procese patologice

7/29/2019 Procese Patologice

1/50

PATOGENEZA

Secven de evenimente n

rspunsul celulelor i esuturilor la

un agent etiologic de la stimulul

iniial la ultima expresie a bolii

MORFOPATOLOGIA

Alterri structurale n celule i

esuturi caracteristiceprocesului patologic sau unuidiagnostic etiologic

FIZIOPATOLOGIA Modificri funcionale

SEMNIFICA IA CLINIC


2/50

Orice form de leziune a unui esut / organdebuteaz cu alterri moleculare istructurale n celule

RUDOLF VIRCHOW

AGENTETIOLOGIC

ESUT / ORGAN

CELUL

MATRICEEXTRACELULAR

CELUL

LEZIUNI TISULARE


3/50

CAUZE ALE LEZIUNILORCELULARE

CAUZE ALE LEZIUNILORCELULARE

HIPOXIA

HIPOXIA

AGENI FIZICI

AGENI FIZICI

AGENI CHIMICI /DROGURI

AGENI CHIMICI /DROGURI

AGENIINFECIOI

AGENIINFECIOI

REACIIIMUNOLOGICE

REACIIIMUNOLOGICE

ALTERRIGENETICE

ALTERRIGENETICE

DEZECHILIBRENUTRIIONALE

DEZECHILIBRENUTRIIONALE


4/50

RSPUNSUL CELULAR

AGRESIUNE

ADAPTRICELULARE

LEZIUNICELULAREACUTE

DISTROFII

HIPERTROFIE

HIPERPLAZIE

ATROFIE

METAPLAZIE

LEZIUNIREVERSIBILE

MOARTE

CELULAR

NECROZ

APOPTOZ

ACUMULRIINTRACELULARE

CALCIFICRIPATOLOGICE

ALTERRISUBCELULARE

I

INCLUZIICELULARE


5/50

HIPERTROFIACreterea volumului celularprin componentestructurale.

Fiziologic - creterea

solicitrii funcionale- stimulare

hormonal specific;

Patologic - hipertrofiacardiac.

HIPERPLAZIA

Creterea numrului decelule ntr-un esut sau

organ.Fiziologic

- Hormonal epiteliulglandular mamar n timpulalptrii

- compensatorie ficatpost hepatectomie 0,5-1%n 1-2 zile;

Patologic

-hiperfuncie hormonal

- efectul factorilor decretere pe celulele int


6/50

ATROFIA

Reducerea volumului unui esut sau al unui organ care a atinsanterior nivelul de dezvoltare normal.

DESCRETEREA SOLICITRII

PIERDERA INERVAIEI

ISCHEMIE

NUTRIIE INADECVATPIERDEREA STIMULULUI ENDOCRIN

MBTRANIRE


7/50

ATROFIA

Mecanisme dou modaliti de regul asociate: scderea numrului de celule sau fibre din cadrul unui

esut, diminuarea masei acestor elemente, ele fiind n numr

normal.

n esutul atrofiat numrul de elemente funcionaleeste mai sczut datorit nlocuirii lor cu esutconjunctiv sau adipos.Clasificare atrofii fiziologice atrofii patologice.


8/50

ATROFIA FIZIOLOGICA

poate apare n cursul vieii intrauterine: atrofiamezonefrosului, atrofia canalului tireoglos;

atrofia timusului i a tesutului limfoid pe msurce persoana nainteaz n vrst;postmenopauz se atrofiaz ovarele, organele

genitale externe i glandele mamare;

atrofiile legate de senescen.


9/50

ATROFIA PATOLOGICA

Atrofia prin inaniie, n afeciunile digestive care mpiedicalimentarea (stenoze esofagiene de exemplu), perturb absorbiaintestinal (malabsorbia), reducerea voluntare a aportului alimentar(anorexie mental, psihoze) - emaciere important cu atrofiamajoritii organelor;

Atrofia prin compresie apare la esuturile supuse la presiuni

mari un timp ndelungat. Mecanism - diminuarea circulaieisangvine i limfatice. Cauze: prezena de tumori, prezena ectaziilorvasculare, depunerea de substane anormale (amiloid), acumulareade lichid n lumen (hidronefroz cu atrofie parenchimului renal sauatrofia parenchimului glandular n litiaza salivar);

Atrofia prin hipofunctie la nivelul musculaturii striate (la

persoanele imobilizate mult timp la pat), atrofia glandelor endocrinen cazul scderii secreiei de hormoni tropi;


10/50

ATROFIA

proces diferit de agenezie, aplazie sauhipoplazie anomalii de organogenezaAgenezia absenta formarii unui organ n cursul

dezvoltrii (mugurele embrionar care urma s deanatere organului respectiv fie c nu s-a format, fie c afost alterat);

Aplazia dezvoltarea insuficienta a mugureluiembrionar care a existat dar nu a dat natere organului

respectiv (schite de organogeneza);Hipoplazia - dezvoltarea mugurelui embrionar este

redus; se creaz un organ mai mic dect normal.


11/50

MECANIME DE AGRESIUNECELULAR

1. O2 I RADICALII LIBERI DERIVAI

2. ACUMULAREA DE Ca++

INTRACELULAR IPIERDERA HOMEOSTAZIEI Ca

3. DEPLEIA DE ATP

4. DEFECTE N PERMEABILITATEAMEMBRANELOR


12/50

LEZIUNI CELULARE I NECROZE

4 sisteme intracelulare sunt n particular

vulnerabile

1. meninerea integritii membranelorcelulare

Homeostaziaionic/osmotic acelulei/organitelor

2. respiraia aerob fosforilarea oxidativ& producia de ATP

3. sinteza de enzime i proteine structurale

4. integritatea aparatului genetic


13/50

LEZIUNI INDUSE PRIN RADICALI LIBERI

Radicalii liberi sunt specii chimice care au un singur electronpe ultimul orbital.

CI DE FORMARE

Absorbia de energie radiantUV,Rx

Reacii oxidative endogene ncursul proceselor metabolicenormale

Metabolismul enzimatic alsubstanelor chimice exogene/droguri

Radicali liberi derivai

Extrem de reactivi i instabili;Reacioneaz cu substane anorganice i organice lipide, carbohidrai, proteine n particularcu molecule cheie din membrane i acizi nucleici .

OXIGENCARBON

OXID NITRIC


14/50

RADICALI LIBERI DERIVAI DINOXIGEN

RADICALI LIBERI DERIVAI DINOXIGEN

SUPEROXIDO2-

SUPEROXIDO2-

MITOCONDRIEautooxidare

RETICULENDOPLASMICCitocrom P-450

PEROXISOMIoxidaze

MEMBRANA

PLASMATICNADPH - oxidaza

O2 oxidaze O2-

Inactiveazspontan O2- + O2- + 2H+ SOD H2O2 + O2

SOD superoxiddismutaza

SOD superoxiddismutaza


15/50

PEROXIDUL DE HIDROGEN

H2O2PEROXIDUL DE HIDROGEN

H2O2 PEROXISOMIoxidaze

RADICALII HIDROXIL

OH-RADICALII HIDROXIL

OH-

Radiaii ionizante Hidroliza apeiH2O H+ + OH-

Interaciunea cu metale tranziionale : Fe, Cu (reacia Fenton)Fe++ + H2O2 Fe+++ + OH- + OH-


16/50

EFECTE ALE RADICALILOR LIBERI

PEROXIDAREA LIPIDELOR DIN MEMBRANE

MODIFICRI OXIDATIVE ALE PROTEINELORReacioneaz cu gruprile sulfhidrilrupnd lanurile polipeptidice la nivelulunor aa. : His, Cys, Lys, Met .

Degradarea enzimelor de ctreproteazele neutre citozolice

Reacia cu Tym

Ruperi ale unui singur lan

Moarte Transformarecelular malign

LEZIUNI ADN

OH- atac legturile duble AGN


17/50

INACTIVAREA RADICALILOR LIBERI

ANTIOXIDANI ENDOGENI / EXOGENI

VITMINA E

COMPUI CARE CONIN GRUPRI SULFHIDRILCisteina, glutationul

PROTEINE SERICE

Albumine, ceruloplasmina, transferina

ENZIME

SUPEROXID DISMUTAZA O2- H2O2

CATALAZA (peroxizomi)2H2O2 O2 +2H2O

GLUTATION PEROXIDAZA

2OH- + 2GSH 2H2O + GSSGH2O2 + 2GSH 2H2O + GSSG


18/50

TIPURI DE AGENI CHIMICI CU EFECTE CITOTOXICE

HIDROSOLUBILI Acioneaz direct prin combinareacu molecule critice pentrufiziologia celulei .

Clorura de mercur SH-(membr. cel.) permeabilitatea(inhibiia ATP-azei) TGI / rinichi

LIPOSOLUBILI

Nu sunt biologic activi, dar sunt

transformai n metaboliti toxici caredetermin leziuni celulare prin:stabilirea direct de legturi covalentecu lipidele din membrane;generarea de radicali liberi prinperoxidarea lipidelor .


19/50

LEZIUNI CELULARE INDUSE DE CCl4

CCl4 + e- P- 450 CCl3- + Cl-HEPATOCIT

CCl3- SER Auto-oxidarea AG din PLmembrane

Radicali lipidici

+ O2

PEROXIDAREA LIPIDELOR(reacie autocatalitic la nivelul membranelor microsomale)

Leziuni ale RERDetaarea polisomilor

Sinteza proteineloracceptoare de lipide

Produilor de peroxidarelipidicLeziuni ale plasmalemei

Permeabilitatea la Na+,H2O, Ca++

STEATOZ HEPATIC TUMEFACIECELULARMASIV INFLUX

Ca++


20/50

HIPOXIA

ISCHEMIE Reducerea fluxului arterialarterioscleroz

trombi

INSUFICIEN CARDIO -RESPIRATORIE

PIERDEREA/DIMINUAREACAPACITII DE TRANSPORT A O DE

CTRE SNGE

anemie

Intoxicaia cu CO

f(gradul de hipoxie)

CELULA

adapteaz

leziunireversibile

leziuniireversibile

Arterioscleroz a.femural

Atrofia celulelor musculare scheletice alemembrului inferior

gangren

progresiv

sever


21/50

LEZIUNI HIPOXICE I ISCHEMICE

ISCHEMIE

LEZ

REVE

RSIBIL

E

MITOCONDRIE FOSFORILAREA OXIDATIV

ATP

POMPA Na+ GLICOLIZADETAAREARIBOZOMILOR

INFLUXULCa++ H2O

EFLUXUL K+

Tumefiere celularPierdere microviliVeziculeTumefierea RE

Figuri mielinice

GLICOGEN

pH

CLUMPINGCROMATINANUCLEAR

SINTEZAPROTEINE

LOR

DEPOZITELIPIDICE


22/50

LEZIUNIMEMBRANE

Eliberare enzimeCPK, LDH

ELIBERAREA

INTRACELULARDEENZIMELIZOZOMALE

EOZINOFILIEMODIFICRINUCLEAREDIGESTIAPROTEINELOR

Pierderea de PL

Alterri citoscheletRadicali liberiProdui dedegradare lipide

IREV

ERSIBI

LE

Influxul Ca++

pH

Ca++ mitocondrii


23/50

MORFOLOGIA LEZIUNILOR CELULARE REVERSIBILE

DISTROFIA HIDRO- PROTIDICA

Macroscopic organele afectate prezint:

1. Un volum i greutate crescut

2. Culoare palid, mat aspectul clasic descris de

3. Organele se decapsuleaz uor

4. Dup secionare parenchimul proemin n raport cucupsula


24/50

MORFOLOGIA LEZIUNILOR CELULARE REVERSIBILE

DISTROFIA HIDRO- PROTIDICA

Microscopie optic:

1. Intumescena tulbure - citoplama fin granular

- nuclei inegali

2. Distrofia granular - vacuole fine n citoplasm

3. Distrofia hidropic (degenerescen vacuolar)

- vacuole mari, spumoase

- nucleul mpins la periferie

- nucleii picnotici


25/50

DISTROFIA HIALINA

Hialinul este un material de natura proteica cu aspect omogen,eozionofil in coloratie H-E, intra sau extracelular.A. Hialinul intracelular in MET se descrie:

1. Hialinizarea hialoplasmatica acumularea de proteine in hialoplasma fara afectareasistemelor membranare ex. corpii Mallory din hepatita alcoolica (picaturi neregulate sauretea fina perinucleara constituita din citokeratine);

2. Hialinizarea mitocondriala incluzii cristaline intramitocondriale cu balonizareacristelor si aparitia de megamitocondrii ficatul alcoolic;

3. Hialinizarea intraergastoplasmica corpii Russel agregate de material amorfneomogen reprezentat de acumulari de Ig in RE al plasmocitelor in stari de hiperimunizare;

4. Hialinizarea lizozomala celulele TCP in sindr. nefrotic, fenomene de autofagiecelulara(hipoxie, intoxicatii);

B. Hialinul extracelular transformare elementelor matricei extracelulareintr-o masa astructurata, omogena, eozinofila;

Macroscopic apare albicios, translucid de consistenta crescuta;Exemple- cicatrici keloide, fibroame uterine; atrerioloscleroza hialina depozit eozinofil

si PAS + care inlocuieste celulele musculare netede, constituit din proteine exudate.


26/50

STEATOZA

Acumularea anormal de trigligeride ncitoplasma celulelor parenchimatoase -

ficat, miocard, muchi striat scheletic, rinichi

CAUZE

1. Toxine alcool, CCl4

2. Malnutriie proteic

3. Diabet zaharat

4. Obezitate

5. Anoxie


27/50

Calificare de tip distrofic calcemie normal

esuturi necrotice necroz de cazeificare, aterom, stroma tumori(leiomiom)

Macro - culoare albicioas- cenuie, consisten durMicro depozite amorfe, granulare, bazofile

depuneri progresive corpi psamomatoi - carcinoam papilar tiroidian,prostat


28/50

Calcificare de tip metastatic - hipercalcemie Apare plman, rinichi 1. Hiperparatiroidism 2. Hipervitaminoza D

3. Hipertiroidism 4. B. Addison 5. Cresterea catabolismului osos datorat tumorilor osoase

diseminate (mielom multiplu, metastaze) 6. Insuf. renal cr. cu retenie de fosfat i apariia litiazei renale.


29/50

N E C R O Z A

Spectru de modificri morfologice care urmeaz moriicelulare, rezultnd din aciunea degradant a enzimelor

DIGESTIAENZIMATIC

DENATURAREAPROTEINELOR

AUTOLIZEnzime lizozomaleproprii

HETEROLIZEnzime lizomale

leucocitare

NECROZA DECOAGULARE

NECROZA DELICHEFIERE

NECROZA DECAZEIFICARE

CITOSTEATONECROZANECROZA CEROASA -ZENCKER

NECROZAFIBRINOIDA


30/50

TIPURI DE NECROZE

NECROZA DE COAGULAREcaracteristic morii celulare de origine ischemic

(cu excepia substanei cerebrale)

scderea pH-ului intracelular denatureaz proteinele

structurale i enzimele blocnd proteoliza celulei;

celule anucleate cu citoplasme eozinofile i contururipstrate

ulterior celulele necrotice sunt fagocitate

Gangren uscat- termen chirurgical pentru un

proces de necroz ischemic a extremitilor


31/50

NECROZA DE LICHEFIERE

Rezultatul proceselor de autoliz i heteroliz

Caracteristic :-necrozei ischemice a substanei cerebrale;-focarelor de supuraie (infecie bacterian);-suprainfecia unui focar de necroz de coagularegangrenumed

GANGRENA GAZOASA

Produsa de bactrii anaerobe(Clostridium perfringens, oedematiens,histoliticum) care produc exotoxine lecitinaze cu formarea de fuzee deexpansiune de-a lungul tecilor conjunctive cu dilacerare tisulara.Regiunea afectata aspect emfizematos, crepitatii la palpare, culoarecenusiu verzuie si miros putrid.Plagii deschise arme de foc, accidente circulatie cu distrugeri tisularemari.


32/50

NECROZA DE CAZEIFICARE

Caracteristic infeciei tuberculoase

Termenul de cazeos aspect macroscopic

HP : material amorf, granular, eozinofil, nconjurat de unproces de inflamaie granulomatoas specific


33/50

CITOSTEATONECROZA

Apare n pancreatita acut necrotico hemoragic.

Lipazele activate elibereaz ac. grai din TGL care secombin cu Ca depozite cu aspect macroscopiccretos, pe suprafaa esutului adipos peripancreatic iperitoneului .

HP: cel. adipoase necrotice - umbre celulare + depozitebazofilice de Ca ncojurate de o reacie inflamatorie .


34/50

Necroza fibrinoid

Reprezinta zone neomogene fin granulare i/sau filamentoase, eozinofileasemanatoare fibrinei (-oid = care semn cu) care rspund laimpregnrile argentice (fibrina nu rspunde la asemenea impregnri).

Face parte din tabloul lezional al bolilor autoimune:RAA, AR, LES, etc. Sepoate intilni la nivelul dermului, peretii arteriolelor, seroaselor,sinovialelor.

n coloraia van Gieson sunt de culoare galben (colorare cu picrofuxina)nu de culoare roie i nu se coloreaz n albastru prin coloraia Weigert(specific pentru fibrin).

Fibrinoidul este compus din: produsi de degradare ai fibrinogenului,colagenului, substantei fundamentale si Ig.

Aceste zone sunt nconjurate de reacie inflamatorie limfo-mononuclear.

n timp, se produce organizarea cu realizarea unei cicatrici fibroase, carenlocuiete zona de necroz fibrinoid.


35/50

EVOLUTIA PROCESELOR DE NECROZA

1. ORGANIZAREA; 2. INCAPSULAREA;

3. CALCIFICAREA; 4. COMPLICATII SEPTICE(LIZA PURULENTA) 5. MUMIFICAREA; 6. AUTOAMPUTAREA.


36/50


37/50

MOARTEA CEL. INDUSDE CEL. T CITOTOXICE Reacia de rejet a grefelor

ATROFIA PATOLOGICA ES. HORMONDEPENDENTE

es. prostatic dup castrare

MOARTEA UNORCELULE ALESISTEMULUI IMUN

Limf. B/T dup depleia decitokineCel. T timice

A P O P T O Z A

LEZ. CEL. INDUSE DEVIRUSURI

Hepatite virale corpiiCouncilman


38/50

APOPTOZA - MORFOLOGIE

MICROSCOPIE ELECTRONIC

RETEACIE CELULAR Talie mic, citoplasm dens,organite reletiv normale

Agregate periferice de cromatin subform de mase dense de form imrimi variabile.

Nucleul se poate rupe n dou sau maimulte fragmente.

CONDENSAREACROMATINEI

FORMAREA DEVEZICULE I CORPI

APOPTOTICI

FAGOCITOZA CORPILORAPOPTOTICI/CELULELORN APOPTOZ

Vezicule la suprafaa celulei.

Fragmente celulare delimitate demembran, coninand fragmente denuclei i/sau organite.

Celulele adiacente normale:

- parenchimatoase

-- macrofage


39/50

APOPTOZA - MORFOLOGIE

MICROSCOPIE OPTIC

-singur celul/un grup mic

- form rotund/oval

- citoplasm dens, intens eoznofil

- fragmente de cromatin nucleardens

- fagocitoza corpilor apoptotici


40/50

APOPTOZA - MECANISME

Faza de initiere in care caspazele devincatalitic active;

- calea extrinseca- activarea unor receptoritransmembranari ai apoptozei;

- calea intrinseca - mitocondriala

Faza de executie


41/50


SEMNALETRANSMEMBRAN INTRACELULARTIPUL 1 RECEPTOR TNF

Fas- Fas - ligand GLUCOCORTICOIZI RECEPTORI NUCLEARI

FADD(Fas-associated death domain) RADIAII

HORMONI HIPOXIE

INFECII VIRALE

CASPAZE (cistein proteaze)fragmente de ADN

50 / 300kbaze


42/50


CONDENSAREA CROMATINIAN

Fragmentarea internucleosomal a ADN-ului (fragmente de 180-200 debaze) mediat de Endonucleaza Ca++ dependent (activat de cretereaCa++ liber citozolic).

ALTERAREA VOLUMULUI I FORMEI CELULARE

Activitatea crescut a transglutaminazei determin legturi ncruciateexcesive ntre proteinele citoplasmatice, determinand condensarea lorla periferia celulei.

FAGOCITOZA CORPILOR APOPTOTICI

Mediat de receptori prezeni pe suprafaa macrofagelor.

Ex. Vitronectina(beta 3 integrin) mediaz fagocitoza neutrofilelorapoptotice.


43/50

REGLAREA GENIC A APOPTOZEI

14 gene:- 2 decizia declansarii procesului;- 3 apoptoza propriu-zisa;

- 7 procesul de fagocitoza;-1 - fragmentarea AND;-1 - protectia impotriva apoptozei.

bcl-2, p53, myc, Rb


44/50

Caracterizare generala

Bcl-2, o proteina multifunctionala, de 25 kDa, integrata membranar,care protejeaza impotriva mortii celulare induse de o varietate destimuli si care este localizata in membranele:- reticulului endoplasmatic,- invelisului nuclear,- in membrana externa a mitocondriei.

BCL 2 reprezinta prototipul unei familii de gene de la mamiferecare guverneaza permeabilizarea membranei externe a mitocondriei.

In functie de rolul lor, ele pot fi:- fie pro apoptotice (Bax, BAD, Bak si Bok etc)

- fie anti-apoptotice (inclusiv Bcl 2, Bcl xL, si Bcl w,etc).Pana in acest moment sunt descrise 25 de gene in familiaBCL 2 .


45/50

REGLAREA GENIC A APOPTOZEI

Cytochrome c

Bcl-2

inhib

Apaf -1

SISTEMUL

CASPAZELOR

APOPOPTOZ


46/50

CASPAZELE

Caspazele sunt o familie de proteaze (cistein-proteaze) care au o cisteina la nivelul domeniuluilor activ si care scindeaza proteina lor tinta in modspecific la nivelul rezidurilor de acid aspartic.Familia caspazelor poate fi impartita in trei grupe

functionale:1. caspaze inflamatorii: 4, 5, 11, 13, 14.

2. caspaze initiator: 2, 8, 9, 10, 12.3. caspaze efector: 3, 6, 7.

Proteina p53. Caracterizare generala


47/50

Proteina p53. Caracterizare generala proteina 53 este un factor de transcriptie care regleaza ciclul

celular si astfel functioneaza ca un supresor tumoral.

numita si gardianul genomului avand rolul de a conservastabilitatea celulei prin prevenirea mutatiilor la nivelulgenomului

se comporta ca o proteina de 53 KDa desi are numai 43,7KDa(datorita resturilor de prolina)

gena umana ce codifica p53 este TP53 (tumor supressor gene).

Numele genei provine de la proteina pe care o codifica si estelocalizata pe cromozomul 17 (17p13,)

Gena TP53 este localizata pe cromozomul 17 (bratul scurt, 17q13),o regiune ce prezinta frecvent deletii in cancerul uman

Locali are si rol in cel la normala


48/50

Localizare si rol in celula normalaIn celulele normale, proteina p53exista in forma inactiva, legata de

proteinele MDM2 (murine doubleminute 2) care impiedica astfelactivitatea ei.

In celulele nestresate, proteinap53 este mentinuta la nivele

scazute printr-o continuadegradare intermediata deproteina MDM2 care legata fiindde ea, o transporta din nucleu incitosol unde este degradata decatre proteozomi.

Rolul proteinei p53 incelula.

M i l i ii


49/50

Mecanismul activarii p53 Activarea p53 ete determinata de:- deteriorarea DNA ( indusa de

radiatiile UV, IR, agenti chimicicum ar fi peroxidul de hidrogen),

- anumite medicamente,- stress-ul oxidativ- socul osmotic- depletia ribonucleotidelor- dereglarea expresiei oncogenelor

Fosforilarea proteinei p53, realizatade catre protein-kinaze, la capatulN-terminal, duce la distrugerealegaturii p53 Mdm2 sireprezinta evenimentul major ceconduce la activarea proteineip53.

Ca urmare a fosforilarii si distrugerii

legaturii p53 Mdm2, durata deviata a p53 creste si are loc orapida acumulare a acesteia incelula (nucleu).

Caile metabolice care activeaza p53

Rolul proteinei p53 activata


50/50

Rolul proteinei p53 activata

Proteina p53 odata activata, joacaun rol central in cadrul multormecanisme celulare anti-cancer

1. poate activa proteinele dereparare a DNA cand DNA estedeteriorat in mod sustinut;2. poate opri ciclul celular in fazade reglare G1/S in momentulrecunoasterii DNA-ului deteriorat

(daca este timp suficient, se reparaDNA-ul si ciclul celular se reia);3. poate initia apoptoza, moarteacelulara programata, daca daunelesuferite de DNA se dovedesc a fiireparabile;4. implicatii in angiogeneza.

Caile metabolice activate de catrep53.

procese patologice

Documents