PROCESO FISIOPATOLGICO DE ORIGEN TXICO

CTEDRA DE TOXICOLOGA Y QUMICA LEGAL

Edwin C. Enciso RocaQumico Farmacutico

El hgado capta todas las sustancias vehiculadas por la sangre como los nutrientes ingeridos, las vitaminas, metales, frmacos, txicos ambientales y los productos de desecho de las bacterias para destruirlos, depositarlos o excretarlos por la bilis. Algunas de estas sustancias producen lesiones hepticas

Mantener la hemostasia metablica del organismo.

La sangre venosa que proviene del estmago y de los intestinos fluye hacia la vena porta, y despus a travs del hgado antes de entrar a la circulacin sistmica.

Los frmacos que se absorben en el intestino pueden ser biotransformados por enzimas en la pared intestinal y en el hgado antes de llegar a la circulacin general.Muchos frmacos son convertidos a metabolitos inactivos durante el fenmeno del primer paso, disminuyendo la biodisponibilidad

Ciertas frmacos/medicamentos (Ej. acetaminofn) y el alcohol son transformados en sustancias inactivas.

Mientras que la inactivacin de sustancias exgenas como el alcohol y la nicotina es beneficioso para todo el cuerpo, las clulas hepticas pueden daarse en el proceso.La detoxificacin del alcohol, por ejemplo, puede daar el hgado, ocasionando cirrosis.

El hgado utiliza unidades simples para fabricar (sintetizar) sustancias complejas. Por ejemplo, el hgado fabrica la mayor parte de las protenas que se encuentran en la sangre.Una de ellas, la albmina, se combina con otras sustancias y es transportada a cualquier parte del cuerpo donde se necesite.

Los azcares, las vitaminas y las grasas son almacenadas en el hgado hasta que el cuerpo las necesite.El hgado cambia el azcar de la sangre (glucosa) a una forma que puede ser almacenada (glicgeno).Cuando el cuerpo necesita energa, el azcar es liberada por el hgado.El hgado tambin almacena las vitaminas y los minerales.

El hgado utiliza enzimas para transformar las unidades simples (aminocidos, azcares y cidos grasos) en otras unidades. El dao a las clulas hepticas puede detectarse en la sangre por un exceso de la enzima alanina aminotransferasa (ALT). El hgado, el cual inactiva a algunas hormonas, regula la cantidad de testosterona y estrgeno en la sangre. Tambin tiene un rol importante en la degradacin y en la sntesis del colesterol.

TIPO DE FUNCIONEJEMPLOSCONSECUENCIAS DE LAS ALTERACIONES DE LA FUNCIONHomeostasia de nutrientesAlmacenamiento de glucosa y sntesis de la misma.Captacin de colesterol.Hipoglicemia, confusin mental

HipercolesteremiaFiltracin de partculasProducto de bacterias intestinales (Ejm. Endotoxinas)EndotoxemiaSntesis de protenasFactores de la coagulacinAlbminaProtenas de transporte (Ejm: Lipoprotenas de muy baja densidad)Hemorragia excesiva.Hipoalbuminemia, ascitisHgado grasoBiotransformacin y destoxicacinBilirrubina y amoniaco

Hormonas esteroides

XenobiticosIctericia, coma relacionado con hiperamonemia.Prdida de los caracteres sexuales secundarios masculinos.Disminucin del metabolismo de frmacos.Formacin de bilis y excrecin biliarCaptacin (dependiente de cidos biliares) de lpidos y vitaminas provenientes de la dieta.Bilirrubina y colesterol.Metales (Ejm: Cobre y Manganeso)XenobiticosEsteatorrea, desnutricin, deficiencia de vitamina E.Ictericia, hipercolesteremia.Neurotoxicidad inducida por el Manganeso.Depuracin tarda de frmacos.

TIPO DE LESIONTOXINAS REPRESENTATIVASHgado grasoIncremento de contenido de lpidos hasta mas de 5% en pesoCCl4, etanol, cido valproicoMuerte de hepatocitosAcetaminofn, cobre, dimetilformamida, etanol, hierro, camedrio (germandra), microcistina.Colestasis canalicularDecremento de bilis formada o alteracin de secrecin de solutos hacia la bilisClorpromazina, ciclosporina, estrgenos, etanol, manganeso, faloidina.Dao de conductos biliaresAmoxicilina, Dianilina de metileno, esporidesminaFibrosis y cirrosisArsnico, etanol, vitamina A, cloruro de vinilo.Alteraciones sinusoidales Esteroides anabolizantes, ciclofosfamida, microcistina, alcaloides de pirrolidina.NeoplasiasAflatoxinas, andrgenos, dixido de torio, cloruro de vinilo.

HIGADO GRASO. Consiste en la acumulacin de lpidos en el hepatocito. El hgado graso puede deberse a trastornos del metabolismo de los lpidos. La esteatosis es una respuesta habitual a los contacto con muchas hepatotoxinas. MUERTE CELULAR. Puede ocurrir de dos modos : por necrosis y por apoptosis. En la necrosis, las clulas sufren hinchazn, grietas, desintegracin del ncleo y afluencias de clulas inflamatorias.

La apoptosis se caracteriza por roturas celulares, fragmentacin del ncleo, formacin de cuerpos appticos y ausencia de inflamacin. En la necrosis de los hepatocitos se puede detectar bioqumicamente las grietas y escapes de las membrana citoplsmica analizando en el plasma (o el suero) las enzimas hepticas derivadas del citosol, como la aminotransferasa de alanina (ALT) y la gamma glutamiltranspeptidasa (GGT).

Los agentes txicos inducen lesiones de los hepatocitos por los siguientes mecanismos: peroxidacin de los lpidos, fijacin a las macromolculas celulares, lesiones mitocondriales, rotura del citoesqueleto y entrada masiva de calcio.COLESTASIS CANALICULAR. Formacin de una cantidad de bilis menor de lo normal o como un paso o secrecin disminuida de solutos a la bilis. Bioquimicamente la colestasis se caracteriza por la elevacin en el suero de los compuestos que normalmente se concentran en la bilis, especialmente de las sales biliares y la bilirrubina. Cuando la excrecin de la bilirrubina disminuye, este picmento se deposita en los ojos y en la piel produciendo ictericia, y se escapa por la orina a la que comunica su color amarillo.

El rin contribuye a la homeostasis de todo el organismo excretando lo desechos metabliocs, sintetizando y liberando la renina y la eritroproyetina y regulando el volumen del lquido extracelular, la composicin electroltica y el equilibrio acidobsico.Los xenobiticos que se encuentran en la circulacin general pasan al rion en cantidades relativamente altas.

Las operaciones de transporte, acumulacin y biotransformacin de los xenobiticos por el rin predisponen a ste rgano a sufrir lesiones txicas.

Txicos endgenos Mioglobina: rabdomiolisisHemoglobina: hemlisisBilirrubina: ictericiaAcido rico: gota-hiperuricemiaCalcio: hipercalcemia o hipercalciuriaProtenas: sndrome nefrtico y mielomaTxicos exgenos: Frmacos nefrotxicos

Antibiticos: Aminoglicsidos (T), b-lactmicos (T) y sulfamidas (D). Anfotericina B (T) AINES (G, T y F) Antivirales: Foscarnet (T) y Aciclovir (D) Quimioterapia: Cisplatino (T) y Metotrexate (D) Miscelnea: Anticalcineurnicos (G y F), Ticlopidina (G), Vasopres (F). Penicilamina (G), Pentamidina (T) y Sales oro (G).Mecanismos dao:(T) =Tbulo-intersticial, (G)=glomerular, (F)= disminuye flujo intrarrenal, (D)= depsito de cristales y (T)= nefritis intersticial.

Nefritis intersticialFrmacos causantes Antibiticos: -lactmicos, ciprofloxacino, rifampicina, macrlidos, sulfamidas y tetraciclinas. AINES: Ibuprofeno, Naproxeno, Indometacina. Diurticos: Tiazidas Anti-convulsivantes: Fenitoina. Cimetidina y ranitidina, Alopurinol y Aciclovir

Efecto de Anticoagulantes. Riesgo de Hiperpotasemia con Diurticos Ahorradores de Potasio. Riesgo de Hipoglucemia con Sulfonilureas. Efectos anticolinrgicos de Clorpromazina. Efectos depresores de Opiaceos y Sedantes. Sensibilidad a Frmacos Nefrotxicos.

MICOTOXINAS/PRODUCTOS BOTANICOSMETALESAnfoterixina B, citrilina, monocrotalina, alcaloides pirrolizidina, rubratoxina, B furomisina B.Cadmio, Oro, Bismuto, Galio, Indio, Plomo, Mercurio, Niquel, Cromo.HIDROCARBUROS ALIFATICOS HALOGENADOSHERBICIDASBromobenceno, bromodiclorometano, tetracloruro de carbono, cloroformo, hexaclorobutadieno, pentacloroetano, tetrafluoroetilenoParaquat, diquat, succinimidas, 2,4,5 triclorofenoxiacetatoSUSTANCIAS QUIMICAS QUE PRODUCEN NEFROPATIASSOLVENTES ORGANICOSDecalina, gasolina sin plomo, d- limoneno, 2,2,4 trimetilpentano, lindano, tetracloroetilenoEtilenglicol, dietilenglicol, tolueno

PROCESOS FISIOPATOLOGICOS DE ORIGEN TXICO

FISIOPATOLOGA GENERAL DE CAUSA TXICA

El paso del estado normal o fisiolgico al de afectacin o patolgico se conoce como proceso fisiopatolgico.

ORGANOESPECIFICIDAD Lugares de entrada, salida y ms intensa biotransformacin de los xenobiticos, all el txico est en mayores concentraciones y persistir mayor tiempo en contacto con los tejidos.Factores que dependen de las caractersticas fsico-qumicas del xenobitico o sus metabolitos (liposolubilidad, reactividad con protenas transportadoras, etc.).Diferencias en la trascendencia del papel fisiolgico en unos u otros tejidos; as la alteracin de los fosfolpidos de las neuronas es ms nocivo que en otras clulas, al igual que la causticacin de las protenas de la papila ptica, la lesin de las clulas hematopoyticas medulares, la reaccin con xenobiticos de la cistena del cristalino o la melanina del iris.

Actividades propias o fisiolgicas de cada rgano o tejido: la intensa actividad metablica ordinaria del hgado favorece la generacin local de metabolitos reactivos; las funciones secretoras y de reabsorcin de los tmulos renales permite el contacto de altas concentraciones de txico; los tejidos con gran intensidad de renovacin celular (frecuencia de mitosis), como las clulas tumorales, las de la mdula sea, los folculos pilosos, el epitelio gastrointestinal, etc., son ms sensibles a los compuestos antitumorales.Diferencias locales orgnicas en la intensidad de la biotransformacin de un xenobitico a metabolitos ms o menos txicos (toxificacin o destoxicacin).Disponibilidades locales de molculas (como glutatin, proteintioles, etc.) con capacidad defensiva frente a los reactivos electroflicos.Lesiones previas de origen txico, infeccioso o traumtico en algn rgano.

1. Irritacin, Causticacin:

Dermitis, conjuntivitis, bronquitis, necrosis, irritacin, erosin, inflamacin, rotura y muerte celular: Gases, vapores, polvos y lquidos custicos: cidos, lcalis, halgenos, derivados de As, P, aldehdos, toxinas bacterianas, sales de Hg, Pb, Bi, etc.2. Alteraciones de la permeabilidad capilar:

Edema, petequias, hemorragias, diarreas, vasoconstriccin (gangrena): Arsnico, fsforo, colchicina, mostaza, monxido de carbono, toxinas bacterianas, alcaloides pirrolizidnicos.3. Alteracin de la respiracin celular:

AnoxiaAsfixia: Interferencia del transporte de oxgeno.Bloqueo de la hemoglobina: CO.Transformacin de la hemoglobina en metahemoglobina.Reduccin de la presin sangunea: Nitrobenceno.Inhibicin de la oxidacin: inactividad de las enzimas respiratorias (citocromos).

4. Alteraciones hemticas: Afectacin medular: Nitrobenceno, aminas y amidas (sulfamidas, cloranfenicol, As)Hemlisis: cido actico.Alteracin de la hemoglobina: CO, CN -, SH2, oxidantes, amidas.Alteraciones plasmticas: Desequilibrio acidobsico (acidosis).

5. Alteraciones drmicas:

Irritantes, custicos, corrosivos.Eccemas: Disolventes, detergentes, lejas, enzimas.Acn.Despigmentacin.Fotosensibilizacin y fotoalergia.Cncer cutneo: As, Ni, radiaciones, luz solar, rayos UV.

6. Patologas txicas en el aparato digestivo:

Irritantes, custicos, corrosivos, estimulantes e inhibidores del sistema nervioso vegetativo.7. Trastornos de la conduccin nerviosa:Por alteracin de la irrigacin, fosfolpidos, transmisores qumicos y enzimas, se produce por:Aumento: Neuritis, temblores, convulsionesDisminucin: Depresin, anestesia, parlisis: hidrocarburos y sus halogenuros.

Los trastornos txicos de la conduccin nerviosa pueden ser:

a). Afectacin de las conexiones con la musculatura lisa.

Mediadores del sistema simpticoMediadores del sistema parasimptico.

b). Afectacin de las conexiones con la musculatura estriada. Neuronopata, axonopata, mielinopata, afectacin, transmisin, miopata y vasculopata.

8. Alteracin de la funcin pulmonar:

Alteracin de la permeabilidad alveolar, cncer: gases, vapores y polvos mltiples. Vapores metlicos. Hidrocarburos halogenados, hidrocarburos policclicos.

Alteracin de la tensin superficial.

Alteracin de los mecanismos de limpieza pulmonar.Accin sobre el moco.Deterioro de los cilios.

Depresin del centro nervioso respiratorio.

Inhibicin vagal.

Tetanizacin de la musculatura respiratoria.

Disnea.

Tos, bronquitis.

9. Alteraciones hepticas:

Alteracin del metabolismo, cncer: Alcoholes, tetracloruro de carbono, compuestos orgnicos halogenados, esteroides, acetominofeno, cocana.

10. Alteraciones renales:

Nefritis, nefrosis, anuria, uremia: Mercurio, plomo, oxlico, Cd, hidrocarburos halogenados.

11. Alteraciones de la funcin cardaca:

Fluoruros orgnicos e inorgnicos, biotoxinas, cafena, alcohol, cocana, antidepresivos tricclicos.

12. Alteraciones gonadales:

Originadas por afectacin del eje neuroendocrino, por psicofrmacos, esteroides, cido metanosulfnico, metales como Cd, Pb, etc., hormonas sexuales, P, Pb. 13. Alteraciones auditivas y del equilibrio:

Lesin sobre el nervio auditivo: Hg, Pt, oxidantes (bromatos).Lesin del nervio vestibular: Quinina.Ambos nervios: Antibiticos amnoglucsidos.

14. Alteraciones oculares:

Visin doble o borrosa, ceguera, Nistagmo: Polvos irritantes, metanol, plomo, talio, toxina botulnica, atropina.15. Alteraciones en el sistema msculo-esqueltico:

Debilidad muscular y parlisis: As, Pb, Ta, mercuriales orgnicos, organofosforados, organoclorados, carbamatos, toxina botulnica.

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