U CILJANIM USLOVIMA (pH) PREVODI U LEKPREVODI U LEK

● PRODRUG KOJI SEPRODRUG KOJI SE AKTIVIRA SPOLJNIM UTICAJEM AKTIVIRA SPOLJNIM UTICAJEM ‘SLEEPING AGENTS’

● PRODRUG PRODRUG PRODRUGAPRODRUGA

PRODRUG ZA POBOLJŠANJE MEMBRANSKE PERMEABILNOSTI

ESTRI KAO ESTRI KAO PRODRUGPRODRUG• ZA PRIVREMENO MASKIRANJE “NEZGODNIH” FUNKCIONALNIH

GRUPA KOJE SU ZNAČAJNE ZA VEZIVANJE ZA RECEPTOR, ALI KOJE SPREČAVAJU PROLAZAK LEKA KROZ ĆELIJSKE MEMBRANE

• -COOH - značajna uloga u vezivanju leka za receptor jonskim ili H-vezama

fosfolipidnidvosloj

proteini

KISELINE, ALKOHOLI, FENOLI ESTRI KAO KISELINE, ALKOHOLI, FENOLI ESTRI KAO PRODRUGPRODRUGALDEHIDI I KETONI ACETALIALDEHIDI I KETONI ACETALI

10

● PIVAMPICILIN - PRODRUG AMPICILINA –ESTAR, LIPOFILNIJI - BOLJA APSORPCIJA

PRODRUGPRODRUG U CILJU POBOLJU CILJU POBOLJŠŠANJA ANJA MEMBRANSKE PERMEABILNOSTIMEMBRANSKE PERMEABILNOSTI

N

S

HHO

NH

O

CH3

CH3NH2

OO O C(CH3)3

O

PIVAMPICILIN

N

S

HHO

NH

O

CH3

CH3

COOH

NH2

AMPICILIN

PRIMER: ENALAPRIL I ENALAPRILAT (ANTIHIPERTENZIV)

NH

N

O

OH

O

CH3

OHO

Enalaprilat

LEK:

NH

N

O

O

O

CH3

OHO

Enalapril

PRODRUG:

ENALAPRILAT

ENALAPRIL


11

N-METILOVANJE

● N-DEMETILOVANJE JE OPŠTA (UOBIČAJENA) METABOLIČKA REAKCIJA U JETRI

● POLARNI AMINI- KAO N-METILOVANA JEDINJENJA (SMANJENA POLARNOST I POBOLJŠANA MEMBRANSKA PERMEABILNOST)

● PRIMER ZA N-METILOVANA JEDINJENJANEKI HIPNOTICI I ANTIEPILEPTICI (HEKSOBARBITON)

N NH

Me

O O

O

Me

HEKSOBARBITON


DOPAMIN

STRATEGIJA: TROJANSKI KONJ

PRIMER: LEVODOPA I DOPAMIN

CH2

CH2

HONH2

HO HO

NH2

C

HO

CH2 CO2H

H

LEVODOPA

HO

HO

COOH

H

NH2

HO

HONH2

levodopa dopamin

dekarboksilaza


12

COOHH2N

L-DOPA

COOHH2N

enzim

DOPAMIN

H2N

krvotok moždanećelije

Krvno-moždana barijera (HEB)


OH

NHCH3

(CH3)3CCOO

(CH3)3CCOO

dipivaloiladrenalin

esterazeOH

NHCH3

HO

HO

adrenalin

POBOLJŠANJE APSORPCIJE LEKA

OČI - LOKALNA PRIMENA - TRETMAN GLAUKOMA

SITE-SPECIFIC PRODRUG DELIVERY SYSTEM

PILOKARPIN

PRODRUG

ADRENALIN

PRODRUG

OO

H5C2

N

N

CH3

CH2-O-CO(CH2)12CH3

(1) esteraze

(2) neenzimsko dealkilovanje

13

11

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHO

F

O

9

13

18

1716

20

21

19CH3

CH3

F

O C

CH3

CH311

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHO

F

O

9

13

18

1716

20

21

19

F

HH

FLUOCINOLON

FLUOCINOLON ACETONID

KETAL

izopropiliden

PRIMER:

O

OH

OH

NCH3

Morphine

LEK: O

O

O

NCH3

CH3

O

CH3

O

Diacetyl-morphine(Heroin)

PRODRUG:

morfindiacetilmorfin

heroin

14

‘zaključan'azot

HN N

H3C CH3

Ph O

N

S

CH3

CH3

OOH

O

Hetacillin

H2N HN

H3C CH3

Ph O

N

S

CH3

CH3

OOH

O

O

Ampicillin

PRODRUGPRODRUG ZA POVEZA POVEĆĆANJE HEMIJSKE ANJE HEMIJSKE STABILNOSTISTABILNOSTI

PRIMER: HETACILIN - AMPICILIN

BITORTEBITORTERROL OL

+ 2

HOH

kolterol

PRODRUGPRODRUG ZA POVEZA POVEĆĆANJE HEMIJSKE STABILNOSTIANJE HEMIJSKE STABILNOSTI

15

PRODRUGPRODRUG ZA POVEZA POVEĆĆANJE HEMIJSKE ANJE HEMIJSKE STABILNOSTISTABILNOSTI

PRODRUG MOŽE ZAŠTITITI LEK OD EFEKTA PRVOG PROLAZA

PROPRANOLOL

glukuronidacija

PROPRANOLOL O-GLUKURONID

PROPRANOLOL HEMISUKCINAT

PRODRUGPRODRUG ZA PRODUZA PRODUŽŽENO ENO DELOVANJE LEKADELOVANJE LEKA

• spora hemijska konverzija u aktivni lek – prolongiranje dejstva leka

N

NN

NH

S N

N

CH3

O2N

N

NN

NH

SH

6-merkaptopurinazatioprin

● korišćenje glicina kao nosača kod tolmetin-Na (antiinflamatorni lek)prodrug tolmetin-glicin

● produženo oslobañanje leka za lečenje ili prevenciju raznih bolesti(psihoza, malarije...)

● sporo oslobañanje - depo preparati (i.m. injekcije)

16

PRIMER: AZATIOPRIN I 6-MERKAPTOPURIN

N

H

SH

NN

N

66--MERMERKKAPTOPURINAPTOPURIN N

NN

N

S N

N

O2N

Me

H AZATIOPRINAZATIOPRIN

PRODRUGPRODRUG ZA PRODUZA PRODUŽŽENO DELOVANJE LEKAENO DELOVANJE LEKA

PRIMER: VALIJUM - NORDAZEPAM

VALIJUM NORDAZEPAM

N-DemethylationN

NO

Me

Cl Cl

N

HO

N


N-demetilovanje

17

PRIMER: CIKLOGVANIL PAMOAT (ANTIMALARIK)

LIPOLIPOFILANFILAN

pamoatciklogvanil

N

N

N

Cl

Me

Me

NH3

H3N

CH2

CO2

OH

OH

CO2


hidrofobni estar flufenazina (antipsihotik)S

HN CF3

N

N

O (CH2)8CH3

O

fatty esterUVOðENJE HIDROFOBNIH GRUPAUVOðENJE HIDROFOBNIH GRUPA

FLUFENAZIN DEKANOAT

FLUFENAZIN ENANTAT

HALOPERIDOL DEKANOAT

PRODRUGPRODRUG ZA SPORO I PRODUZA SPORO I PRODUŽŽENO ENO OSLOBAðANJE I DELOVANJE LEKAOSLOBAðANJE I DELOVANJE LEKA

18

ESTRI ESTRADIOLAESTRI ESTRADIOLA

● ESTRADIOL-3-BENZOAT● ESTRADIOL-3,17β-DIPROPIONAT

● ESTRADIOL-17β-CIKLOPENTILPROPIONAT (≡ 17β-CIPIONAT)

OCH3

HO

Estradiol

C

O

CH2 CH21 2 3

PRODRUG

● STABILNOST● DEPO DEJSTVO

ESTRADIOL- 17β-CIPIONAT

PRIMER: ASPIRIN - SALICILNA KISELINA

OH

CO2H

SALICILNA KISELINA

O

CO2H

O

H3C

ASPIRIN

PRODRUG PRODRUG ZA SMANJENJE TOKSIZA SMANJENJE TOKSIČČNOSTI I NOSTI I NENEŽŽELJENIH DEJSTAVA LEKAELJENIH DEJSTAVA LEKA

19

PRIMER: CIKLOFOSFAMID - FOSFORAMID MUSTARD(ANTIKANCER AGENS)

CyclophosphoramideCyclophosphoramide PhosphoramidePhosphoramide mustardmustard

PhosphoramidasePhosphoramidase(liver)(liver)

O

P

NH O

N

Cl

Cl

HOP

Cl

Cl

N

OH2N

PRODRUG PRODRUG ZA SMANJENJE TOKSIZA SMANJENJE TOKSIČČNOSTI I NOSTI I NENEŽŽELJENIH DEJSTAVA LEKAELJENIH DEJSTAVA LEKA

ALKILUJUĆI AGENS

CIKLOFOSFAMIDFOSFORAMID MUSTARD

fosfoamidaze

u jetri

PRODRUGPRODRUG ZA POBOLJZA POBOLJŠŠANJE ANJE RASTVORLJIVOSTI LEKA U VODIRASTVORLJIVOSTI LEKA U VODI

ZA I.V. PRIMENU LEKOVA

U VISOKIM KONCENTRACIJAMA I MALIM ZAPREMINAMA

• SUKCINATNI ESTAR HLORAMFENIKOLA

• PRODRUG DIZAJNIRAN DA POVEĆAVA RASTVORLJIVOST LEKA U VODI - ZA SMANJENJE BOLA OD APLIKACIJE INJEKCIJE, UZROKOVANOG SLABOM RASTVORLJIVOŠĆU LEKA.

• INJEKCIJE ANTIBAKTERIJSKOG AGENSA KLINDAMICINA SU BOLNE, KADA SEKORISTI PRODRUG U OBLIKU FOSFATNOG ESTRA RASTVORLJIVOST JE POVEĆANA, A BOL NA MESTU APLIKACIJE SMANJEN

HIDROFILNI REAGENSI ZA ESTERIFIKACIJU:

● VIŠEBAZNE KISELINE - FOSFORNA, ĆILIBARNA, FTALNA KISELINA ILI

● POLIHIDROKSILNI ALKOHOLI -PRODRUG SUPSTANCE, ESTARSKE SOLI ILI POLIHIDROKSILNI ESTRI SA HIDROFILNIM OSOBINAMA, KOJI SU POGODNI ZA LOKALNU, PER OS ILI PARENTERALNU PRIMENU

20

O

O-Na+

O

O

LEK LEK-OH + HOOC-CH2-CH2-COO-Na+

LEK

O

S

O - Na+

O

O

LEK-OH + HO-S-O-Na+

O

O

LEKO

P

O- Na+

O

OH

LEK-OH + HO-P-O-Na+

OH

O

PRODRUG PRODRUG –– RASTVORLJIVI ESTRIRASTVORLJIVI ESTRI

PRIMER: SUKCINATNI ESTAR HLORAMFENIKOLA

SUKCINATNI ESTAR

O2N

OH

HN

O

O

Cl

ClH

H

O

OHO

ESTERAZE

HLORAMFENIKOL

O2N

OH

HN

O

OH

Cl

ClH

H

PRODRUGPRODRUG ZA POBOLJZA POBOLJŠŠANJE RASTVORLJIVOSTI ANJE RASTVORLJIVOSTI LEKA U VODILEKA U VODI

21


PREDNIZOLON ili

METILPREDNIZOLON

ESTAR PREDNIZOLON iliMETILPREDNIZOLON SA ĆILIBARNOM KISELINOM (tj. sa Na-soli ćilibarne kiseline)

PRIMER: FOSFATNI ESTAR KLINDAMICINA (ANTIBAKTER.)

SMANJEN INJEKCIONI BOL NA MESTU PRIMENE LEKA

CO N

HC

C

Cl

CH3

O

H

HOOH

OPO32-

SCH3

H

H

H

MeN H

H

HH

CH3CH2CH2


22

PRIMER: LIZIN ESTAR ESTRONA

H2NO OH

NH2

OMe

HO

Lysine Oestrone

H

H HH

+H2N

O O

NH2

OMe

Prodrug

HH

H

H


PRODRUG LIZIN ESTRON

PRODRPRODRUUGG KOJI SE U CILJANIM KOJI SE U CILJANIM USLOVIMA (USLOVIMA (pHpH) PREVODI U LEK) PREVODI U LEK

HEKSAMETILENTETRAMIN,

(UROTROPIN, METENAMIN)

NNN

N

Acidic urine pH

H H

O6 + 4 NH3

urin, pH < 5

NN

N

N

23

N

H H

CH3

COX-R

HEB

N

H H

CH3

COX-Renzimska oksidacija N+

CH3

COX-R

oslobadjanje leka N+

CH3

COOH

nosac

+ HX-R

LEK

SITE SPECIFIC CHEMICAL DELIVERY SYSTEM

LEK-dihidropiridinskinosač

NOSAČ

DESDIETILSTILBESTROL DIFOSFAT

SITE SPECIFIC CHEMICAL DELIVERY SYSTEM

fosfataze

24

HARD DRUGS

● JEDINJENJA KOJA SADRŽE STRUKTURNE ODLIKE POTREBNE ZA AKTIVNOST ALI KOJA NISU OSETLJIVA NA METABOLIZAM

– POVEĆANA EFIKASNOST IZBEGAVANJEM METABOLIZMA– NE NASTAJU TOKSIČNI METABOLITI– OTEŽANO ELIMINISANJE, ZBOG POMANJKANJA METABOLIZMA

SOFT DRUGS (ANTEDRUGS)

● POJAM LEKA SUPROTAN OD PRODRUG-A

DIZAJNIRAJU I SINTETIŠU SE KAO AKTIVNA JEDINJENJA KOJA LAKO PODLEŽU METABOLIČKOJ INAKTIVACIJI DO NETOKSIČNIH PROIZVODA

PRIMERI ZA VEŽBANJE- PRODRUG

HO

HO

COOH

H

NH2

HO

HONH2

levodopa dopamin

►Levodopa je __________ dopamina, koji se koristi za tretman Parkinsonove bolesti. Prikazati i objasniti reakciju kojom nastaje aktivna forma leka i naziv enzima koji učestvuje u ovoj reakciji.

Objasnite prolazak ovog jedinjenja kroz HEB.

25

► Prikazana je hemijska struktura bakampicilina, koji predstavlja prodrug antibiotika ampicilina.Prikažžžžite (u dva stupnja) reakcije nastajanja aktivnog jedinjenja iz ovog prodruga i navedite razloge za primenu prodruga.

N

S

HHO

NH

O

CH3

CH3NH2

O O

CH3

O

OO

CH3

► Urotropin je prodrug koji se u ciljanim uslovima prevodi u lek.Prikažite nastajanje aktivnog jedinjenja i navedite uslove pod kojima se reakcija dešava.

N

N

N

N

urotropin

►Ampicilin u strukturi sadrži dve jonizujuće grupe, koje mu smanjujubioraspoloživost.

N

S

HHO

NH

O

CH3

CH3

COOH

NH2

a) označite i imenujte ove funkcionalne grupe u strukturi ampicilinab) kako se, na primeru ampicilina, bioraspoloživost može povećati

► Morfin je aktivno jedinjenje N

H

H

O OH

CH3

HO

a) prikažite strukturu heroina (diacetilmorfin) b) navedite prednosti heroina kao prodrug-a morfina _____________

26

►Hloramfenikol je aktivno jedinjenje, a hloramfenikol palmitat je njegov _______________ kojim se postiže ___________________, Hloramfenikolsukcinat je ____________ kojim se postiže___________Prikažite njihove strukturne formule.

O2N

OH

H

OR

HHN

Cl

Cl

O

R= H hloramfenikolR = CO(CH2)14CH3 hloramfenikol palmitatR = CO(CH2)2COOH hloramfenikol sukcinat

► Prikazana je pro drug supstanca, sintetisana u cilju zaštite _________________ grupe. U organizmu dejstvom enzima ______________ oslobaña se aktivna forma leka. Napisati strukturnu formulu aktivne forme leka.

H3C

H3C

C

C

O

O

O

O

NHC(CH3)3

OH

Bitortero l

►Prikazana je struktura prodrug supstance, kojom se postiže povećanje________________ i _______________________ dužine dejstva leka. Napišite reakciju nastajanja aktivne forme leka, u in vivo uslovima, dejstvom enzima _________.

OCH3

HO

C

O

CH2 CH21 2 3

27

►Na slici je prikazana aktivna forma leka.

CH3

A

1

2

3

5

6

9

10

18

11

12

13

14 15

1617

OH

HO

H

7

8

a) Prikažite strukturnu formulu estra koji nastaje reakcijom ___ alkoholne grupe sa jednim molom propanske kiseline. b) Prikažite strukturnu formulu ____estra koji nastaje reakcijom __________ i ______________ grupe sa dva mola propanske kiseline. Lipofilnost jedinjenja je __________________, čime se postiže _________ efekat ovog leka.c) Prikažite strukturnu formulu estra koji nastaje reakcijom ___________ grupe na položaju 3 sa benzojevom kiselinom.d) Prikažite strukturnu formulu estra koji nastaje reakcijom __________ grupe na položaju 17 sa ciklopentilpropanskom kiselinom.

BIOIZOSTERBIOIZOSTERII U U MEDICINSKOJ HEMIJIMEDICINSKOJ HEMIJI

28

BIOIZOSTERNA ZAMENA: ZABIOIZOSTERNA ZAMENA: ZAŠŠTO?TO?

• VEĆA SELEKTIVNOST• MANJA SPOREDNA DEJSTVA• SMANJENA TOKSIČNOST• POBOLJŠANE FARMAKOKINETIČKE

KARAKTERISTIKE (RASTVORLJIVOST, HIDROFOBNOST)

• POVEĆANA STABILNOST• JEDNOSTAVNIJA SINTEZA• PRONALAŽENJE VODEĆEG JEDINJENJA

U FARMACEUTSKOJ HEMIJI DEFINISANA SU DVA TIPA IZOSTERA:

HEMIJSKI I BIOLOŠKI IZOSTERI

• HEMIJSKA IZOSTERIJAPREDSTAVLJA ZAMENU JEDNOG STRUKTURNOG DELA MOLEKULA (KOJI MOŽE DA SE SASTOJI OD JEDNOG ILI VIŠE ATOMA) DRUGIM ATOMOM ILI GRUPOM ATOMA KOJI IMAJU SLIČNU ELEKTRONSKU KONFIGURACIJU U POSLEDNJOJ ORBITALI, KAO I ELEKTRONSKU GUSTINU

• BIOLOŠKA IZOSTERIJAODNOSI SE NA INTERAKCIJU IZOSTERA U BIOSREDINI SA ODGOVARAJUĆIM RECEPTORIMA

• BIOLOŠKI IZOSTERI SU BIOLOŠKI AKTIVNA JEDINJENJA KOJA KONKURIŠU ZA ISTI TIP RECEPTORA, TE USLOVLJAVAJU I IDENTIČAN BIOLOŠKI ODGOVOR.

29

AMIDSKA I ESTARSKA GRUPA SU HEMIJSKI BIOIZOSTERI (IMAJU SLIČNE VELIČINE, OBLIK I ELEKTRONSKU STRUKTURU)

C

O

N:

R

HC

N

O

CO

OC

O

O:R

amid

estar

..

..

..

BIOIZOSTERIJA AMIDSKE I ESTARSKE FUNKCIONALNE GRUPE

• ženski polni hormon estradiol i njegov aciklični analog dietilstilbestrol

CH3

OH

HO

10,3 A°

HO

OH1

2

34

5

6

12,1 A°

Esdiol

Des

estradiol

dietilstilbestrol

30

O NH

CH3

OHH

CH3

PROPRANOLOL

β-BLOKATOR - U STRUKTURI IMA ETARSKU VEZUAKTIVNOST SE GUBI - ZAMENOM -OCH2 SEGMENTA IZOSTERIMA –CH=CH-, -SCH2 ili –CH2CH2-AKTIVNOST SE ZADRŽAVA (ALI JE SMANJENA) ZAMENOM -OCH2

SEGMENTA SA –NHCH2-ETARSKI KISEONIK JE ZNAČAJAN ZA DELOVANJE LEKA!

UKLJUČEN U H-VEZIVANJE ZA RECEPTOR

fenotiazinplanaran

(nalazi se u antipsihoticima,npr. hlorpromazin)

dibenzoazepinplanaran

BIOIZOSTERNA ZAMENA S sa –CH=CH-

REDUKCIJA = VEZEnije planaran

ne deluje kao neuroleptik, već kao antihistaminik

PRIMER:

31

BIOIBIOIZZOSTERIOSTERIJAJADEFINISANJE IZOSTERIJE

• Langmuir, 1919.UVEO POJAM HEMIJSKE IZOSTERIJE - NA OSNOVU SLIČNOSTI FIZIČKO-HEMIJSKIH OSOBINA ATOMA GRUPA ILI MOLEKULA, KAOI NJIHOVE ELEKTRONSKE STRUKTURE

ATOMI ISTE GRUPE PS, ČIJE SU SPOLJNE LJUSKE IDENTIČNE ILI SLIČNE, IMAJU I SLIČNE FIZIČKO-HEMIJSKE OSOBINE.

LANGMUIROVA TEORIJA SE ZASNIVA NA JEDNAKOM BROJU I RASPOREDU ELEKTRONA SPOLJNE LJUSKE ATOMA.

N2↔CO, N2O↔CO2, NO3-↔CO3

2-

IZOSTERIJA (IZO STEROS = JEDNAKO MESTO/POLOŽAJ)

CHCH44

NHNH33CHCH33

OHOH22NHNH22CHCH22

FHFHOHOHNHNHCHCH

NeNeFFOONNCC

Tabela: Grimm's Hydride Displacement Law

GRIMM'S HYDRIDE DISPLACEMENT LAW - RANA HIPOTEZA KOJA OPISUJE BIOIZOSTERIJU, SPOSOBNOST IZVESNIH HEMIJSKIH GRUPA DA FUNKCIONIŠU TAKO ŠTO OPONAŠAJU DRUGE HEMIJSKE GRUPE

KONCEPT PSEUDOATOMAKONCEPT PSEUDOATOMA, Grimm (1925)

•PO GRIMMU, SVAKA VERTIKALNA KOLONA U TABELI PREDSTAVLJA GRUPU IZOSTERA.

EMPIRIJSKO PRAVILO

32

IZOSTERIZOSTERII

• IZOSTERI SU ATOMI ILI ATOMSKE GRUPE KOJE IMAJU ISTU VALENCU (ILI BROJ SPOLJAŠNJIH VALENTNIH ELEKTRONA)

-SHSH, -NHNH22 i –CHCH3 3 su izosteri –OHOH(S+H) (-NH + H) (-CH2+H) (O+H)

-SS, -NHNH i –CHCH22 izosteri OO

GRUPE KOJE IMAJU:GRUPE KOJE IMAJU: ODGOVARAJUODGOVARAJUĆĆI I VOLUMEN, VOLUMEN, ODGOVARAJUODGOVARAJUĆĆI OBLIKI OBLIK, , JEDNAK BROJ JEDNAK BROJ ELEKTRONELEKTRONAA I RASPORED U ELEKTRONSKOM OMOTAI RASPORED U ELEKTRONSKOM OMOTAČČUU

HINSBERGER, 1916

MOGUĆNOST IZOSTERNE ZAMENE GRUPE –CH=CH- ATOMOM SUMPORA - SLIČNOST AROMATIČNOG MOLEKULA BENZENA I NJEGOVIH HETEROCIKLIČNIH ANALOGA (TIOFENA, PIRIDINA, PIROLA I FURANA)

BIOIZOSTERIJA

● LANGMUIROVA TEORIJA IZOSTERIJE - PRIMENA NABIOLOŠKI AKTIVNE MOLEKULE

● IZOSTERIJA UPUĆUJE NA MODIFIKACIJE KOJIMA BI SEDOBILA JEDINJENJA SA BOLJIM TERAPIJSKIM DEJSTVOM

● IZOSTERIJA SE MOŽE DOVESTI U DIREKTNU VEZU SAFARMAKOFORAMA, JER IZOSTERNI LEKOVI IMAJU ISTUFIZIČKO-HEMIJSKU (AKO NE I STRUKTURNU) FARMAKOFORU.

33

HINSBERG (1951)HINSBERG (1951)HINSBERG (1951)

CH=CH=CHCH-- ii --SS-- BENZENBENZEN -- TIOFENTIOFEN

--CH=CH= i i --N= BENZENN= BENZEN -- PIRIDINPIRIDIN

FRIEDMAN-OVI BIOIZOSTERI

I: F Cl Br I; OH SH NH2; CH3

II: O S; NH; CH2

III: N P As Sb Bi; CH

IV: C Si N+ P+ As+

V: -CH=CH- -S- -O- -NH-(u aromatičnom prstenu)

PROŠIRENJE DEFINICIJE IZOSTERIJE JE DOVELO DOPOJMA BIOIZOSTERIJE, FRIEDMAN, 1951

34

BIOIBIOIZZOSTERIOSTERIJAJA

KLASIKLASIČČNI IZOSTERINI IZOSTERI

NEKLASINEKLASIČČNI IZOSTERINI IZOSTERI

•IMAJU SLIČNE STERNE I ELEKTRONSKE ODLIKE I IMAJU ISTI BROJ ATOMA KAO I ONA GRUPA ATOMA KOJU ZAMENJUJU

NE POVINUJU SE STRIKTNO STERNOJ I ELEKTRONSKOJ DEFINICIJI KLASIČNIH BIOIZOSTERA I NEMAJU ISTI BROJ ATOMA KAO GRUPA KOJU ZAMENJUJU

JEDNOVALENTNI-H, -CH3, -NH2, -OH, -F, -Cl, -PH2, -SH -Br, -iPr -I, t-Bu

DVOVALENTNI-CH2-, -NH,- O, -S-, -COCH2-, -CONH-, COO-, -COS- -SH

7070´́ BURGERBURGER

KLASIČNI IZOSTERI1. JEDNOVALENTNI ATOMI I GRUPE

CH3 NH2 OH FCl PH2 SHBr i-PrI t-Bu

2. DVOVALENTNI ATOMI I GRUPE-CH2- -NH- -O- -S- -Se--COCH2R -CONHR -CO2R -COSR

3. TROVALENTNI ATOMI I GRUPE-CH= -N= -P= -As=

4. ČETVOROVALENTNI ATOMI>C< >Si<

5. PRSTEN EKVIVALENTI-CH=CH- -S--CH= -N=-O- -S- -CH2- -NH-

35

R-CO-O-R1 R-CO-NH-R1

H2N

O

O

N

CH3

CH3prokain

H2N

O

NH

N

CH3

CH3prokainamid

BIOIZOSTERBIOIZOSTERII ESTARSKE GRUPEESTARSKE GRUPE

PRIMERI BIOIZOSTERIJEPRIMERI BIOIZOSTERIJE

• ANTIKONVULZIVI

KLASIČNI IZOSTERI

X

NO O

R5

R'5

H

1

234

5

X =X = --NHNH-- HIDANTOINIHIDANTOINI

-- SS-- TIAZOLIDINTIAZOLIDIN--2,42,4--DIONI DIONI

-- O O -- OKSAZOLIDINOKSAZOLIDIN--2,42,4--DIONIDIONI

-- CHCH22-- SUKCINIMIDISUKCINIMIDI

(PIROLIDIN(PIROLIDIN--2,52,5--DIONI)DIONI)

36

NEKLASINEKLASIČČNI BIOIZOSTERINI BIOIZOSTERI

• NE POVINUJU STRIKTNO STERNOJ I ELEKTRONSKOJ DEFINICIJI KLASIČNIH BIOIZOSTERA I NEMAJU ISTI BROJ ATOMA KAO GRUPA KOJU ZAMENJUJU

• SPOSOBNI DA ZADRŽE SLIČNU BIOLOŠKU AKTIVNOSTPODRAŽAVAJUĆI PROSTORNI RASPORED, ELEKTRONSKE OSOBINE, ILI NEKU DRUGU FIZIČKO-HEMIJSKU OSOBINU MOLEKULA ILI FUNKCIONALNE GRUPE KOJA JE ODGOVORNA ZA ZADRŽAVANJE BIOLOŠKE AKTIVNOSTI

• BROJNE FUNKCIONALNE GRUPE ISPUNJAVAJU NEOPHODNE ELEKTRONSKE I STERNE USLOVE ZA BIOLOŠKU AKTIVNOST

• MOGU ISPOLJAVATI NEŽELJENA SEKUNDARNA DEJSTVA KAO ŠTO SU NEDOVOLJNA METABOLIČKA STABILNOST ILI TOKSIČNOST.

• NEKLASIČNA BIOIZOSTERNA ZAMENA PREDSTAVLJA KORISNU METODOLOGIJU ZA POBOLJŠANJE FARMAKOKINETIČKIH OSOBINA PRVOBITNOG (POLAZNOG) CILJNOG MOLEKULA.

ZAMENA VODONIKA FLUOROM H ZAMENA VODONIKA FLUOROM H –– FF●

ZAMENA ZAMENA METIL GRUPE TRIFLUOROMETIL GRUPOM●

37

BIOIZOSTERBIOIZOSTERII FENOLNE GRUPEFENOLNE GRUPE

NEKLASIČNI BIOIZOSTERI – SRODNE FIZIČKO-HEMIJSKE OSOBINE (KISELOST)

O

OH

HN

CH3

H

pKa = 9,6

N

OH

HN

CH3

HS

O

O

CH3pKa = 9,1

METILSULFONAMIDSKA GRUPA IMA SLIČNU KISELOST KAO FENOLNA GRUPA

● JEDINJENJA DELUJU SLIČNO JER IMAJU ISTU FIZIČKO-HEMIJSKUFARMAKOFORU

BIOIZOSTERBIOIZOSTERII KARBOKSILNIH KISELINAKARBOKSILNIH KISELINA

• KARBOKSILNA GRUPAMODIFIKOVANJE KISELOSTI ILI MODIFIKOVANJE LIPOFILNOSTI BEZ UTICAJA NA pKa

• TETRAZOLI• KOMPARABILNE pKa SA

KARBOKSILNIM KISELINAMA

LIPOFILNIJI SU

OH

O

N

OH

O

H

hidroksamska

NS

O

H

O O

R

sulfonimidslicna kiselost

P

O

O

O H

H

fosfonat

S

OH

O O

sulfonat

S

NHR

O O

sulfonamid

kiselijijonizovani na fizioloskom pH

manje kiseo

N

NH

N

N

tetrazol

O N

OH

hidroksiizoksazol

N

NH

O

O

oksadiazolon

ZAMENA COOH GRUPEZAMENA COOH GRUPE

38

► Popunite polja u tabeli označena zvezdicom, odgovarajućim izosternim grupama, tako da se u jednom redu nañu odgovarajući članovi izosternih grupa:

* -NH2*–OH-CH2*-S -O

BIOIZOSTERIJA – PRIMERI ZA VEŽBANJE

► U tabeli, dopunite mesta označena zvezdicom, odgovarajućim izosterom po Grimmu (svaka vertikalna kolona u tabeli predstavlja grupu izostera)

CH4

**

OH2NH2*

*OH*CH

NeFONC

Zaokružite DA - ako je tačno

i NE - ako nije tačno

► Po Grimu, IZOSTERI su:

-S- i –CH2- DA NEbenzen i cikloheksan DA NE-O- i -CH2- DA NE-OH i =NH DA NE-NH3 i –CH3 DA NE-N= i =CH DA NE

► Lekovi koji sadrže estarsku funkcionalnu grupu su podložni delovanju enzima_____________, te su veoma nestabilni in vivo.a) Bioizosteri estarske grupe su razvijeni u cilju ____________ bioraspoloživosti

leka i _________________ vremena dejstva leka. ____________________

Prikažite na nekom primeru opštu bioizosternu zamenu estarske grupe.

39

►Dopunite tekst i docrtajte šemu:Izosternom zamenom __________ grupe u _________ atomima sumpora, kiseonika ili azota dobijaju se petočlani heterociklusi: ___________, _________ i _________ dok se zamenom __________ grupe azotom dobija šestočlaniheterociklus koji se zove ____________

►Izosternom zamenom grupe u jedinjenju A, nastaje jedinjenje B, koje je stabilnije od jedinjenja A.

CH3-CO-O-R H2N-CO-O-RA B

a) u strukturi jedinjenja A označite i imenujte grupu na kojoj je došlo do izosterne zamene

b) imenujte nastalu funkcionalnu grupu i zaokružite je u strukturi jedinjenja Bc) objasnite zašto je povećana stabilnost jedinjenja B

► Bioizosternom zamenom modifikujte prikazanu hemijsku strukturu tako da se dobije lek sa povećanom stabilnošću prema dejstvu enzima u reakcijama biotransformacije

H2N

O

O

N

CH3

CH3

40

SNH

O

O

O

NH

CH3

CH3

SNH

O

O

ONH

Cl

CH3

NH

NH

O

O

NH

NH

O

O

FNH

NH

O

O

CH3

O OH

NH2

SO O

NH2

NH2

N

N

OH

O

Cl

OH

CH3

N

N

Cl

OH

CH3

NN

NH

N

CH3OH

OH

OH

OH CH3

CH3

K

B

CD

JH

EF G

A

Izosterni parovi su: A i __ ; B i ___; ......

KORIKORIŠŠĆĆENA LITERATURAENA LITERATURA

● Graham L. PatrickAn Introduction to Medicinal ChemistryOxford University Press, fourth edition, 2009.

● Wilson and Gisvold`s Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, twelfth edition, Lippincott Williams&Wilkins, 2011.

● Williams DA, Lemke TL, Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, sixth edition, Lippincott Williams&Wilkins, 2008.

● Gareth Thomas, Medicinal Chemistry An Introduction, John Wiley & Sons, Ltd, 2002.

● Raos N, Raić-Malić S, Mintas M, LIJEKOVI U PROSTORU, FARMAKOFORI I RECEPTORI, Školska knjiga, Zagreb, 2005.

● Prof. dr D. Radulović, Prof. dr S. Vladimirov, Farmaceutska hemija I deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2005.

● Prof. dr S. Vladimirov, Prof. dr D. Živanov-Stakić, Farmaceutska hemija II deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2006.

prodrug (prolek , predlek ) - · pdf file2 prodrug -prolek prodrug dizajn je povezan sa...

Documents