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Process Validation: nuovo approccio

La Convalida di Processo

Dott. Valeriano Ciociola

Quality Assurance & Regulatory Specialist

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➢ Eudralex “The rules governing medicinal products in the European Union” - Volume 4, “Good Manufacturing Practice” - Medicinal products for human and veterinary use”

• Annex 15 Qualification and Validation (2015)

➢ PIC/S (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme) PI 006-3: “Recommendations on Validation Master Plan, Installation and Operational Qualification, Non-Sterile Process Validation, Cleaning Validation” (2007)

➢ EMA/CHMP/CVMP/QWP/70278/2012-Rev1 “Guideline on Process Validation”, Draft

(2012)

➢ 21CFR part 210-211

➢ FDA “Guidance for Industry - Process Validation: General Principles and Practices”

(2011)

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EU GMP Vol. 4 - Annex 15 Qualification and Validation - Process Validation: “the documented evidence that the process, operated within established parameters, can perform effectively and reproducibly to produce a medicinal product meeting its predetermined specifications and quality attributes”

PIC/S - PI 006-3: “Process Validation is the means of ensuring, and providing documentary evidence that processes (within their specified design parameters) are capable of repeatedly and reliably producing a finished product of the required quality”

EMA/CHMP/CVMP/QWP/70278/2012 - Traditional Process Validation: “Process Validation data should be generated for all products to demonstrate the adequacy of the manufacturing process at each site of manufacture. As part of the process validation lifecycle some process validation studies may be conducted on pilot scale batches if the process has not been scaled up to production scale. For solid oral dosage forms the pilot batch scale should generally be 10% of the maximum production scale or 100,000 units whichever is the greater”

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EMA/CHMP/CVMP/QWP/70278/2012 - Continuous Process Verification:

“CPV is an alternative approach to traditional process validation in which manufacturing process performance is continuously monitored and evaluated (ICH Q8). it is a science and risk-based real-time approach to verify and demonstrate that a process that operates within the predefined specified parameters consistently produces material which meets all its Critical Quality Attributes (CQAs) and control strategy requirements. … this should include the verification of attributes, parameters and end points, and assessment of CQA and Critical Process Parameter (CPP) trends. Process Analytical Technology applications such as NIR spectroscopy… (e.g. end point determination of blend homogeneity, determination of granules surface area, determination of content uniformity with large sample size) and multivariate statistical process control (MSPC) can be viewed as enablers for continuous process verification”

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EMA/CHMP/CVMP/QWP/70278/2012 - Continued Process Verification during the Lifecycle: “Subsequent to process validation and during commercial manufacture, companies should monitor product quality to ensure a state of control is maintained throughout the commercial part of the product lifecyle. This will provide assurance of the continued capability of the process and controls to produce product that meets the desired quality and to identify changes that may improve product quality or performance. Relevant process trends … should be collected and assessed… The extent and frequency of ongoing process validation should be reviewed periodically…

…if appropriate, the product may benefit from a defined period of enhanced sampling and monitoring to help increase process understanding as part of continuous improvement”

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FDA “Guidance for Industry - Process Validation: General Principles and Practices”: “Process validation is defined as the collection and evaluation of data, from the process design stage through commercial production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality product. Process validation involves a series of activities taking place over the lifecycle of the product and process. This guidance describes process validation activities in three stages.

Stage 1 - Process Design: The commercial manufacturing process is defined during this stage based on knowledge gained through development and scale-up activities. Stage 2 - Process Qualification: During this stage, the process design is evaluated to determine if the process is capable of reproducible commercial manufacturing. Stage 3 - Continued Process Verification: Ongoing assurance is gained during routine production that the process remains in a state of control”

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La FDA “Guidance for Industry - Process Validation: General Principles and Practices” del 2011 ed il draft EMA “Guideline on Process Validation” del 2012 sono state emesse con l’intenzione di integrare le attività di Process Validation con il concetto di LIFECYCLE e con le linee guida ICH:

ICH Q8 ” Pharmaceutical Development”

ICH Q9 ”Quality Risk Management”

ICH Q10 ” Pharmaceutical Quality System”.

Con questi documenti, EMA ed FDA incoraggiano l’applicazione dei concetti di sviluppo, valutazione del rischio e di sistemi di qualità efficienti durante tutti gli stadi del lifecycle dei processi.

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• Drug substance

development

• Formulation development

• Manufacture of

investigational products

• Delivery system

Development

• Manufacturing process

development & scale-up

• Analytical method

development

• New product

transfers during

development

through

manufacturing

• Transfers within or

between

manufacturing

and testing sites

for marketed

products

• Acquisition and

control of materials

• Provision of facilities,

utilities, and

equipment

• Production (including

packaging and

labelling)

• Quality control and

assurance

• Release

• Storage

• Distribution

• Retention of

documentation

• Sample retention

• Continued product

assessment and

reporting

Product Lifecycle

(ICH Q10)

Pharmaceutical

Development

Technology

Transfer

Commercial

manufacturing

Product

Discontinuation

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Progettazione Conferma

Valutazione Monitoraggio

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o Proporre le fasi del processo (operazioni unitarie) e le variabili che necessitano di essere studiate

o Identificare le possibili fonti di variabilità per ogni fase

o Considerare il range possibile di variabilità per ogni dato d’ingresso nella fase

o Valutare la potenziale criticità delle fasi e delle variabili di un processo

o Selezionare le fasi e le variabili del processo per testarli in modelli rappresentativi

o Studi di sviluppo per identificare i parametri operativi critici e i relativi range

• Disegni sperimentali

• Lotti sperimentali su scala Lab, scala pilota e/o full scale per acquisire la conoscenza del processo. Studi di sviluppo per identificare i parametri operativi critici e i relativi range

o Stabilire meccanismi per limitare o controllare la variabilità basata sui dati sperimentali

o Mirare ad un “robust process”, cioè un processo che sia in grado di produrre un dato accettabile in uscita nonostante la variabilità del dato di ingresso

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o Trasferimento della conoscenza acquisita durante lo sviluppo alla produzione / Technology Transfer:

• Batch record e SOP, attrezzature e facilities definite e qualificate

• Materie prime approvate

• Sistemi di controllo e misura qualificati/calibrati (QC lab e reparto produttivo)

• Addestramento del personale

• Ambienti controllati

o Esecuzione di lotti di conferma con campionamenti appropriati:

• Rappresenta la prima evidenza che il processo, condotto dal personale di produzione, può funzionare su scala commerciale

• Dimostra la riproducibilità e rappresenta una ragionevole misura di sicurezza

o Analisi dei campioni e dati

• I dati possono confermare l’accettabilità del processo, indicare la necessità di cambiamenti o suggerire miglioramenti.

• Eventuali cambiamenti devono essere implementati attraverso procedure approvate di controllo dei cambiamenti.

• Eventuale necessità di test o lotti aggiuntivi, in funzione dell’entità e criticità del cambiamento e del suo impatto sulla qualità del prodotto.

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o Produzione commerciale di routine:

• Monitorare gli step ed i parametri critici:

- utilizzare appropriati strumenti, es. statistici / PAT

• Monitorare le caratteristiche del prodotto (es. specifiche del prodotto, stabilità)

• Monitorare lo stato di addestramento del personale

• Indagare le eventuali deviazioni/OOS/OOT (fuori specifica/out of trend) riscontrati per risalire alla causa originaria ed implementare le CAPA necessarie

o Analizzare i dati di monitoraggio:

• Revisione dei trend dei dati

• Valutare la necessità di incrementare/eventualmente diminuire il livello di monitoraggio/ campionamento, sulla base dei dati ottenuti

o Valutazione periodica: Product Quality Review / Annual Product Review

o Controllare e gestire gli eventuali cambiamenti apportati al prodotto, materiali, equipment ecc. nel tempo. Valutazione di eventuali scostamenti e cambiamenti significativi nel processo rispetto alla progettazione iniziale dello stesso.

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Il processo è definito

sulla base delle

conoscenze acquisite

in fase di sviluppo e

scale-up

Si verifica che il

processo definito sia

riproducibile per la

produzione

commerciale

Durante la produzione

routinaria si verifica che

il processo sia in stato

di controllo

Changes

Changes

STAGE 3

Continued

Process Verification

STAGE 2

Process

Qualification

STAGE 1

Process

Design

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Le attività di sviluppo forniscono informazioni ed indicazioni chiave che

possono essere estese alla fase di Process Design stage (per es. forma di

dosaggio, quality attributes, indicazioni sul processo di produzione).

Generalmente in questa fase non è possibile conoscere l’intero spettro di

variabilità tipiche delle produzioni commerciali. Modelli di scala

laboratorio/pilota, opportunamente progettati per essere rappresentativi

delle condizioni reali, possono essere utilizzati per stimare tale variabilità.

STAGE 1

Process Design

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La progettazione di un processo efficiente con un efficace approccio di

controllo dipende dalla conoscenza e comprensione del processo stesso.

Studi mediante Design of Experiment (DOE) possono contribuire alla

conoscenza del processo mostrando le relazioni (includendo interazioni

multivariate) tra gli input variabili (per es. caratteristiche dei componenti o

parametri di processo) ed i risultanti output (per es. intermedi o prodotto

finito).

Strumenti di Risk Analysis possono essere utilizzati per individuare le

variabili da valutare mediante DOE: questo consente di minimizzare il

numero totale degli esperimenti e, nello stesso tempo, massimizzare il

grado di conoscenza del processo.

STAGE 1

Process Design

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Granulation Conditions

Blend Revolutions Compression

Scan (Y/N)

Coating

Conditions (3 sub-batches)

Target Target (100) Y Target

Wet Target (100) Y Wet/Dry/Target

Dry Target (100) Y Wet/Dry/Target

Target High (120) N Wet/Dry/Target

Target Low (80) N Wet/Dry/Target

Characterization Study Parameter Settings

COMPRESSION RUN COMPRESSION SPEED THICKNESS

1 Low Low

2 High Low

3 High High

4 Low High

5 Target Target

Esempio di DOE per studio di caratterizzazione

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Il completamento di questa fase è necessaria per la distribuzione commerciale del prodotto.

“During the Process Qualification (PQ) stage of Process Validation, the

process design is evaluated to determine if it is capable of reproducible

commercial manufacture.”

Design of the facility

and qualification of

the equipment and

utilities

Process Performance

Qualification (PPQ)

In questa fase devono essere applicate procedure cGMP.

I prodotti ottenuti in questo step possono essere, se accettabili, rilasciati per

la distribuzione.

STAGE 2

Process Qualification

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Approccio:

La PPQ combina gli impianti, utilities, equipment (qualificati) ed il personale,

addestrato per il processo di lavorazione, procedure di controllo e materiali per la

produzione commerciale.

Un esito positivo della PPQ confermerà la Process Design e dimostrerà che il

processo di produzione commerciale è in grado di soddisfare le prestazioni attese.

➢ Basato su fondamenti scientifici e livello generale di conoscenza del processo

➢ Dati relativi a studi precedentemente condotti (es. lotti su scala laboratorio, pilota e commerciali) per stabilire le condizioni di produzione per la PPQ

➢ Non è necessario esplorare l’intero range operativo dei parametri di processo su scala commerciale, se dimostrabile con dati/esperienze pregresse (raccomandato l’uso di strumenti statistici)

➢ Previsti generalmente campionamenti e test addizionali ➢ Consigliato utilizzo approccio PAT

Process Performance

Qualification (PPQ)

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Lo scopo di questa fase è dimostrare che il processo si mantenga in uno

stato di convalida durante la produzione commerciale.

La valutazione della performance del processo permette l’identificazione dei

problemi e l’eventuale necessità di implementare misure per correggere,

anticipare e prevenire eventi negativi in modo che il processo rimanga sotto

uno stato di controllo [21CFR §211.180(e)].

STAGE 3

Continued Process Verification

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➢ Programma per la raccolta on-going ed analisi dei dati relativi alla qualità del prodotto [21CFR §211.180(e)]

Trend analysis secondo procedura

➢ Valutazione delle fonti di variabilità non emerse nella fase di sviluppo e process design

➢ Valutazione delle variabilità intra-batch ed inter-batch [21CFR §211.180(e)]

Valutazione di reclami, OOS, deviazioni, rese di processo, batch record, materie prime e report di eventi avversi

Stato di qualificazione degli impianti, utilities ed attrezzature

Key points:

STAGE 3

Continued Process Verification

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PROCESS

VALIDATION

Traditional

Process Validation

Continuous


Hybrid Approach

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Il numero di lotti dipende dalla variabilità del processo, dalla complessità del processo/prodotto e dall’esperienza del produttore, ma normalmente è pari ad un minimo di 3.

La linea guida spinge verso un approccio che superi la vecchia consuetudine di considerare la Process Validation conclusa, una volta eseguiti con esito soddisfacente almeno 3 lotti di convalida, senza ulteriori considerazioni relative alla produzione di routine.

Il concetto di lifecycle è un aspetto chiave delle ICH Q8, Q9 e Q10, la linea guida formalizza il concetto di PV lifecycle come parte del lifecycle del prodotto.

Traditional

Process Validation

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Nella Continuous Process Verification, il processo viene continuamente monitorato e valutato in tempo reale per dimostrare che questo soddisfi costantemente le sue specifiche predefinite.

➢ Approccio “real-time” basato su fondamenti scientifici e valutazioni del rischio.

➢ Controlli intensivi “in-line” e monitoraggio delle performance del processo e della qualità del prodotto.

Verifica dei dati dei Quality Attributes, parametri, ed end points di materie prime, in-process e prodotto finito. Assessment sui trend dei CQA e CPP.

PAT

Razionali scelta approccio Continuous Process Verification.

Continuous


Key points

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Una discussione sull’adeguatezza e fattibilità di tale strategia deve essere inclusa

nella sezione di sviluppo del dossier e supportata con dati derivanti almeno da studi

su lotti condotti su scala laboratorio o pilota.

Deve essere definito lo stadio in cui il prodotto è considerato validato ed il razionale

per tale definizione. La discussione deve includere il razionale per la scelta del numero di lotti sulla base della complessità e variabilità attesa del processo e

sull’esperienza dell’azienda.

Tale approccio può essere introdotto in qualsiasi stadio del lifecycle del prodotto:

• Progettazione dei protocolli di PV per inizio produzione commerciale

• Riconvalida dei prodotti in commercio nell’ambito del change control

• Continuous improvement.

Continuous


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Potrebbe rendersi necessario utilizzare un approccio tradizionale o di

Continuous Process Verification per step diversi del processo. Il razionale

per questo tipo di approccio deve essere giustificato e chiaramente

descritto nel dossier.

Per i processi non-standard deve essere applicato l’approccio tradizionale

se non diversamente giustificato.

Hybrid Approach

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Per evitare la ripetizione di test lunghi e costosi è fondamentale raccogliere le

informazioni durante le fasi di progettazione e sviluppo nel passaggio

Tali informazioni rappresentano la base per dimostrare che lo scale-up può essere

raggiunto senza impatto negativo sulla qualità.

Scale-up

SCALA LABORATORIO – SCALA PILOTA – SCALA COMMERCIALE.

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Le parti del processo potenzialmente critiche per lo scale-up devono essere

identificate nella sez. 3.2.P.2 del dossier e definite nella sez. 3.2.P.3.

Se sono proposti range di batch size, si deve dimostrare che le variazioni di un batch

size non impattano negativamente sulle caratteristiche del prodotto finito.

Si prevede che i parametri riportati in Annex I della linea guida (Process Validation

Scheme) siano riconvalidati nel caso in cui un ulteriore scale-up sia proposto nella

fase post-authorisation, a meno che il processo non sia dimostrato essere

indipendente dalla scala.

Scale-up

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Le procedure necessarie per il controllo dei cambiamenti proposti per i processi sono parte

delle GMP e normalmente non devono essere specificate nel dossier.

Tali procedure sono mirate ad uno stretto controllo dei cambiamenti pianificati, assicurare

che i dati a supporto siano sufficienti a garantire che il processo modificato sia in grado di

fornire un prodotto della qualità attesa e che tutti gli aspetti siano documentati ed approvati

(inclusa l’eventuale necessità di variazioni per approvazione regolatoria).

- European Commission guidance on Type I and Type II variations and

- Regulation 1234/2008/EC, for details on the changes which would require a variation.

Post approval change

control

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A seguito della Process Validation e durante la produzione routinaria, l’azienda è

tenuta a monitorare che lo stato di convalida sia mantenuto in tutta la fase

commerciale del lifecycle del prodotto, al fine di assicurare la continua capacità del

processo e dei controlli di ottenere un prodotto della qualità desiderata e di

evidenziare i cambiamenti che possono apportare miglioramenti alla qualità del

prodotto o alla performance del processo.

I trend dei dati relativi per es. A: qualità materie prime, risultati test IPC e prodotto

finito, non-conformità e difetti, devono essere verificati per valutare la validità della

Process Validation iniziale o di identificare eventuali cambiamenti necessari.

Si dovrebbe valutare l’esigenza di eseguire campionamenti rinforzati e monitoraggi

per migliorare la conoscenza del processo allo scopo di continuous improvement.

Continued Process

Verification

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Questa sezione è applicabile solo ai processi non convalidati mediante approccio

Continuous Process Verification.

“(…) production scale validation data might need to be provided in the marketing

authorisation application dossier, unless otherwise justified”

“For the purposes of this guideline the designation of a process as non-standard is

determined by a combination of the nature of the drug substance, the nature of the

product, the actual process itself and the production experience of the manufacturer.

Non-standard methods of manufacture could include non-standard methods of

sterilisation and, aseptic processing, or processes with critical steps such as

lyophilisation, micro-encapsulation, certain mixing, coating processes and other

specialised processes.”

Standard vs. non-standard

methods of manufacture

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“A conventional process is well established and approved, and for example

could include such activities as tabletting using wet granulation. However the

introduction of a new technology into such a conventional process e.g., a new

drying technology not commonly used by the pharmaceutical industry, might

result in the need for full-scale validation data based on a case-by-case

consideration of the product and process development studies”



Conventional pharmaceutical processes incorporating new technologies

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➢ Processes with critical steps such as lyophilisation, microencapsulation

➢ Processes where the physicochemical properties of the active substance or a key excipient (e.g. lubricant, coating agent) may give rise to processing or scale up difficulties, or stability problems during manufacture at larger scale for related products

➢ Any request for real time release testing

➢ Aseptic processing



Specialised processes or established processes known to be complex

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Critical Process Parameters (CPPs) e Critical Quality Attributes (CQAs)

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Curve di miscelazione di polveri:

Punti di campionamento:

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Parametri e verifiche di convalida:

Verificare le impostazioni del miscelatore e la conformità del processo di miscelazione: - Velocità di miscelazione - Tempi di miscelazione

Verificare l’omogeneità della miscela:

- Il titolo del principio attivo nei diversi punti di prelievo deve essere compreso nei limiti 95-105% del teorico

- Il valore medio del titolo del principio attivo deve essere compreso nei limiti 98-102% del teorico

- Il coefficiente di variazione (CV%) deve essere inferiore al 2%

Per confrontare i risultati ottenuti con i diversi tempi di miscelazione, oppure, ad esempio, per verificare il mantenimento dell’omogeneità della miscela durante lo scarico nei fusti, possono essere eseguiti t-test o F-test relativi alla varianza tra le popolazioni di campioni analizzati, riguardanti il titolo del principio attivo contenuto nella miscela (es. valore F calcolato minore del valore F tabulato).

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Calcolare gli Indici di Capability (Cp, Cpk) ed i limiti naturali di processo riguardanti il peso delle compresse:

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Valori raccomandati per gli Indici di Capability (Cp, Cpk):

41

Valori raccomandati per gli Indici di Capability (Cp, Cpk):

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“This point indicates trouble”

Il 16 maggio 1924, W.A. Shewhart presentò al suo “boss” una breve nota di una sola pagina, un terzo della quale era occupato da un semplice grafico, la prima carta di controllo mai usata.

Il grafico e le brevi righe di

testo che lo accompagnavano, stavano gettando le basi di quello che noi, oggi, conosciamo come Statistical Quality Control.

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Processo sotto controllo

Un processo può essere definito sotto controllo rispetto ad una variabile

X, (es. pH, titolo, peso) se la sua distribuzione non cambia in funzione

del tempo.

Un processo sotto controllo è stabile e prevedibile

Un processo sotto controllo fornisce valori di X che “oscillano” in maniera

casuale attorno al valore medio:

NOTE:

• Non sempre un processo sotto controllo fornisce i risultati attesi: la media non

necessariamente è il “target”…

• Un processo sotto controllo relativamente ad una variabile potrebbe non esserlo

rispetto ad altre…

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Un processo può essere definito fuori controllo rispetto ad una variabile X, se la sua distribuzione cambia in funzione del tempo.

Un processo fuori controllo non è ne stabile ne prevedibile

I cambiamenti possono essere relativi sia alla locazione centrale (media) che alla variabilità (varianza)

Il valore medio “deriva” nel tempo

La media subisce un cambiamento improvviso

La variabilità del processo aumenta con il tempo

Processo fuori controllo

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“Common-cause” o “chance-cause”

Legata alla casuale e naturale variabilità degli input e delle condizioni operative del processo

Sempre presente nel processo

Segue un andamento probabilistico

Costante nel tempo

E’ prevedibile

Dovuta a numerosi fattori individualmente poco “importanti” che non possono essere

identificati singolarmente

“Special-cause” o “Assignable-cause”

Segue un andamento deterministico

Non è costante nel tempo

Non è prevedibile

Proviene da numerosi fattori che, in linea di principio, possono essere determinati ed eliminati

Variabilità Controllata (naturale)

Variabilità Non Controllata (sistematica)

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Processo sotto controllo

Variabilità casuale (controllata)

“Common-cause”

Processo fuori controllo

Variabilità non solo casuale

“Common-cause” + “Special-cause”

Processi sotto controllo e fuori controllo

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Carte di controllo

UCL

LCL

L’approccio di base è il seguente:

Data una variabile X, rappresentativa della qualità del prodotto, avente media µx e deviazione standard σx, si costruiscono dei limiti

attorno alla media, definiti da:

µx + kσx

Fuori controllo

Sotto controllo

µx - kσx Fuori controllo

• µx + kσx

• µx

• µx - kσx

UCL (Upper Control Limit)

Center Line

LCL (Lower Control Limit)

(Variabilità non controllata)

Variabilità controllata

(Variabilità non controllata)

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Esistono molte regole che indicano quando una

condizione è fuori controllo

Esempio: si dice che un processo è fuori controllo se:

- uno o più punti si trovano fuori dei limiti di controllo,

- dividendo la carta di controllo in zone, si notano delle situazioni

non casuali, possibili esempi:

- due punti consecutivi su tre cadono all’esterno dei limiti di sorveglianza posizionati a 2-σ ma

rimangono all’interno dei limiti 3-σ

- quattro punti su cinque consecutivi cadono oltre la distanza 1-σ

- otto punti consecutivi cadono dalla stessa parte della linea centrale

- sei punti consecutivi sono in ordine crescente (o decrescente)

- quindici punti sono nella zona compresa tra μ + σ e μ – σ (sia sopra che sotto la linea

centrale)

- quattordici punti consecutivi si alternano a zig-zag

- otto punti consecutivi si alternano all’interno della linea centrale, ma nessuno nella zona

compresa tra μ + σ e μ – σ

- si manifesta un comportamento non casuale dei dati

- uno o più punti si posizionano vicino ai limiti di sorveglianza e di controllo

Processi fuori controllo

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Condizioni di fuori controllo

• WECO Rules (Western Electric Company Rules)

– Regola 1: un singolo punto ad una distanza maggiore di 3σ

– Regola 2: 2 punti su 3 consecutivi a distanza maggiore di 2σ sullo stesso lato della linea centrale

– Regola 3: 4 punti su 5 consecutivi a distanza maggiore di 1σ sullo stesso lato della linea centrale

– Regola 4: 8 punti consecutivi sullo stesso lato della linea centrale

– Regola 5: 15 punti consecutivi sullo stesso lato della linea centrale a distanza minore di 1σ

• Trend Rules – Regola 1: 6 punti consecutivi crescenti o

decrescenti (direzionale ed indipendente dalla linea

centrale)

– Regola 2: 14 punti consecutivi alternativi come direzione (direzionale ed indipendente dalla linea centrale)

• Nelson Rules (Lloyd S Nelson, Journal of Quality Technology, 1984)

– Regola 1: un singolo punto ad una distanza maggiore di 3σ

– Regola 2: 9 punti consecutivi sullo stesso lato della linea centrale

– Regola 3: 6 punti consecutivi crescenti o decrescenti (direzionale ed indipendente dalla linea

centrale)

– Regola 4: 14 punti consecutivi alternativi come direzione (direzionale ed indipendente dalla linea centrale)

– Regole 5-8 (Non si applicano a carte di controllo basate sul range)

• Regola 5: 2 punti su 3 consecutivi a distanza maggiore di 2σ sullo stesso lato della linea centrale

• Regola 6: 4 punti su 5 consecutivi a distanza maggiore di 1σ sullo stesso lato della linea centrale

• Regola 7: 15 punti consecutivi sullo stesso lato della linea centrale

• Regola 8: 8 punti consecutivi sullo stesso lato della linea centrale

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Condizioni di fuori controllo

Esempi di applicazione delle Nelson rules

Regola 2 bias prolungato

Regola 3 presenza di un trend

Regola 4

oscillazione è eccessiva: potrebbe indicare un continuo “aggiustamento” del processo dopo ogni campione (“Tampering”)

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Multivariate Statistical Process Control (MSPC)

Introdotto da Hotelling nel 1947.

Tutti (o quasi) i processi sono multivariati, ovvero dipendono da più variabili che possono interagire tra loro.

Le carte di controllo multivariate consentono di tenere sotto controllo simultaneamente in un unico grafico più di una variabile di processo e di tenere in considerazione le relazioni esistenti tra le stesse.

Possono essere utilizzate per controllare le medie e le covarianze (relazioni tra variabili correlate).

Rispetto alle carte di controllo univariate presentano anche il vantaggio di essere meno sensibili ai falsi positivi. All’aumentare del numero di variabili considerate singolarmente, infatti, aumenta la probabilità di identificare una di queste come fuori controllo (errore di Tipo I).

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Limiti di controllo univariati e multivariati

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Limiti di controllo univariati e multivariati

La Figura 1 indica che il processo è sotto controllo se le variabili

vengono considerate singolarmente (tutti i punti giacciono nel rettangolo

definito dall’intersezione dei singoli limiti di controllo).

Figura 2: se le variabili vengono considerate insieme, tenendo quindi in

considerazione anche la correlazione esistente tra le stesse, è possibile

definire l’ellissi che costituisce la vera regione di controllo.

In questo caso un punto, non rilevato considerando le variabili

singolarmente, risulta essere fuori da tale regione.

Tanto più le variabili sono correlate tanto più è elevata la possibilità di

non rilevare punti esterni alla zona di controllo.

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Dott. Valeriano Ciociola

Quality Assurance & Regulatory Specialist

[email protected]

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