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I QUADERNI DI MEDICINA

GIUGNO 2013

con il patrocinio di:

PRIMO WORKSHOP DI ECONOMIAE FARMACI PER LE MALATTIEINFIAMMATORIE CRONICHE

INTESTINALIWEF-IBD 2013

ROMA6 FEBBRAIO 2013

direttore responsabileROBERTO NAPOLETANO

vice direttoreROBERTO TURNO

Allegato al n. 2211-17 giugno 2013

reg. Trib. Milano n. 679 del 7/10/98

SOMMARIO

■ WEF-IBD 2013: il gruppo di lavoro multidisciplinaree multistakeholder sceglie una nuova area terapeutica

di Americo Cicchettie Antonio Gasbarrini 5

■ Epidemiologia e impatto delle MICI sulla qualitàdella vita: in Italia stimati circa 200mila pazienti

di Renata D’Incà 6■ Il decorso clinico delle IBD: le manifestazioni eterogenee

sono di ostacolo alla formulazione di una pronta diagnosi

di Nicola Caporasoe Dario Musto 9

■ Paziente pediatrico e paziente geriatrico allo specchio:ecco analogie e differenze nella diagnosi e nelle cure

di Olga Maria Nardonee Alessandro Armuzzi 13

■ Nuovi farmaci e strategie sempre più personalizzate:così l’approccio terapeutico si è evoluto negli ultimi anni

di Ambrogio Orlando 18■ Innovazione nella terapia della malattia di Crohn:

la prova dell’efficacia per i farmaci biotecnologicidi Corrado Blandizzi 21

■Il ruolo attuale dei farmaci biologici nel trattamentodelle malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI)

di Fabiana Castiglionee Anna Testa 25

■Cardini, regole e opportunità della strategia terapeuticaper la scelta tra terapia medica o terapia chirurgica di Vito Annese 28

■Tra nuovi farmaci e nuove strategie di intervento:cosa è realmente utile al paziente contro la malattia di Silvio Danese 31

■La valutazione economica dei medicinali biologiciper la malattia di Crohn: i dati raccolti dal gruppo WEF

di Matteo Ruggeri, Federica Romanoe Americo Cicchetti 32

■Malattia di Crohn, review degli studi costo-efficacia:sotto la lente l’avvento dei nuovi farmaci biologici

di Maria Cappello, Calogero Cammàe Ivana Bravatà 35

■Una proposta di modello organizzativo per una sceltaefficace tra le diverse opzioni terapeutiche disponibili

di Marco Marchettie Angelica Carletto 39

■Focus sugli aspetti etici nel trattamento delle MICI:le sfide della ricerca e della medicina personalizzata

di Dario Sacchini, Pietro Refolo,Roberta Minacorie Antonio G. Spagnolo

43

■Diagnosi precoce e nascita di un Registro nazionale:ecco le richieste avanzate dalle associazioni di pazienti

di Stefania Canarecci, Marco Grecoe Salvo Leone 48

Giugno 2013 3

I l gruppo di lavoro WEFha voluto ampliare l’ap-proccio multidisciplinaree multistakeholder inizia-to nel 2011 in ambito

epatologico anche all’area delleMalattie Infiammatorie Croni-che Intestinali (MICI), per la qua-le i dati italiani correnti sonocarenti dal punto di vista siaquantitativo sia qualitativo, ben-ché le terapie a disposizione gra-vino in modo significativo sullecasse del Servizio Sanitario Na-zionale.Le malattie infiammatorie croni-che intestinali, in inglese inflam-matory bowel disease (IBD), so-no un gruppo di patologie carat-terizzate dalla presenza di in-fiammazione cronica a livellodell’apparato digerente, ad ezio-logia ignota e in assenza di attivi-tà infettiva.La terapia standard consiste difarmaci antinfiammatori e anti-biotici, con l’obiettivo di indur-re la remissione clinica dei sinto-mi del paziente, ma spesso essasi rivela inefficace e necessitadel ricorso ad intervento chirur-gico. Tuttavia, anche dopo lachirurgia, il tasso di recidiva èmolto elevato.L’avvento dei farmaci biologiciha modificato il goal terapeuti-co, puntando a cambiare la sto-ria naturale della malattia e aduna remissione profonda.Allo stato attuale non esiste unRegistro a livello nazionale ed idati disponibili sull’utilizzo delleterapie a base di biologici non

sono molto attendibili. Sulla ba-se di ricerche indipendenti si cal-cola che in Italia ci siano almeno200.000 persone affette da MI-CI, di cui il 30-40% con malattiadi Crohn. Ma le modalità di trat-tamento nella pratica clinicanon sono uniformi sul territo-rio nazionale.Il gruppo di lavoro WEF-IBDnei mesi precedenti ilWorkshop che si è tenuto aRoma, presso l’Università Cat-tolica del Sacro Cuore, il 6 feb-braio 2013, ha raccolto circa350 questionari nei Centri dieccellenza afferenti alla ricerca,in modo da poter analizzare ilreale valore delle terapie biolo-giche in confronto con la tera-pia standard.Durante il Workshop sono statidiscussi i dati della malattia edalcune valutazioni economiche,sempre con l’obiettivo di forni-

re supporto ai decisori. Di parti-colare rilevanza risulta il fattoche al tempo della diagnosi, lamaggior parte dei pazienti veni-va trattata con terapia steroideae solo il 3% con farmaci biologi-ci, mentre si assiste ad un ribal-tamento dei rapporti tra le duetipologie di terapia farmacologi-ca al momento della sommini-strazione del questionario, dovei biologici raggiungono il 55%del totale dei trattamenti.In linea con altre valutazionieconomiche indipendenti e coni report delle principali agenzieregolatorie internazionali, il trat-tamento con terapia biologicarisulta un buon investimentoper il Sistema Sanitario Naziona-le, in particolare nei casi di ma-lattia di Crohn grave.Le scorse edizioni del WEF so-no state largamente apprezzateda tutti gli stakeholder del siste-ma salute in Italia ed hanno pro-dotto risultati scientifici ed evi-dence-based di alto valore ag-giunto anche per le Istituzioni.La volontà di ampliare gli oriz-zonti delle analisi WEF alle Ma-lattie Infiammatorie CronicheIntestinali nasce appunto dall’in-tenzione di proseguire l’espe-rienza positiva iniziata nel 2011con le epatiti, nell’interesse delprogresso scientifico e soprat-tutto dei pazienti, che vivono inprima persona le difficoltà dellamalattia, e della società nellasua interezza, per contribuire amigliorare la sostenibilità del si-stema. ●

WEF-IBD 2013: il gruppo di lavoro multidisciplinaree multistakeholder sceglie una nuova area terapeuticadi Americo Cicchetti * e Antonio Gasbarrini **

* Professore di Organizzazione Aziendale, Facoltà di Economia, Università Cattolica del Sacro Cuore** Professore di Gastroenterologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università Cattolica del Sacro Cuore

I dati italiani correntisulle malattieinfiammatorie cronicheintestinali sono carentisia dal punto di vistaquantitativo chequalitativo anche sele terapie gravanosignificativamente sul Ssn

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La ricerca medica si èrecentemente foca-lizzata non soltantosulle cause di insor-genza, sugli sviluppi

e sugli esiti delle malattie in-fiammatorie croniche intestina-li, ma anche sui problemi legatial riflesso di tali malattie sullavita quotidiana delle personeche ne sono affette.Infatti più recenti dati hannodimostrato l’influenza negativadi tali patologie non solo sullasalute dei singoli pazienti maanche sull’intero tessuto socia-le, chiamato a sopportare sem-pre maggiori costi sia direttiche indiretti per la loro cura.Le malattie infiammatorie cro-niche intestinali (MICI o IBD dainflammatory bowel disease)sono patologie croniche carat-terizzate da alternanza di perio-di di attività e di quiescenza. Lamalattia attiva si esprime solita-mente con dolore addominale,aumento del numero di evacua-zioni talvolta muco ematiche,anemizzazione, incontinenza.Nell’infanzia la malattia influi-sce soprattutto sullo sviluppo,e va sospettata nei bambini chesubiscono un rallentamentodella crescita.Dobbiamo innanzitutto chiari-re l’importanza del fenomeno:il numero dei malati di Crohn ecolite ulcerosa, le due patolo-gie classificate come IBD, è inaumento in tutto il mondo: dapochi rari casi registrati nei pri-mi del ’900, fino a una stima

odierna di circa 2,4 milioni inEuropa; in particolare in NordEuropa, Gran Bretagna e NordAmerica è maggiore il numerodi nuove diagnosi per anno (ov-vero l’incidenza, calcolata co-me nuove diagnosi/100.000 abi-tanti/anno), con una media diincidenza di 8-14/100.000 abi-tanti per la colite ulcerosa e6-15/100.000 abitanti per la ma-lattia di Crohn.Si registrano differenti inciden-ze tra Nord e Sud Europa, ri-conducibili probabilmente a di-versi fattori ambientali. Si con-ferma questa teoria con l’evi-denza che le IBD sono in au-mento in Paesi che stanno mo-dificando lo stile di vita in mo-do più occidentale (es. Est Eu-ropa), così come l’evidenza chesoggetti migranti da Paesi a bas-sa incidenza a Paesi ad alta inci-denza di malattia raggiungono

un rischio di sviluppare la malat-tia intestinale comparabile allapopolazione originaria. In Italiasi calcola che ci siano tra le150.000 e le 200.000 personeaffette da IBD, con una preva-lenza (ovvero il numero di ma-lati in un determinato momen-to, la fotografia del fenomeno,sempre calcolata su 100.000persone) di 100 malati su100.000 abitanti per la malattiadi Crohn e 121 malati su100.000 abitanti per la coliteulcerosa.L’incidenza italiana di10,5/100.000 abitanti per anno,fornita dal nuovo studio epide-miologico europeo condottoin 17 Paesi, al momento rispec-chia un numero di nuove dia-gnosi medio-basso rispetto alresto d’Europa (nei Paesi scan-dinavi infatti l’incidenza è>25/100.000 abitanti/anno)(epicom). Questi dati rappre-sentano comunque un aumen-to doppio rispetto ai vecchi da-ti epidemiologici italiani regi-strati negli anni 80 e sono statiraccolti monitorando una po-polazione di circa 2,4 milioni diabitanti del nord e centro Ita-lia. Questo potrebbe fornireun dato non rappresentativodell’incidenza in tutta la nostraPenisola, ma solo la stima piùaccurata data la mancanza diun registro nazionale che ci im-pedisce di conoscere il nume-ro preciso di pazienti che siammalano ogni anno di IBD.Il picco di insorgenza di malat-

Epidemiologia e impatto delle MICI sulla qualitàdella vita: in Italia stimati circa 200mila pazientidi Renata D’Incà *

* U.S. Malattie Infiammatorie Croniche dell’Intestino, Dipartimento Scienze Chirurgiche, Oncologiche e Gastroenterolo-giche, Azienda Ospedaliera-Universitaria di Padova

Queste patologiesono in aumentoin Paesi che stannooccidentalizzando lo stiledi vita e i migrantida zone a bassaincidenza raggiungonopresto lo stessorischio di ammalarsi

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tia è compreso tra i 20 e i 30anni di età per la malattia diCrohn e tra i 30 e i 40 anni perla colite ulcerosa. Non si regi-strano differenze significativedi incidenza fra i due sessi.Purtroppo negli ultimi anni nonsolo si è registrato un aumentodell’incidenza, ma anche un au-mento degli esordi di malattiain età pediatrica: secondo gliultimi studi circa il 20% dellenuove diagnosi riguarda bambi-ni, e l’insorgenza di malattia nel-l’infanzia si accompagna a undecorso di malattia più aggressi-vo e severo. Oltre ad una mag-gior probabilità di svilupparemanifestazioni extraintestinalidi malattia (50,4%) come inte-ressamento articolare con do-lore, difficoltà al movimento,manifestazioni dermatologicheod oculari caratterizzate da do-lore e arrossamento dell’oc-chio, malattia perianale (44,8%)che si manifesta con ascessi efistole, e maggior necessità diiniziare terapia con immuno-soppressori (46%), farmaci chemodulano l’attività del sistemaimmunitario.Malattia di Crohn e Colite ulce-rosa influenzano in modo dram-matico la qualità di vita, che è«la percezione individuale di be-nessere riguardo alla vita allaluce del suo contesto coltura-le, dei suoi valori ed in relazio-ne ai suoi obiettivi, aspettativee preoccupazioni» (secondo laWHO, World Health Organi-zation). La cronicità della malat-tia, le riaccensioni, le ospedaliz-zazioni, gli eventuali interventichirurgici sono fattori che peg-giorano la qualità di vita per imalati di IBD non solo nei mo-menti di attività di malattia maanche durante la fase di remis-sione.La qualità della vita è influenza-ta anche da manifestazioni che

per il medico possono esserepoco rilevanti e indice di unamalattia lieve, ma sono invali-danti dal punto di vista socialeper il paziente: si pensi adesempio all’incontinenza fecalee alla paura di non avere unadeguato controllo sfinterialeal lavoro o durante le occasionisociali; il dolore addominale; lafacile affaticabilità, che limita difatto l’attività lavorativa, ma an-che domestica e di svago: infat-ti un parametro per misurarela gravità di malattia nel bambi-no è il tempo che il bambinodedica alle attività ricreative, agiocare e a interagire con i coe-tanei.

I malati vivono nella consapevo-lezza che la loro malattia c’èsempre, e che potrà manifestar-si in modo molto grave tantoda poter richiedere un ricove-ro o un intervento chirurgico;sono consapevoli che l’infiam-mazione dell’intestino li espo-ne a un rischio maggiore rispet-to alla popolazione sana di svi-luppare un tumore.Inoltre, i malati di Crohn o coli-te ulcerosa sono maggiormen-te inclini alla depressione e al-l’isolamento, e l’aspetto psico-logico non è secondario per ildecorso della malattia: si è vi-sto infatti che stati d’ansia o distress possono influire sulla ma-lattia fino a scatenarne la riac-

censione. Purtroppo la sferapsicologica influenza anche lavita affettiva e di relazione: cir-ca il 40% dei pazienti evita lerelazioni, il 20% interrompe larelazione con il partner.Tutto questo si traduce in unmaggiore costo sociale: mancainnanzitutto la percezione daparte della società che questemalattie sono a carattere croni-co, e che richiedono visite me-diche, esami del sangue e stru-mentali (es. colonscopie, esamiradiologici), somministrazionidi terapie in ambiente ospeda-liero, trasfusioni di sangue.Alcuni pazienti soffrono per an-ni prima di arrivare ad una dia-gnosi corretta, e questo a cau-sa delle varie forme, talora sub-dole, con cui si può manifesta-re la malattia intestinale; questiritardi nel raggiungere una dia-gnosi si riflettono inderogabil-mente nella vita sociale e lavo-rativa del paziente, ad esempiocausando maggiori assenze dallavoro. Oltre a questo bisognatener presente la non semprefacile accessibilità alle strutturepiù idonee del sistema sanita-rio nazionale. Vanno ad incre-mentare ulteriormente il costosociale le terapie necessarieper mantenere una remissionedi malattia e quindi una qualitàdi vita discreta, che spesso so-no rappresentate da farmaci im-pegnativi non solo da un puntodi vista medico (effetti collate-rali, rischio aumentato di infe-zioni per la loro azione di sop-pressione del sistema immuni-tario), ma anche per i costi diproduzione: basti pensare al nu-mero crescente di pazienti interapia con i “farmaci biologi-ci”, molecole prodotte grazie atecniche di ingegneria moleco-lare che bloccano un determi-nato processo dell’infiammazio-ne, e che, essendo somministra-

Circa il 20%delle nuove diagnosiriguarda i bambinie nell’infanziail decorso della malattiaè più aggressivo e severo

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ti per via endovenosa, richiedo-no necessariamente l’ospedaliz-zazione periodica.Sempre nel contesto sociale sicalcola che circa 1/3 dei ragazziaffetti da IBD perdano lezioniscolastiche a causa dei proble-mi appena elencati; questi ra-gazzi hanno meno probabilità,rispetto ai coetanei, di termina-re gli studi, di trovare lavoro edi raggiungere l’indipendenzaeconomica.Nel mondo del lavoro, non èinfrequente che vengano perdu-te giornate lavorative a causadella malattia e che questo pos-sa comportare discriminazionenell’ambiente lavorativo. La man-canza di supporto sociale può

comportare inoltre di essere ri-presi al lavoro a causa delle trop-pe assenze ed essere motivo dilicenziamento. Anche la disoccu-pazione è più frequente tra i ma-lati cronici e arriva a raggiunge-re, in alcuni studi, il 55%.Uno studio osservazionale con-dotto in Norvegia ha seguitocirca 500 lavoratori con IBDper 5 anni registrando comel’8,9% avesse ricevuto la pensio-ne di invalidità, l’11,7% avesseperso il lavoro, il 18% dei pa-zienti con colite ulcerosa e il23% dei pazienti con malattiadi Crohn riferisse assenze dallavoro a causa di riaccensionedi malattia.In termini strettamente econo-

mici in America è stato calcola-to che solo per le visite ambula-toriali si spendono circa 1,8 mi-lioni di dollari all’anno senzacontare i costi molto più eleva-ti dei ricoveri ospedalieri.Le problematiche legate allemalattie croniche intestinali ri-guardano pertanto non solo lalotta quotidiana del singolo pa-ziente contro la sua malattiama anche il versante economi-co-sociale. È importante sensi-bilizzare l’opinione pubblica ri-guardo alla situazione partico-larmente difficile di queste per-sone e realizzare che le risorseeconomiche necessarie per far-vi fronte sono tutt’altro chetrascurabili. ●

BIBLIOGRAFIA1. Cosnes J, et al., Epidemiology and natural history of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology, 2011.2. Burish J et al., East-West Gradient in the Incidence of Inflammatory Bowel Disease in Europe - the

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Le malattie infiammato-rie intestinali, malattiadi Crohn e colite ulce-rosa, si caratterizzanoper una notevole ete-

rogeneità di presentazioni clinicheche spesso rappresenta un impor-tante ostacolo per i medici nellaformulazione di una tempestiva ecorretta diagnosi. I segni e i sinto-mi di entrambe le patologie, infatti,presentano molte analogie ma al-cune sostanziali differenze che de-vono essere opportunamente de-terminate dal clinico per un giustoinquadramento diagnostico. Biso-gna, inoltre, tener presente che ledue malattie presentano un decor-so clinico differente che richiedeparticolare attenzione nella defini-zione della prognosi e dell’evolu-zione nel tempo delle suddette pa-tologie.Innanzitutto bisogna sottolineareche il quadro clinico è funzionedella localizzazione/estensione del-la malattia e del suo comporta-mento. In generale va tenuto inconsiderazione che la colite ulce-rosa e la malattia di Crohn, trattan-dosi di patologie croniche, hannoun decorso clinico di lunga duratacaratterizzato dall’alternarsi di pe-riodi di benessere e periodi di ria-cutizzazione.La colite ulcerosa è una malattiaesclusiva del grosso intestino (co-lon) e l’infiammazione è limitataagli strati più superficiali della pare-te (mucosa e sottomucosa). Al-l’esordio di malattia essa più fre-quentemente interessa il tratto di-stale del colon (proctosigmoidite)e si caratterizza per una vaga sinto-

matologia dolorosa addominale as-sociata a diarrea muco-sanguino-lenta; a volte può essere presentesolo rettorragia. Tale quadro sinto-matologico, seppur già abbastanzainvalidante di per sé, può evolverenel corso degli anni a causa dell’ag-

gravarsi dell’infiammazione e del-l’estensione del tratto di colon in-teressato dalla stessa. Non rara-mente (circa il 20%) infatti, comemostrato dal grafico 1, la coliteulcerosa, dopo 10 anni, tende ainteressare il colon discendente,o, più raramente, tutto il colon(pancolite)1. In questo caso il qua-dro clinico diventerà più comples-so, come più complessa sarà la suagestione terapeutica. Più in detta-glio infatti, il corteo sintomatologi-co si arricchisce di manifestazionisistemiche come lo scadimentodelle condizioni nutrizionali e lafebbre. Nelle forme più estese egravi le condizioni cliniche del pa-ziente possono necessitare del ri-covero in ambiente ospedaliero.Una rara complicanza, nelle formepiù gravi, è rappresentata dal mega-colon tossico, una dilatazione ab-norme del lume colico associata ablocco della normale peristalsi che

Il decorso clinico delle IBD: le manifestazioni eterogeneesono di ostacolo alla formulazione di una pronta diagnosi

Grafico 1

di Nicola Caporaso e Dario Musto *

* Gastroenterologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia, Università di Napoli Federico II

Segni e sintomidelle patologiepresentano molteanalogie e sostanzialidifferenze che devonoessere opportunamentedeterminate dal clinicoper l’inquadramentodiagnostico

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richiede un approccio chirurgicosalvavita a discapito dell’asportazio-ne dell’organo malato.È importante sottolineare che lun-go il decorso naturale della malat-tia, il quadro clinico può variare inmaniera considerevole, e quindi sipotranno distinguere forme di ma-lattia gravi ed estese ab inizio, eforme invece insorte in manierapiù o meno lieve, con riaccensionipiù o meno frequenti che possonorimanere tali nel corso degli anni,oppure evolvere verso le formepiù gravi2. L’aggressività di malattiapuò in generale essere definita inbase alla necessità terapeutica dicorticosteroidi allo scopo di indur-re una remissione del quadro clini-co-endoscopico non ottenuto conaltri presidi farmacologici. Le evi-denze mostrano che circa il 30%dei pazienti con colite ulcerosa ne-cessita, nel corso del primo annodi malattia, di farmaci steroidei perottenere una remissione dell’in-fiammazione, che tuttavia si ottie-ne in maniera soddisfacente soltan-to in poco più del 50% di essi. Diquesti inoltre, circa il 20% sviluppe-rà steroido-dipendenza3. Nell’anali-si del decorso clinico della coliteulcerosa non è da sottovalutarel’instaurarsi della necessità di unapproccio chirurgico (proctoco-lectomia totale) che si determinain una percentuale di pazienti com-presa tra il 5 e il 20%, dovuto so-prattutto alla non responsività allaterapia medica4.Altro aspetto importante da consi-derare nel follow-up del pazientecon colite ulcerosa è la maggioreincidenza di cancro del colon nelleforme estese e inveterate di malat-tia. Dopo 10 anni di malattia, so-prattutto nelle forme più aggressi-ve e caratterizzate da frequenti riac-censioni nel corso del tempo, vi èuna maggiore predisposizione allacarcinogenesi rispetto alla popola-zione generale che impone l’inseri-mento di questa fascia di pazienti

all’interno di specifici programmi disorveglianza endoscopica. Diversistudi hanno evidenziato infatti unrischio di comparsa di cancro delcolon pari a circa il 5% dopo 10anni di malattia, e fino al 20% dopo30 anni, dato, quest’ultimo, che fo-calizza in modo particolare l’atten-zione verso i soggetti con diagnosidi malattia in età giovanile5.La malattia di Crohn, invece, è unapatologia più complessa da inqua-drare e spesso da trattare. L’in-fiammazione in questo caso puòcoinvolgere qualunque tratto deltubo digerente, dalla bocca all’ano.Ciò ne fa dedurre un quadro clini-co decisamente più eterogeneoche dipende in maniera significati-

va dal tratto interessato. Inoltre,differentemente dalla colite ulcero-sa che ha un coinvolgimento conti-nuo della mucosa colica, questa pa-tologia è per definizione una pato-logia infiammatoria segmentaria, incui vi possono essere più tratti in-testinali coinvolti, intervallati da zo-ne di risparmio. A rendere poi an-cora più diversificata la presenta-zione clinica della malattia, è il com-portamento di quest’ultima chepuò essere puramente infiammato-rio (80%), oppure caratterizzatodal restringimento (stenosi) del lu-me intestinale, oppure, nelle for-me più gravi, aggravato dalla forma-zione di tramiti (fistole) tra le diver-se parti dell’intestino, tra intestinoe organi interni, o tra intestino e

tessuto cutaneo. Già da queste in-formazioni traspare una malattiadecisamente più complessa in cuiil processo infiammatorio interes-sa tutta la parete intestinale e puòdare origine a quadri clinici più in-validanti.Più della metà dei pazienti all’esor-dio presenta un’infiammazione delpiccolo intestino (ileo), e più preci-samente, dell’ultima ansa ileale. In-vece circa il 25% dei pazienti esor-disce con una malattia localizzataal colon prossimale. Se ne deduceuna presentazione clinica legger-mente diversa dalla colite ulcero-sa, con cui condivide una sintoma-tologia di tipo doloroso addomina-le e diarroica, talvolta associata arialzo della temperatura corporea.Invece la rettorragia nella malattiadi Crohn è pressoché assente,tranne nelle forme di malattia mol-to distali, che sono piuttosto rare.Meno del 20% invece presenta al-l’esordio una malattia ileo-colica.Molto più rare (<5%) infine sonole localizzazioni prossimali di malat-tia in cui talvolta la sintomatologiapuò mimare patologie più frequen-ti sul piano epidemiologico, comela malattia dispeptica (grafico 2)6.Anche in questa patologia non so-no da sottovalutare le carenze nu-trizionali, soprattutto nelle formeestese ileali, riducendosi in manie-ra significativa la superficie intesti-nale sana adibita alla funzione as-sorbitiva di sostanze nutritive.La maggiore complessità della ma-lattia di Crohn, tuttavia, non è so-lo da correlarsi a questi aspettiche sono patogeneticamente lega-ti alla localizzazione del processoinfiammatorio e al grado di coin-volgimento intestinale. Come mo-strato nel grafico 3 la malattia puòmanifestarsi con comportamentidiversi. Nel 10% dei casi infatti lamalattia si presenta ab inizio conun comportamento di tipo steno-sante, oppure può evolversi in talsenso nel corso del tempo (30% a

La malattia di Crohnè tra le MICI la patologiapiù complessa:l’infiammazionepuò coinvolgere qualsiasitratto del digerente

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10 anni)6. In questo caso l’infiam-mazione attiva, oppure l’esito dellastessa, può essere tale da produr-re un restringimento del lume inte-stinale che, se si riduce in manierasignificativa, darà origine a una sin-tomatologia di tipo sub-occlusivocausata dalla difficoltà di transitodelle scorie alimentari attraversole anse intestinali stenotiche. Talecondizione clinica, più frequentenelle localizzazioni ileali di malattia,può aggravarsi fino a essere causadi addome acuto, una complicanzache in taluni casi necessita dell’in-

tervento chirurgico volto alla rese-zione del tratto intestinale interes-sato.Il decorso naturale della stenosidel lume intestinale nella malattiadi Crohn è rappresentato, nelleforme più aggressive di malattia,dall’evoluzione penetrante dell’in-fiammazione (35% a 10 anni). Ilcomportamento fistolizzante dellamalattia di Crohn, presente rara-mente all’esordio (<5%), è correla-to all’approfondirsi dell’infiamma-zione nella parete intestinale con lacreazione di un tramite tra due an-

se intestinali, o più raramente traintestino e un organo interno (ve-scica, vagina) o la cute, condizionefortemente invalidante sia sul pia-no clinico che su quello sociale6.Un aspetto peculiare ed esclusivodella malattia di Crohn è rappre-sentato altresì dalla malattia peria-nale. Essa rappresenta una compli-canza caratterizzata dalla compar-sa di manifestazioni ragadiformi, fi-stolizzanti e/o ascessuali a livellodella regione perineale. Spessoqueste manifestazioni sono indi-pendenti dal comportamento del-la malattia luminale e dal grado diintensità infiammatoria della stes-sa. Infatti sono frequenti i casi incui, a una malattia poco estesa elieve del tubo digerente, si associa-no fistole perianali complesse ulte-riormente complicate da ascessi.Anche in questo caso, come nellacolite ulcerosa, va sottolineatoche i vari quadri clinici, indipenden-temente dalla localizzazione e dalcomportamento di malattia, posso-no presentarsi in maniera diversanel corso degli anni. Tuttavia nonsi può negare che la gravità delquadro clinico dipende dall’aggres-sività innata della malattia che puòcondizionare una relativa stabilitàdel comportamento della stessanel tempo oppure una modificazio-ne più o meno precoce in sensoprognostico positivo o negativo.Per tale motivo anche la malattia diCrohn, sia all’esordio che lungo ildecorso della malattia, necessita ditrattamenti aggressivi come la tera-pia steroidea (circa il 50% già a unanno dalla diagnosi)7,3. Allo stessomodo non sono rari i casi in cui,per l’insorgere di complicanze oper il fallimento della terapia medi-ca, l’intervento chirurgico rappre-senta l’unico trattamento attuabile.Tale evenienza, spesso trascurabilenel primo anno dalla diagnosi, rag-giunge percentuali vicine al 25% do-po 5 anni di malattia, e si incremen-ta ulteriormente nel tempo4. ●

Grafico 2

Grafico 3

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BIBLIOGRAFIA1. Langholz E et al., Changes in extent of ulcerative colitis: a study on the course and prognostic factors.

Scand J Gastroenterol. 1996;31:260-266.2. Langholz E et al., Course of ulcerative colitis: analysis of changes in disease activity over years.

Gastroenterology. 1994;107:3-11.3. Faubion WA., The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-

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Mar;35(3): 360-362.

12 Giugno 2013

Le malattie infiamma-torie croniche inte-stinali (IBD, inflam-matory bowel disea-se) pediatriche e ge-

riatriche hanno una serie di pe-culiarità che le rendono dei“mondi a parte”, ancora daesplorare, nell’universo delleIBD. Gli studi effettuati hannoevidenziato differenze e analo-gie con quelle degli adulti cheinteressano la genetica, l’epide-miologia, le manifestazioni, leprincipali localizzazioni di malat-tia e le scelte terapeutiche.Negli anziani, ad esempio, leIBD richiedono una valutazionecomplessa che deve tener con-to delle comorbidità, dell’inte-razione con i farmaci e dei ri-schi legati sia alla terapia cheall’eventuale intervento chirur-gico; nel bambino, invece, ci sitrova a dover affrontare proble-matiche importanti dell’età evo-lutiva come la crescita, lo svilup-po puberale, la maturazione os-sea e i deficit nutrizionali.Ricordiamo i dati epidemiologi-ci principali: l’incidenza attualedelle IBD è intorno ai 10 casiper 100.000 abitanti nei PaesiEuropei e nel Nord America,con una distribuzione per etàche ha un andamento bimodalecon un primo picco intorno ai30 anni e un secondo picco trai 50-70 anni. Negli ultimi anni siè verificato un rapido e pro-gressivo aumento dei casi aesordio in età pediatrica in par-ticolare nelle regioni occidenta-li come il Canada, la Francia e il

Nord Europa in cui il 25% deinuovi casi ha un’età inferiore ai20 anni. Allo stesso tempo, inEuropa l’8-10% dei pazienti conIBD ha un’età superiore ai 60anni e in un recente studio dicoorte condotto nel Nord del-la Francia è stato dimostratoche 1:20 casi di malattia diCrohn (MC) e 1:8 casi di coliteulcerosa (CU) interessano per-sone con più di 60 anni.È tuttavia importante sottolinea-re che la diagnosi in questa fa-scia di età presenta notevoli dif-ficoltà, dovute alla presenza didiverse forme di colite che pos-sono dare un quadro sintoma-tologico e talvolta endoscopicosimile, quali la colite peridiverti-colare, la colite ischemica e for-me di natura infettiva.Altri dati epidemiologici mo-strano che in età pediatrica pre-vale la MC con un rapportorispetto alla CU di 2.8:1 contro

lo 0.85:1 degli adulti. È statodimostrato, inoltre, che la MCpediatrica è più frequente neimaschi con un rapporto M:F di5:1, al contrario studi epidemio-logici nell’adulto hanno dimo-strato che questo rapporto è1:1. Per la CU pediatrica, inve-ce, così come negli adulti, ma-schi e femmine sono ugualmen-te affetti. Nell’anziano prevalela CU e ciò è, probabilmente,dovuto al fatto che, per ridurreil rischio cardiovascolare, moltianziani smettono di fumare eciò potrebbe costituire un trig-ger per l’insorgenza della malat-tia.Un altro aspetto peculiare del-le IBD pediatriche e geriatricherispetto a quelle degli adulti ri-guarda la localizzazione dellamalattia. In età pediatrica, lamaggior parte dei pazienti conMC presenta localizzazioneileo-colica o colica, mentre ne-gli adulti troviamo un maggiorecoinvolgimento dell’ileo termi-nale; la CU pediatrica inveceinteressa prevalentemente tut-to il colon (pancolite) e si mani-festa con maggior frequenza inmodo severo: entro 10 anni dal-la diagnosi più del 40% dei bam-bini sarà sottoposto a un inter-vento chirurgico di colectomia,contro il 20% degli adulti. Perquanto riguarda il fenotipo, nel-la MC il pattern stenosante efistolizzante è molto raro neibambini, anche se molti studihanno dimostrato progressio-ne verso tali forme. Lo stessodiscorso vale per l’anziano in

Paziente pediatrico e paziente geriatrico allo specchio:ecco analogie e differenze nella diagnosi e nelle curedi Olga Maria Nardone * e Alessandro Armuzzi *

* UOC di Medicina Interna e Gastroenterologia, Complesso Integrato Columbus, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma

Negli ultimi annisi è verificatoun rapido aumentodelle malattieinfiammatoriecroniche intestinalinei bambini,soprattutto in Canada,Francia e Nord Europa

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cui la MC ha un comportamen-to non fistolizzante e non ste-nosante ed interessa prevalen-temente il colon; la CU in etàgeriatrica, invece, coinvolge piùfrequentemente il colon sini-stro e il retto.La presentazione clinica è simi-le negli adulti e nei bambini: latriade sintomatologica diarrea,dolori addominali e calo ponde-rale tipica dell’adulto è presen-te anche nella maggior partedei bambini. Spesso nei bambi-ni il quadro d’esordio è subdo-lo ed è dominato da febbre,anoressia, scarsa crescita, artri-te e la diagnosi viene ricono-sciuta tardivamente. Sicuramen-te, però, l’aspetto peculiare del-l’età pediatrica è il ritardo dicrescita, che può precedere dianni l’insorgenza di sintomi ga-strointestinali. Vi può inoltre es-sere una pubertà ritardata emolti di questi pazienti in etàadulta avranno un’altezza finaleinferiore alla norma. Inoltre nel6% dei bambini al momento del-la diagnosi sono presenti anchemanifestazioni extra-intestinali.Nell’anziano il quadro clinico dipresentazione delle IBD è piut-tosto aspecifico, ad esempionella MC sintomi quali la diar-rea e il dolore addominale so-no meno frequenti e prevalgo-no piuttosto perdita di peso,sanguinamento rettale e costi-pazione; nella CU, invece, pre-vale la diarrea rispetto al dolo-re addominale ed al sanguina-mento rettale. Il 17% dei pa-zienti sopra i 60 anni ha manife-stazioni extraintestinali comeartrite, uveite, spondiloartriteed eritema nodoso, ma soprat-tutto prevale la presenza diosteoporosi. Dal punto di vistalaboratoristico l’aumento degliindici di flogosi VES e PCR risul-ta praticamente sempre presen-te nella MC, mentre nella CU è

presente per lo più nel 70% deicasi. Interessante da sottolinea-re è che, in età pediatrica, nel60-80% dei casi di CU è statariportata la presenza di anticor-pi anti-citoplasma dei neutrofilicon pattern perinucleare (pANCA). Inoltre, recentementeè stato dimostrato che nel50-60% dei casi di MC si trovala positività degli anticorpi anti-Saccharomyces cerevisiae(ASCA).Un’altra particolarità presentenella gestione delle malattieIBD dell’età pediatrica è legataall’utilizzo di propri indicatoridi attività clinica: il PCDAI (Pe-diatric Crohn’s Disease Activi-

ty Index) e il PUCAI (PediatricUlcerative Colitis Activity In-dex). Questi indicatori d’attivi-tà sono molto simili a quelli de-gli adulti ma presentano alcunedifferenze: il PCDAI include lamisurazione della crescita in ag-giunta ai sintomi e ai parametrilaboratoristici, il PUCAI, inve-ce, prende in considerazionesolo parametri clinici quali: ildolore addominale, il sanguina-mento rettale, la consistenzadelle evacuazioni, il numerogiornaliero delle evacuazioni, leevacuazioni notturne e il livellodi attività fisica del malato. Taliindicatori vengono spesso usatiper valutare il raggiungimentodegli obiettivi terapeutici e la

remissione clinica, ed è impor-tante sottolineare che, nel casodei bambini tra gli obiettivi pre-fissati vi è il raggiungimento del-la crescita e dello sviluppo pu-berale.Per quanto riguarda la terapia,in età pediatrica ha trovato lar-go uso la terapia nutrizionale,che somministrata per periodidi 6-8 settimane in bambini af-fetti da MC, non costituisce sol-tanto un supporto nutrizionale,ma è risultata efficace nell’indur-re la remissione della malattiasoprattutto quando la localizza-zione è ileo-colica o ileale. Èstato infatti dimostrato che laterapia nutrizionale, senza alcu-na distinzione tra polimerica,semi-elementare ed elementa-re, è in grado di indurre muco-sal healing (guarigione mucosa-le), è più efficace nel migliorarelo stato nutrizionale e la cresci-ta e aumenta la durata di remis-sione clinica rispetto ai cortico-steroidi. Più recentemente, unametanalisi Cochrane di 6 trialscon 192 pazienti trattati conterapia nutrizionale e 160 trat-tati con steroidi ha comparatola terapia nutrizionale a quellasteroidea e ha concluso che laterapia con corticosteroidi èpiù efficace nell’indurre la re-missione nella MC in fase atti-va. Nonostante questo, datitratti da linee guida dell’Europe-an Crohn’s and Colitis Organi-zation (ECCO) documentanoche dopo un anno dalla diagno-si il 30% dei pazienti pediatricidiventa steroido-dipendente.Per questo motivo la terapianutrizionale rimane l’approcciopiù utilizzato per indurre la re-missione in età pediatrica, fattoprincipalmente legato ai nume-rosi effetti collaterali degli ste-roidi sulla crescita, sulla densitàossea, sullo sviluppo puberale ealla incapacità degli stessi di

Sintomi simili peranziani e bimbi:diarrea, perditadi peso e doloriaddominali sonoi campanelli d’allarme

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non essere in grado di indurremucosal healing. Pertanto,l’uso della terapia nutrizionaleè supportato da due importantielementi, oltre alla remissioneclinica, 1) il raggiungimento delmucosal healing e 2) il migliora-mento della qualità della vita. Inalcuni casi, tuttavia, la scelta de-gli steroidi scaturisce da motiva-zioni di natura pratica perchémolti genitori sono riluttantinel tenere per 6-8 settimane ilbambino in terapia enterale espesso molti bambini non sonoin grado di consumare un ade-guato apporto per bocca percui bisogna ricorrere al sondi-no naso-gastrico. Per quanto ri-guarda la CU in età pediatrica,invece, non ci sono studi chedimostrino l’efficacia della tera-pia nutrizionale nell’indurre laremissione, per cui il primo ap-proccio nelle forme moderato-severe rimane l’uso di steroidi.Nei bambini con CU è statariportata una risposta clinica ot-tima con miglioramento clinicosignificativo in più dell’80% deipazienti trattati con steroidi alprimo attacco, ma entro il pri-mo anno, sia nell’adulto che nelbambino, è stata riscontratauna perdita di risposta con svi-luppo di steroido-dipendenza.Per il mantenimento, i cortico-steroidi non sono indicati a cau-sa dei numerosi effetti collatera-li tra cui il più importante èl’alterazione della crescita.Il ruolo della mesalazina in etàpediatrica è ancora da chiariree nella MC non ci sono studi ingrado di dimostrare la sua capa-cità di indurre remissione, ciònonostante molti pediatri conti-nuano a usarla in associazionead altri farmaci, dato il buonprofilo di sicurezza. Nella CUlieve-moderata, invece, la mesa-lazina rappresenta il farmaco diprima linea, essendo efficace an-

che nel mantenimento della re-missione clinica.Le terapia con immunosoppres-sori quali la 6 mercaptopurina(6 MP) e l’azatioprina (AZA), acausa del ritardo della loro effi-cacia, non vengono utilizzateper l’induzione della remissio-ne, piuttosto sono spesso usa-te insieme ai corticosteroidi oad altre terapie per il manteni-mento della remissione, basan-dosi sul fatto che nel periododi tempo in cui i corticosteroi-di esplicano il loro effetto perl’induzione della remissione,l’AZA e la 6 MP diventano atti-ve. Uno studio prospettico mul-ticentrico condotto su bambini

ha dimostrato l’efficacia dell’in-duzione della remissione conprednisone e 6 MP e successi-vo mantenimento con 6 MP fi-no a 18 mesi. Inoltre è statodimostrato che l’uso precocedi 6 MP ha un importante effet-to sul risparmio di terapia ste-roidea.Attualmente non ci sono dubbisull’efficacia dell’utilizzo della te-rapia con farmaci biologici incaso di fallimento delle terapieconvenzionali, mentre è diffici-le raccomandarne l’uso comefarmaci di prima linea data lapovertà dei dati a nostra dispo-sizione. Esistono numerosi stu-di che dimostrano l’efficacia nel-l’induzione della remissione nei

bambini con MC, nella maggiorparte dei quali infliximab (IFX)viene somministrato in associa-zione ad una terapia con immu-nomodulatore (AZA/6-MP,MTX), in pazienti cortico-di-pendenti o resistenti alla tera-pia convenzionale. Un migliora-mento clinico viene riscontratonel 52-100% dei pazienti a se-conda degli studi. Un trial multi-centrico, open-label di Baldassa-no et al., condotto su 21 pazien-ti di età compresa tra gli 11 e i17 anni con MC moderata seve-ra refrattaria alla terapia con-venzionale (PCDAI >30), ha di-mostrato l’efficacia di una singo-la infusione di IFX nell’indurrela remissione clinica a brevetermine. Nel 2000 Kugathasanet al., in uno studio prospetticosu 15 bambini (6-18 anni) conMC refrattaria alla terapia con-venzionale, hanno riportatoche la remissione indotta dal-l’IFX è più duratura nei pazientiche hanno una Malattia diCrohn “early” (meno di 2 annidalla diagnosi) rispetto a quellicon una malattia di lunga dura-ta. Questo coincide con i datidi uno studio di Lionetti et al.del 2003 che includeva 22 bam-bini con MC (13/22 con fistoleattive): i pazienti che riceveva-no IFX entro 1 anno dalla dia-gnosi presentavano un periododi remissione più lungo rispet-to a quelli con malattia di lungadurata. Diversi trials pediatriciopen-label hanno inoltre ripor-tato un effetto dell’IFX nella ri-duzione dell’uso di CS. Recen-temente l’effetto “steroid- spa-ring” dell’IFX è stato dimostra-to anche dallo studio REACH,trial multicentrico, randomizza-to, open-label, che ha dimostra-to l’efficacia dell’IFX in pazientipediatrici con MC moderata-se-vera refrattaria alla terapia con-venzionale. Gli obiettivi erano:

Farmaci biologiciutili in caso di fallimentodelle cure convenzionalima è difficile consigliarnel’uso come terapiedi prima linea

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valutare la risposta ad un regi-me di induzione con 3 dosi diIFX 5 mg/kg alle settimane 0, 2e 6 e confrontare l’efficacia e lasicurezza di due diversi schemidi mantenimento; IFX 5 mg/kgogni 8 settimane rispetto adogni 12 settimane. 112 pazienticon MC moderata-severa dietà compresa tra 6 e 17 annisono stati arruolati ed i risultatihanno dimostrato l’efficacia del-l’IFX nell’induzione della remis-sione clinica in pazienti pediatri-ci con MC moderata-severa ela superiorità della terapia dimantenimento con IFX 5 mg/kg ogni 8 settimane rispetto aquella ogni 12 settimane. Inol-tre, all’ingresso nello studio 36pazienti assumevano CS; a 10settimane 15 pazienti su 36 ave-vano sospeso i CS ed a 54 setti-mane 15 pazienti su 21. Un al-tro elemento importante dimo-strato è l’incremento dello Z-score medio dell’altezza allesettimane 30 e 54 nei pazientitrattati con IFX che presentava-no un ritardo di crescita al mo-mento dell’arruolamento. Perquanto riguarda l’utilizzo del-l’IFX nella CU in età pediatrica,Mamula et al. hanno dimostra-to in uno studio retrospettivosu 17 pazienti pediatrici conCU moderata-severa, un miglio-ramento clinico, in termini diriduzione del ricorso alla chi-rurgia e della necessità di ulte-riori terapie, nel 75% dei casitrattati con IFX. L’82% dei pa-zienti rispondeva alla dose ini-ziale di IFX ed il 63% mantene-va la risposta nel tempo. Nei 5pazienti con colite fulminante,non responsiva a due settima-ne di terapia corticosteroideaper via endovenosa, si osserva-va un miglioramento clinico si-gnificativo dopo terapia conIFX. Da questi dati emerge l’im-portanza dell’uso precoce del-

l’IFX per evitare o posticiparel’intervento chirurgico e ridur-re la necessità di terapia a lun-go termine con CS. L’efficaciadi e la sicurezza di IFX nei pa-zienti pediatrici con CU mode-rata-severa è stata recentemen-te confermata da uno studiomulticentrico in cui sono statiarruolati 60 pazienti non re-sponsivi a trattamento con tera-pia convenzionale e trattati conIFX somministrato a 0,2 e 6settimane; alla ottava settimanaè stata valutata la risposta clini-ca che è stata riscontrata nel73,3% dei pazienti. Successiva-mente i pazienti sono stati ran-domizzati a trattamento di man-

tenimento con IFX ogni 8 oogni 12 settimane e seguiti per54 settimane, alla fine delle qua-li veniva documentata una re-missione clinica completa del28,6% dei casi, in particolarenei pazienti che assumevano laterapia ogni 8 settimane(38,1%) rispetto a quelli trattatiogni 12 settimane (18,2%). Lanecessità di avere a disposizio-ne altri farmaci biologici da uti-lizzare in caso di perdita di ri-sposta o sviluppo di intolleran-za a quelli attualmente a disposi-zione, ha portato alla sperimen-tazione di adalimumab (ADA)in pazienti pediatrici con MCrefrattaria alle terapie conven-zionali. Lo studio di fase 3 IMA-

GINE 1, che ha valutato la som-ministrazione di due diversi do-saggi di ADA per indurre emantenere la remissione clinicadella MC attiva refrattaria, hadimostrato che l’ADA induce emantiene la remissione clinicadei bambini con MC con unprofilo di sicurezza sovrapponi-bile a quello dell’adulto. 192 pa-zienti pediatrici con un PCDAI>30 hanno ricevuto una dosedi ADA alla settimana 0 e 2,alla settimana 4 i pazienti sonostati randomizzati in 2 gruppi dicui uno tenuto con ADA adalta dose e l’altro a dose inferio-ne per altre 48 settimane. Laremissione clinica intesa comePCDAI <10 è stata valutata inentrambi i gruppi alla settimana26 con una percentuale di pa-zienti in remissione tra il28-39% e alla settimana 52 conuna percentuale di pazienti trail 23-33% senza alcuna differen-za significativa tra il gruppo adalta dose e quello a bassa dose.Oggi, alla luce delle nuove tera-pie con biologici e con nuovifarmaci che si stanno affaccian-do all’orizzonte, l’argomentomaggiormente d’interesse nel-l’ambito delle malattie infiam-matorie croniche del bambinoè il riconoscimento di fenotipidi malattia più severi, in mododa scegliere una terapia più ag-gressiva, secondo il cosiddettomodello top-down, partendodalla terapia con biologici subi-to, al momento della diagnosi,e prevenire così il danno intesti-nale derivato dall’infiammazio-ne ed i successivi interventi chi-rurgici. Al momento è comun-que difficile argomentare l’ap-proccio top-down, data la man-canza di dati che documentinogli effetti a lunga durata in etàpediatrica della terapia con bio-logico usato come farmaco diprima linea al momento della

Negli anzianiil principio basedella scelta terapeuticaè «start slow andgo slow»: approcciograduale di tipo step-up

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diagnosi.Per quanto riguarda le IBD ge-riatriche, attualmente esistonopochi dati circa il trattamento ela maggior parte delle esperien-ze cliniche riguardano l’uso dicorticosteroidi e di mesalazina.Nel paziente geriatrico in gene-re il principio di base su cui sifonda la scelta terapeutica è“start slow and go slow”: ciòvuol dire che, in linea di massi-ma, l’approccio iniziale non èmai tendenzialmente aggressi-vo ma è graduale, segue cioè ilcosiddetto approccio di tipostep-up. Gli studi geriatrici sud-dividono gli anziani in fragili,che sono quelli che presentanocomorbidità o che hanno effet-tuato precedenti terapie conimmunosoppressori e in nonfragili, che presentano un buo-no stato nutrizionale, non han-no comorbidità, non hanno ef-fettuato precedente terapiacon immunosoppressori. Unavolta studiato l’anziano in tutti isuoi aspetti si può procedere ascegliere la terapia che più siadatta a lui senza commetterel’errore di effettuare trattamen-ti solo in base all’età, ma valu-tando caso per caso.Sicuramente oggi vi è un largouso della terapia con mesalazi-na, sia topica che orale, legatoal buon profilo di sicurezza, an-che se la sua efficacia nella MCè discutibile ed è limitata alleforme lievi. Gli steroidi riman-gono i farmaci più usati, tenen-do presente però, che in parti-colare nell’anziano, il loro usova monitorizzato, perché talifarmaci aumentano il rischio dicomplicanze quali l’ipertensio-ne arteriosa, ipokaliemia, l’iper-glicemia, alterazioni dell’umo-re. Il tasso di steroido-dipen-denti e refrattari è invece simi-le a quello della popolazioneadulta.

Negli ultimi anni, inoltre, è sta-to riscontrato un aumento del-l’utilizzo della terapia con im-munosoppresori anche se, ri-spetto agli adulti, è comunqueridotto, a causa del rischio diinsorgenza di effetti collateralilegati all’età come il linfoma, ilcancro alla pelle e le infezioni.Le indicazioni alla terapia confarmaci biologici sono le stesseche nell’adulto, ma il problemapiù importante è il rischio d’in-fezioni. Una CU severa non ri-spondente agli steroidi è un’in-dicazione ad iniziare la terapiacon biologico, ma nel caso del-l’anziano la chirurgia può rap-presentare la prima opzione e

probabilmente anche la più sicu-ra. Attualmente ci sono pochidati sull’effetto a lungo terminedella terapia con biologico inpazienti con più di 65 anni: Cot-tone et al. hanno valutato il ri-schio e i benefici della terapiacon anti-TNF alfa in tali pazien-ti, prefissandosi come end-poin-ts finali le infezioni severe, ilcancro e la mortalità. Lo studiomulticentrico ha raccolto datiprovenienti da pazienti trattaticon IFX e ADA dal 2000 al2009: 95 pazienti avevano piùdi 65 anni, di cui 78 erano trat-tati con IFX e 17 con ADA. Ilgruppo di controllo compren-deva 190 pazienti con 65 anni opiù giovani trattati con biologi-

co e 190 più anziani di 65 anniin terapia con altri farmaci. Irisultati dimostravano che tra ipazienti con più di 65 anni ed interapia con IFX o ADA l’11%sviluppava infezioni severe, il3% neoplasie, il 10% andava in-contro a morte. In conclusionetali dati hanno dimostrato chenei pazienti con più di 65 anni iltrattamento con inibitori delTNF aumenta il rischio di infe-zioni severe e di mortalità, ri-spetto sia ai pazienti giovaniche ai pazienti con la stessa etàche non sono in terapia con talifarmaci. Occorre quindi esseremolto cauti nell’iniziare una te-rapia con biologico, ed in parti-colare occorre effettuare un at-tento e accurato screening perescludere infezioni.Studi recenti hanno indicatoche l’età avanzata è un fattorepredittivo di intervento chirur-gico, ciò è legato alla paura dicomplicanze, ma soprattutto al-la cautela nell’uso della terapiacon immunosoppressori e conbiologici. Nella CU la percen-tuale di interventi chirurgici va-ria dal 2 al 6% ad un anno al3-8% a 5 anni e al 10% a 10anni. Nonostante le complican-ze post-operatorie siano similia quelle degli adulti, il rischiocardiovascolare e polmonarenegli anziani è maggiore. Lamortalità è aumentata nelleIBD geriatriche e tra le più fre-quenti cause di morte troviamole sepsi, il megacolon tossico ele comorbidità. È stato inoltreriportato che i pazienti anzianihanno una mortalità più alta sot-to terapia medica rispetto aquelli sottoposti ad interventochirurgico. Ciò dimostra che ilpaziente anziano dovrebbe esse-re operato precocemente, quan-do necessario, a causa dell’au-mentato rischio di mortalità do-po terapia medica prolungata. ●

Il paziente anzianodovrebbe essereoperato precocementeper il maggior rischiodi mortalitàcon terapia medica

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Il decorso clinico dellemalattie infiammatoriecroniche intestinali (MI-CI), malattia di Crohn eretto-colite ulcerosa, è

quanto mai variabile; in circala metà dei pazienti la malattiaha un andamento indolentecon lunghi periodi di remissio-ne, in circa il 20% dei casi lamalattia si manifesta con perio-di di attività lieve, mentre nel30% l’andamento clinico si ma-nifesta in modo moderato-se-vero o cronicamente attivo.In questi ultimi casi l’andamen-to clinico porta a una progres-siva attività infiammatoria chedetermina un danno intestina-le con comparsa di complican-ze (ascessi, fistole, stenosi)che richiederanno multipli in-terventi chirurgici e che neltempo porteranno a una sem-pre più progressiva disabilità.Il ruolo della terapia medica echirurgica è quello di indurrela remissione clinica e mante-nerla nel tempo evitando lacomparsa di recidive e compli-canze.Negli ultimi quindici anni vi èstato un sempre maggiore usodi farmaci immunosoppressoricon l’obiettivo di bloccarel’evoluzione della malattia ver-so la disabilità e di evitare iseveri eventi avversi del corti-sone nei pazienti steroido-di-pendenti e steroido-refrattari.Non è ancora chiaro se que-sto maggiore utilizzo dei far-maci immunosoppressori (aza-tioprina, 6 mercaptopurina e

metotrexate) nella malattia diCrohn abbia ridotto la fre-quenza degli interventi chirur-gici. In un primo studio del2005 che si riferiva a tratta-menti con farmaci immunosop-pressivi a partire dai 20 anniprecedenti non è emersa unacorrelazione tra l’aumento del-l’uso di questi farmaci e la ridu-zione degli interventi chirurgi-ci e delle complicanze. In unostudio più recente invece è sta-ta dimostrata una correlazio-ne tra l’uso degli immunosop-pressori e la riduzione dellachirurgia. La ragione di questadifferenza può essere legata alfatto che l’utilizzo degli immu-nosoppressori nel primo stu-dio era troppo tardivo, quan-do ormai le complicanze si era-no manifestate.Nell’ultimo decennio vi è stataun’evoluzione dell’approccioterapeutico alle MICI dovuto

oltre che all’avvento dei nuovifarmaci anti TNFalfa (inflixi-mab ed adalimumab), principal-mente all’utilizzo di nuovestrategie terapeutiche e di unsempre più diffuso trattamen-to personalizzato.Gli obiettivi del trattamentosono cambiati rispetto al pas-sato in cui ci si preoccupava ditrattare i sintomi e le recidivedi malattia. Infatti oggi oltre atrattare i sintomi, si ha comeobiettivo quello di trattare lelesioni e di avere una strategiadi lungo tempo.Una delle nuove strategie uti-lizzate è quella di iniziare mol-to più precocemente il tratta-mento immunosoppressivo ocon farmaci anti-TNF alfa,quando ancora non è presen-te un grosso danno anatomi-co. Questa nuova strategia èstata mutuata dall’esperienzareumatologica in cui il tratta-mento precoce con farmacibiologici ha modificato il de-corso clinico delle malattie evi-tando il danno organico e ladisabilità.Il target attuale del trattamen-to, quindi, non è più la remis-sione clinica ma è rappresenta-to dalla guarigione mucosale otrasmurale; infatti oggi si parlasempre di più di remissioneprofonda intesa con l’insiemedella remissione clinica, labora-toristica (PCR, Calprotectinaecc.) ed endoscopica. Sempredi più negli ultimi anni una se-rie di studi ha preso in consi-derazione come obiettivo pri-

Nuovi farmaci e strategie sempre più personalizzate:così l’approccio terapeutico si è evoluto negli ultimi annidi Ambrogio Orlando *

* U.O. di Medicina Interna. A.O. Ospedali Riuniti “Villa Sofia-Cervello” Palermo

Negli ultimi annic’è stata un’evoluzionedell’approccioterapeutico:l’avvento dei nuovifarmaci biologicie il ricorso a strategiesempre piùpersonalizzate

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mario della terapia la guarigio-ne mucosale dimostrando cheun trattamento precoce confarmaci biologici rispetto al-l’utilizzo di steroidi ed immu-nosoppressori si associa in mo-do significativo ad una maggio-ra presenza di guarigione mu-cosale. Il problema è che anco-ra oggi non vi è una definizio-ne validata di guarigione muco-sale nelle MICI nonostante esi-stano degli score endoscopiciche classificano le lesioni dellamalattia; infatti l’ideale sareb-be ottenere la completa guari-gione endoscopica ma non tut-ti gli studi hanno consideratoquesta definizione nel valutarela risposta al trattamento.È stato evidenziato da analisidi sottogruppi di trials registra-tivi con farmaci biologici nellamalattia di Crohn, che la guari-gione mucosale determina unariduzione degli interventi chi-rurgici e delle ospedalizzazioniche rappresentano due dei fat-tori più rilevanti nella valuta-zione dei costi della malattia.In un recente studio sul tratta-mento con adalimumab nellamalattia di Crohn, è stata pre-sa in considerazione la remis-sione profonda come obietti-vo del trattamento con farma-ci biologici; dai risultati èemerso che tale obiettivo èsignificativamente più frequen-te quando il trattamento confarmaci biologici è iniziato inpazienti con una storia recen-te di malattia (entro i 2 annidalla diagnosi).Questi studi hanno contribui-to a produrre nuovi“statements” all’interno dellenuove linee guida italiane edeuropee che prevedono l’uti-lizzo di questi farmaci precoce-mente quando la malattia simanifesta con alcuni segni pro-gnostici sfavorevoli.

Da una recente valutazionedella costo-efficacia dei farma-ci biologici nel trattamentodella malattia di Crohn è emer-so che l’infliximab e l’adalimu-mab hanno un benefico effettorispetto alla terapia tradiziona-le (“standard of care”) sia nel-l’indurre che nel mantenere laremissione. I risultati hannoinoltre dimostrato che entram-bi i farmaci sono costo-efficacinel trattamento della malattiadi Crohn severa. Tale eviden-za non è emersa quando veni-va presa in considerazione lacosto-efficacia della terapia dimantenimento. Gli autori con-cludevano che sarebbero ne-

cessari ulteriori “trials” su unvasto campione di pazienti permisurare meglio e quantificareil beneficio in questo sotto-gruppo di malattia.Questa valutazione di costo-ef-ficacia risulta essere molto im-portante in rapporto alle risor-se economiche destinate allasalute dei cittadini, che variada paese a Paese. Infatti il trat-tamento con farmaci biologicinon è previsto in alcuni Paesiche hanno limitate risorse; èchiaro che in questi casi è ne-cessario ottimizzare il tratta-mento utilizzando i vecchi far-maci disponibili.Un altro aspetto importante èrappresentato dai gradi di evi-

denza delle linee guida italianeed europee; è emerso infattiche i livelli di raccomandazio-ne di grado A che si basanosul risultato di “trials” clinicirandomizzati e controllati (lamigliore metodologia possibi-le ad oggi per dimostrare l’effi-cacia di un farmaco rispettoad un altro) non superano il20% e che molte delle racco-mandazioni consigliate si basa-no ancora oggi sul parere diesperti.Nell’ultimo anno è emerso unulteriore concetto che ancoradeve essere validato che è quel-lo del “treat to target”. Que-sto concetto è simile a quellodi altre malattie croniche dege-nerative come l’ipertensionearteriosa, il diabete mellito ditipo 2 e l’artrite reumatoide incui il fallimento di un tratta-mento precoce ed efficacepuò portare a complicanze se-rie e qualche volta fatali. Mamentre in queste malattie è sta-to identificato un “target” pre-ciso di trattamento come peresempio la riduzione dellaHbA1c <a 7 per il diabete ed ilmantenimento di valori presso-ri <a 140/90mmHg per l’iper-tensione arteriosa, ancora ogginon è chiaro quale possa esse-re il “target” da raggiungereper le MICI.È probabile che la remissioneprofonda possa rappresentareil giusto obiettivo ma questoancora deve essere chiaramen-te dimostrato.In conclusione, le modalità ditrattamento delle MICI, oggiprevedono un trattamentosempre più aggressivo nelle fa-si precoci di malattia in cui èmaggiormente rappresentatala quota infiammatoria rispet-to a quella fibrotica; questoconsentirebbe una maggioreprobabilità di avere una

Nel passato ci sipreoccupava di trattarei sintomi e le recidive:oggi l’obiettivoè la remissione«profonda»

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“restituito ad integrum” a livel-lo intestinale. Ma possiamotrattare tutti i pazienti con far-maci costosi anche se moltoefficaci, che fra l’altro non so-no del tutto privi di effetti col-laterali? Il problema è, quindi,quello di identificare quei sog-getti che hanno fattori progno-stici sfavorevoli e che sonoesposti a un andamento clini-co più invalidante. I fattori pro-gnostici identificati per la ma-lattia di Crohn sono: la malat-tia colica e rettale con presen-

za di ulcere profonde, la malat-tia perianale, un’estesa malat-tia dell’intestino tenue, la pre-senza di severe manifestazioniextraintestinali, l’età di insor-genza in età giovanile, l’uso dicortisone all’esordio di malat-tia e l’abitudine al fumo di siga-retta.In questo sottogruppo di pa-zienti è necessario personaliz-zare le strategie ottimizzandoo accelerando il trattamento(la c.d. strategia “step-up” ac-celerato) inserendo molto pre-

cocemente la terapia immuno-soppressiva o biologica dopoavere indotto la remissionecon il cortisone oppure utiliz-zare sin dall’inizio il trattamen-to più efficace (“top-down”)utilizzando all’esordio i farma-ci biologici ed immunosoppres-sori. È chiaro che tutte questestrategie terapeutiche devonosempre tenere conto di un giu-sto bilanciamento tra l’effica-cia e la sicurezza dei farmaciutilizzati, senza trascurare an-che i costi del trattamento. ●

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20 Giugno 2013

Un concettoestremamenteimportante, perle sue ricadutemedico-sanita-

rie ed economico-sociali, dalquale non si dovrebbe mai pre-scindere nel valutare l’opportu-nità di sviluppare, autorizzare erendere disponibile per la prati-ca clinica un nuovo farmaco, èquello dell’innovazione. In que-sto contesto, molta attenzionedeve essere posta nel distingue-re il concetto di innovazioneterapeutica da quello di innova-zione farmacologica. Infatti, peressere considerato innovativodal punto di vista terapeutico,un nuovo farmaco deve appor-tare un valore aggiunto in ter-mini di efficacia terapeutica, si-curezza di impiego e qualità del-la cura, ovvero un beneficio cli-nico significativamente superio-re rispetto a quello atteso neipazienti sottoposti alla terapiastandard precedentemente di-sponibile (Motola et al. 2004;Sandborn. 2011). Sotto questoprofilo, l’innovazione terapeuti-ca non deve essere necessaria-mente equiparata all’innovazio-ne farmacologica, la quale fapiù semplicemente riferimentoalla novità del meccanismod’azione del nuovo farmaco ri-spetto ai farmaci già approvatie disponibili per la cura dellastessa patologia. La ragione diquesta importante distinzionerisiede nel fatto che il possede-re un meccanismo d’azione in-novativo non necessariamente

consente al nuovo farmaco dirisultare terapeuticamente piùefficace rispetto a farmaci pre-cedentemente approvati e uti-lizzati. In altri termini, perchéun nuovo farmaco, dotato diun nuovo meccanismo di azio-ne, introduca un’effettiva inno-vazione terapeutica nel sistemasanitario è necessario che ven-gano rispettati alcuni importan-ti criteri: a) come conseguenzadegli effetti dipendenti dal nuo-vo meccanismo di azione, i pa-zienti che non risultano sensibi-li alle terapie standard disponi-bili per la loro patologia, devo-no mostrare una risposta tera-peutica significativa al tratta-mento con il nuovo farmaco;b) rispetto alla terapia standardil nuovo farmaco deve garanti-re una migliore risposta tera-peutica e un migliore profilo disicurezza; c) idealmente, gli esi-ti della terapia con il nuovo far-

maco devono coincidere con laremissione o la cura della malat-tia, un miglioramento della qua-lità di vita e una riduzione dellaprogressione della malattia odella sua mortalità (Motola et al.2004; Sandborn., 2011).Alla luce delle considerazionisopra esposte, è opportunochiedersi se l’introduzione nel-la pratica clinica dei farmaci bio-tecnologici bloccanti del TNF(tumour necrosis factor, una po-tente citochina pro-infiammato-ria) per il trattamento della ma-lattia di Crohn, abbia rappre-sentato una effettiva innovazio-ne terapeutica, o non abbia co-stituito piuttosto l’occasione diuna operazione economica so-stenuta dall’innovazione farma-cologica, ovvero dalla scopertadi una nuova classe di farmacicaratterizzati da un nuovo mec-canismo di azione. Per rispon-dere correttamente a tale que-sito è importante considerareche, in un contesto come quel-lo della malattia di Crohn, ilruolo primario della terapia far-macologica è quello di arresta-re l’inesorabile progressionedel processo patologico versoesiti infausti, quali la necessitàdi ripetuti interventi chirurgici,la disabilità permanente e l’au-mento del rischio di mortalità,e di favorire anzi una netta in-versione di questa tendenzaverso la remissione clinica dellamalattia, fino a ottenere una ve-ra e propria guarigione biologi-ca della mucosa enterica e ditutti gli strati di tessuto sotto-

Innovazione nella terapia della malattia di Crohn:la prova dell’efficacia per i farmaci biotecnologicidi Corrado Blandizzi *

* Divisione di Farmacologia e Chemioterapia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa

Per essere consideratoinnovativo da un puntodi vista terapeuticoun prodotto deveportare un valoreaggiunto in terminidi qualità delle curerispetto ai medicinalistandard

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stanti della parete intestinale.A fronte di questi importantiobiettivi terapeutici, non c’èdubbio che, all’epoca dell’intro-duzione del primo farmaco bio-tecnologico anti-TNF nel mer-cato farmaceutico, i farmaci tra-dizionali fino a quel momentodisponibili non consentivanoun controllo adeguato della ma-lattia di Crohn, non solo in ter-mini di remissione della sinto-matologia ma, soprattutto, dirisoluzione stabile del proces-so infiammatorio enterico, ov-vero di guarigione completa epersistente della malattia (Blon-ski et al., 2011; Keyashian et al.,2012). Di fatto, i farmaci tradi-zionali, tuttora ampiamente uti-lizzati nelle prime linee di tratta-mento della malattia di Crohn,presentano limitazioni oggetti-ve in termini di efficacia tera-peutica e/o di sicurezza di im-piego. In particolare, è notoche la mesalazina non è general-mente efficace nelle fasi di atti-vità della malattia; gli antibioticipossono risultare di qualcheutilità nella prima linea di tratta-mento; i glucocorticoidi rappre-sentano tuttora i farmaci di pri-ma scelta per indurre la remis-sione clinica, ma non possonoessere somministrati a lungotermine e molti pazienti svilup-pano resistenza o dipendenza; ifarmaci immunosoppressori (inparticolare azatioprina) sonoutili soprattutto per il manteni-mento della remissione clinica,ma, anche in questo caso, i pa-zienti possono mostrare resi-stenza o sviluppano reazioni av-verse gravi (Blonski et al., 2011;Keyashian et al., 2012). In que-sto contesto, la dimostrazionedel fatto che il TNF media va-rie fasi della risposta infiamma-toria e immunitaria, che essosia significativamente coinvoltonella fisiopatologia di gravi ma-

lattie infiammatorie cronicheimmuno-mediate, quali l’artritereumatoide, la spondilite anchi-losante, l’artrite psoriasica, lapsoriasi e le malattie infiamma-torie croniche intestinali (malat-tia di Crohn, colite ulcerosa), eche la somministrazione di anti-corpi anti-TNF a pazienti conartrite reumatoide consentissedi arrestare la progressione del-la malattia, ha aperto interes-santi prospettive per l’impiegodi farmaci anti-TNF quali nuoviagenti “modificatori di malat-tia” nel trattamento della malat-tia di Crohn (Tracey et al.,2008).La prima dimostrazione che an-

ticorpi monoclonali rivolti con-tro il TNF potessero risultareefficaci nella malattia di Crohnè stata fornita da studi condottisu modelli sperimentali di in-fiammazione cronica del colon,nei quali Neurath e collaborato-ri (1997) osservarono che: leconcentrazioni di TNF risulta-vano particolarmente elevatenei tessuti intestinali infiamma-ti; la colite regrediva in manierasignificativa in seguito a tratta-mento con anticorpi monoclo-nali anti-TNF; topi transgenici,geneticamente modificati in mo-do da esprimere concentrazio-ni tissutali elevate di TNF, svi-luppavano quadri gravi di in-fiammazione colica che, in alcu-

ni casi, progredivano verso lacondizione di pancolite letale.Queste iniziali osservazioni pre-cliniche, le quali suggerivanoche farmaci dotati di un nuovomeccanismo di azione (bloccodel TNF) avrebbero potuto in-fluire positivamente sulle malat-tie intestinali infiammatorie, in-coraggiarono una serie di studiclinici, volti a verificare se lanuova classe di farmaci (farma-ci biotecnologici anti-TNF) ob-bedisse ai criteri basilari dell’in-novazione terapeutica, ovverodi risultare efficaci là dove leterapie standard tradizionali fal-livano e di garantire ai pazientiuna remissione biologica, e nonsemplicemente clinica, della lo-ro patologia.Le indagini cliniche iniziali sullavalidità dei farmaci anti-TNFnella terapia della malattia diCrohn sono state condotte inmaniera graduale e con cautela.Nel 1993 fu pubblicato il primocaso di remissione della malat-tia di Crohn in seguito a tratta-mento con il farmaco anti-TNFinfliximab (anticorpo monoclo-nale chimerico, in parte umanoe in parte murino). Infliximabera stato somministrato duevolte, a distanza di due settima-ne, a una paziente di 12 annicon malattia di Crohn che nonaveva risposto a tutti i tentatividi trattamento con mesalazina,glucocorticoidi e azatioprina, efin dalla prima somministrazio-ne l’anticorpo aveva promossouna rapida risoluzione del qua-dro clinico, che era perduratanei successivi tre mesi (Derkxet al., 1993). A questa inizialeesperienza fece seguito uno stu-dio in aperto nel quale inflixi-mab in dose singola fu sommini-strato a 10 pazienti adulti conmalattia di Crohn non responsi-vi alle terapie convenzionali, efu in grado di indurre uno stato

I glucocorticoidisono i farmacidi prima sceltaper indurre remissioneclinica, ma nona lungo termine

22 Giugno 2013

di remissione in 8 di tali pazien-ti nei quattro mesi successivi altrattamento (Van Dullemen etal., 1995). L’efficacia dell’inflixi-mab nella terapia della malattiadi Crohn fu conclusivamente di-mostrata da uno studio in dop-pio cieco, controllato con pla-cebo, nel quale infliximab fusomministrato in dose singolaa 108 pazienti resistenti ai far-maci standard e risultò in gra-do di indurre remissione nel-l’81% dei casi a distanza di quat-tro settimane dall’infusione(Targan et al., 1997), e da unostudio, condotto sulla base del-lo stesso disegno sperimentale,nel quale fu osservato che laremissione clinica indotta da in-fliximab si associa a una signifi-cativa guarigione delle lesioniintestinali osservate tramite en-doscopia e alla risoluzione delprocesso infiammatorio dellamucosa intestinale documenta-ta dall’analisi istologica dellebiopsie (D’Haens et al., 1999).Le evidenze cliniche ottenutecon l’infliximab sono state suc-cessivamente confermate e am-pliate in seguito allo sviluppo diadalimumab, un anticorpo mo-noclonale anti-TNF completa-mente umano. Uno studio inaperto ha inizialmente dimo-strato l’efficacia di adalimumabin 24 pazienti con malattia diCrohn che non avevano inizial-mente risposto in maniera sod-disfacente al trattamento coninfliximab (Sandborn et al.,2004). Più di recente, l’efficaciadi adalimumab è stata evidenzia-ta da uno studio clinico in dop-pio cieco, controllato con pla-cebo, della durata di 52 settima-ne, condotto su 135 pazienticon malattia di Crohn non sot-toposti in precedenza a tratta-menti con altri farmaci anti-TNF (Rutgeerts et al., 2012).È importante sottolineare che,

accanto all’evidenza oggettivadi efficacia fornita dagli studi cli-nici controllati, anche le indagi-ni sulla qualità di vita dei pazien-ti hanno contribuito a consoli-dare l’influenza positiva svoltadai farmaci anti-TNF sulla ma-lattia di Crohn. Per esempio,uno studio ha valutato in manie-ra prospettica gli effetti dellaterapia anti-TNF sulla qualità divita in pazienti con fistole peri-neali, e ha dimostrato un’in-fluenza positiva sia di infliximabche di adalimumab soprattuttonei pazienti nei quali la guarigio-ne delle lesioni fistolose era sta-ta documentata sia dagli indiciclinici che dalla valutazione tra-

mite risonanza magnetica (Nget al., 2009). Analogamente, unaltro studio ha evidenziato che,a distanza di un anno dall’indu-zione della remissione indottadalla terapia con farmaci anti-TNF, la percezione soggettivadella qualità di vita migliora inmaniera significativa in pazienticon malattia di Crohn o coliteulcerosa (Casellas et al., 2012).Nell’insieme, i dati accumulatiin anni di studi sostengono ilconcetto che, rispetto ai tratta-menti tradizionali, l’introduzio-ne dei farmaci biotecnologicianti-TNF nella pratica clinicaabbia apportato un contributosignificativo, in termini di inno-vazione terapeutica, alla gestio-

ne della malattia di Crohn. Tut-tavia, è opinione diffusa che, adistanza di 20 anni dalla dimo-strazione dell’efficacia dei far-maci anti-TNF, alcune proble-matiche legate alla terapia dellamalattia di Crohn rimanganotuttora non risolte e altre sonosorte in relazione all’impiego diquesta nuova classe di farmaci.Tra gli aspetti più controversi edibattuti meritano di esseremenzionati quello relativo aicriteri per definire la guarigio-ne della mucosa sia con criteriendoscopici che istologici, ilproblema dell’impiego ottimaledei farmaci anti-TNF (ovvero,se la loro utilizzazione debbaavvenire sempre dopo il falli-mento delle terapie tradiziona-li, oppure se in alcuni casi nonsia opportuno utilizzare i farma-ci anti-TNF in prima linea), sela terapia anti-TNF abbia contri-buito a ridurre il ricorso allaterapia chirurgica, e se il rap-porto rischio-beneficio dei far-maci anti-TNF sia effettivamen-te favorevole. A questo riguar-do, vari studi suggeriscono chela soppressione marcata e pro-tratta del TNF può favorire l’in-sorgenza di reazioni avverse tal-volta particolarmente gravi (Pa-naccione et al., 2008; Hoentjenand Van Bodegraven, 2009,Osterman, 2013).In conclusione, le informazioniattualmente disponibili consen-tono di affermare che i farmacibiotecnologici anti-TNF abbia-no rappresentato un significati-vo avanzamento nella gestioneterapeutica della malattia diCrohn. Tuttavia, sono ancoranecessari intensi sforzi per cer-care di meglio comprendere esfruttare i loro potenziali bene-fici, cercando, allo stesso tem-po, di evitare o minimizzare irischi di reazioni avverse o difallimento terapeutico. ●

I farmaci biotecnologicianti-TNF hannorappresentatoun significativoavanzamento nellagestione terapeutica

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24 Giugno 2013

La terapia medica dellemalattie infiammato-rie croniche intestina-li, ossia malattia diCrohn e colite ulcero-

sa, ha subìto una profonda trasfor-mazione in seguito all’introduzio-ne dei farmaci biologici avvenutaa fine anni ’90.I farmaci biologici utilizzati nellaterapia delle malattie infiammato-rie croniche intestinali apparten-gono alla classe degli anticorpi an-ti Tumor Necrosis Factor (TNF)-alfa; questi farmaci infatti leganoil TNF-alfa, un potente agentepro-infiammatorio, inibendonel’azione e determinando una signi-ficativa riduzione dei fenomeni flo-gistici che interessano il colon e ilpiccolo intestino.I farmaci biologici attualmente inuso in Italia sono l’infliximab el’adalimumab. I due agenti anti-TNF presentano differenze relati-ve sia alla molecola che alla via disomministrazione che ne caratte-rizzano profilo di efficacia, sicurez-za e modalità di impiego. L’inflixi-mab, il primo anti-TNF a esserestato utilizzato, è una immunoglo-bulina chimerica caratterizzata dauna porzione umana e una picco-la quota murina; il frammento mu-rino rende conto della possibilitàdi eventi avversi di tipo allergico.L’infliximab viene somministratoper via endovenosa in forma diinfusione (durata di circa 2 ore)secondo un protocollo di induzio-ne (a tempo 0,2,6 settimane) se-guito da un regime di manteni-mento con somministrazioni ogni8 settimane in caso di avvenuta

risposta/remissione clinica. Dicontro, l’adalimumab è un farma-co anti-TNF completamente uma-nizzato, e potenzialmente menoallergizzante, che viene sommini-strato per via sottocutanea secon-do uno schema di induzione poso-logica a 160 mg e 80 mg dopo 15giorni, seguito da un regime dimantenimento di 40 mg ogni 2settimane.Allo stato, l’infliximab è prescrivi-bile nel trattamento della malattiadi Crohn e della colite ulcerosaladdove l’adalimumab trova pre-scrivibilità per la sola malattia diCrohn (la prescrivibilità dell’adali-mumab per la colite ulcerosa èattualmente sotto vaglio del-l’Agenzia Italiana per il Farmaco).Il trattamento della malattia diCrohn, in accordo alle direttiveA.I.F.A., prevede, allo stato, un ap-proccio terapeutico di tipo “step-up”, ossia un trattamento caratte-rizzato da passi successivi e gra-

duali in funzione della risposta delpaziente a varie classi di farmaci.In quest’ottica le attuali indicazio-ni dell’infliximab nella malattia diCrohn sono rappresentate da:- trattamento della malattia in fa-se attiva, di grado da moderato agrave, in pazienti adulti che nonabbiano risposto nonostante untrattamento completo e adegua-to con corticosteroidi e/o immu-nosoppressori; o in pazienti chenon tollerano o che presentanocontroindicazioni mediche per lesuddette terapie;- trattamento della malattia fisto-lizzante in fase attiva, in pazientiadulti che non abbiano rispostononostante un ciclo di terapiacompleto e adeguato con tratta-mento convenzionale (inclusi anti-biotici, drenaggio e terapia immu-nosoppressiva);- trattamento della malattia in fa-se attiva grave, nei bambini e negliadolescenti di età compresa tra 6e 17 anni che non hanno rispostoalla terapia convenzionale con uncorticosteroide, un immunomo-dulatore e una primaria terapianutrizionale o in pazienti che nontollerano o che presentano con-troindicazioni per le suddette te-rapie.Per quanto riguarda l’impiego del-l’adalimumab nel soggetto adulto,le attuali indicazioni sono rappre-sentate da:- trattamento della malattia diCrohn attiva grave, in cui la rispo-sta a un ciclo terapeutico comple-to e adeguato a base di cortico-steroidi e/o di un immunosop-pressore non è risultata adegua-

Il ruolo attuale dei farmaci biologici nel trattamentodelle malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI)di Fabiana Castiglione e Anna Testa *

* Gastroenterologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia, Università di Napoli Federico II

I farmaci biologiciutilizzati appartengonoalla classedegli anti TNF-alfa,capaci di determinareuna significativariduzione dei fenomeniflogistici del colone del piccolo intestino

Giugno 2013 25

ta, o nei pazienti che risultino in-tolleranti a tali terapie o presenti-no controindicazioni mediche aesse.Le indicazioni rispecchiano le li-nee guida di trattamento propo-ste da società scientifiche interna-zionali, sulla base di numerosi stu-di clinici multicentrici controllati(comprendenti alcune centinaiadi pazienti) che hanno messo inevidenza l’efficacia dei farmaci bio-logici rispetto al placebo e al trat-tamento farmacologico conven-zionale nelle malattie infiammato-rie croniche intestinali.Ci sono però scenari clinici parti-colarmente severi in cui il medi-co può trovarsi nella condizionedi dover trattare in modo piùprecoce e aggressivo il paziente,anticipando temporalmente iltrattamento con farmaci biologi-ci. In effetti, questo approccio te-rapeutico, noto come “top-down”, è indicato in quei conte-sti clinici in cui il paziente presen-ta un elevato rischio di compli-canze severe di malattia (inter-venti chirurgici con stomie cuta-nee, resezioni intestinali multiplecon rischio di sviluppare una sin-drome da “intestino corto”, ma-nifestazioni extra-intestinali arti-colari con possibilità di impoten-za funzionale). L’esempio classi-co di queste condizioni è datodalla malattia di Crohn peri-ana-le (in particolare la presenza difistole) in cui il paziente è candi-dato al trattamento precoce conbiologici associato, se necessa-rio, a una chirurgia di minimache preveda, prima della terapiamedica, la bonifica locale e il dre-naggio di eventuali raccolte setti-che. Tale approccio si è dimo-strato significativamente più effi-cace delle terapie mediche con-venzionali nel portare in remis-sione il soggetto riducendo an-che il rischio di interventi chirur-gici più demolitivi.

Un elemento che sta sicuramen-te modificando la gestione clini-co-terapeutica dei pazienti affettida malattia di Crohn è la possibili-tà di indurre la guarigione dellelesioni mucosali (ulcere, erosioni)mediante l’impiego dei farmacibiologici. Se è vero che i farmaciconvenzionali (cortisonici, immu-nosoppressori) sono in grado dicontrollare i sintomi in molti pa-zienti, la guarigione mucosale èevento ritenuto raro in corso ditali terapie. Di contro, diversi stu-di pubblicati negli ultimi anni han-no evidenziato come, in circa unterzo dei casi, sia l’infliximab chel’adalimumab, siano in grado di ci-catrizzare le ulcerazioni nel colon

e nel piccolo intestino con un si-gnificativo guadagno sul successi-vo outcome della patologia in ter-mini di decorso di malattia piùmite rispetto ai non responders.In particolare, i soggetti con guari-gione mucosale presentano un ri-schio significativamente ridotto diandare incontro a interventi chi-rurgici e a ospedalizzazioni, conun possibile miglioramento dellaqualità di vita. Sulla scorta di que-ste evidenze la maggior parte de-gli studi clinici in corso attualmen-te annovera la guarigione mucosa-le tra i parametri principali di effi-cacia dei farmaci in studio.Se pochi sono i dubbi circa l’effi-cacia e gli elementi innovatividei farmaci biologici nel tratta-

mento della malattia di Crohnalcuni aspetti ne limitano la diffu-sione e la prescrizione su piùampia scala. In effetti, i farmacianti-TNFalfa, in relazione alla lo-ro attività immunosoppressivaselettiva, presentano potenzialieventi avversi non trascurabili,particolarmente di tipo infettivo(si rimanda al capitolo dedicatoalla sicurezza dei farmaci). Pertale motivo il profilo rischio/be-neficio ne consiglia l’utilizzo ocu-lato e attento presso strutturee personale medico con com-provata esperienza nel campodelle malattie infiammatorie cro-niche intestinali.L’infliximab è utilizzato anche neltrattamento della rettocolite ulce-rosa. Le vie di somministrazionee la posologia del farmaco sonoanaloghe a quelle impiegate nellamalattia di Crohn.La terapia medica della colite ulce-rosa prevede, allo stato, un ap-proccio classico di tipo “step-up”.In quest’ottica la prescrivibilitàdel farmaco biologico prevedequanto segue:- l’infliximab è indicato per il trat-tamento della colite ulcerosa infase attiva, di grado da moderatoa grave, in pazienti adulti che nonhanno risposto in modo adegua-to alla terapia convenzionale inclu-si corticosteroidi e 6-mercapto-purina (6-MP) o azatioprina(AZA), o che risultano intolleran-ti o per cui esista una controindi-cazione medica a queste terapie;- l’infliximab è indicato per il trat-tamento della colite ulcerosa infase attiva di grado grave, in bam-bini e adolescenti da 6 a 17 annidi età, che non hanno risposto inmodo adeguato alla terapia con-venzionale inclusi corticosteroidie 6-MP o AZA, o che risultanointolleranti o per cui esista unacontroindicazione medica a que-ste terapie.Anche nella colite ulcerosa le indi-

L’approccio top-downcon i biologiciè indicato quandoil paziente presentaelevato rischiodi complicanze

26 Giugno 2013

cazioni all’utilizzo dell’ infliximabsono in accordo a quelle propo-ste da linee guida delle societàscientifiche internazionali, formu-late sulla scorta di studi clinici mul-ticentrici che hanno evidenziatol’efficacia del farmaco con riduzio-ne della necessità di steroidi (ef-fetto steroido-risparmiatore) edel ricorso alla chirurgia (colecto-mia). Va tuttavia ricordato come

nel trattamento della colite ulce-rosa l’intervento chirurgico, conasportazione del retto e di tuttoil colon, abbia valenza curativa de-finitiva. In quest’ottica medico epaziente dovrebbero valutare divolta in volta i pro e i contro deltrattamento farmacologico rispet-to ai vantaggi/svantaggi dell’opzio-ne chirurgica.In conclusione i farmaci biologici

rappresentano una reale e signifi-cativa innovazione nel trattamen-to delle malattie infiammatoriecroniche intestinali. La correttagestione di questo importantepresidio terapeutico, intesa co-me valutazione di sicurezza e dicosto/efficacia, può migliorareconsiderevolmente sia la progno-si che la qualità di vita di questipazienti. ●

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Giugno 2013 27

La terapia della Malat-tia di Crohn (MC), inassenza di dati sul-l’eziologia, e con infor-mazioni ancora larga-

mente incomplete sulla patogene-si (interazione tra anomala rispo-sta immune a livello intestinale, mi-crobiota, e fattori di rischio am-bientali in soggetti geneticamentepredisposti), è inevitabilmente ba-sata sul controllo dell’infiammazio-ne, prevenzione delle recidive ecomplicanze. Nonostante l’ampioarmamentario di farmaci a disposi-zione, da studi di popolazioneemerge che solo la minoranza deipazienti ha remissioni prolungate,circa il 50% dei pazienti sviluppacomplicanze (es. stenosi, perfora-zioni) a 20 anni dalla diagnosi, e lametà dei pazienti richiede un in-tervento chirurgico dopo 10 annidi malattia con un rischio peraltrodi recidiva nel 50% circa dei casinei 10 anni successivi. L’aumentoprogressivo di incidenza e preva-lenza e l’interessamento prevalen-te in una fascia di popolazione gio-vane-adulta in attiva fase lavorati-va e riproduttiva se non addirittu-ra ancora in fase di sviluppo e cre-scita, comporta importanti impli-cazioni economiche e sociali. Lascelta della terapia e la correttagestione clinica diventano pertan-to cruciali non solo per il singolomalato, ma per l’ampia ricadutaanche su famiglia, mondo del lavo-ro e sistema sanitario.

Strategia terapeutica

I cardini attuali della strategia tera-peutica sono: a) completo work-

up diagnostico con diagnosi diffe-renziale; b) valutazione del fenoti-po inclusa la presenza di eventualimanifestazioni extra-intestinali; c)screening di fattori predittivi diun decorso più aggressivo e com-plicato (es. fumo, malattia periana-le complessa); d) personalizzazio-ne della terapia; e) affidamentodel paziente a specialista esperto;f) educazione e formazione delpaziente ed eventualmente dellasua famiglia sulle caratteristichedella malattia e possibili complica-zioni; g) presa in carico del pazien-te in un programma scadenzatodi controlli, sorveglianza e identifi-cazione precoce di eventuali com-plicanze o eventi avversi correlatialla malattia e alla terapia. Tuttoquanto va armonizzato in un’otti-ca multidisciplinare in cui senz’al-tro il gastroenterologo, ma ancheil chirurgo hanno un ruolo rilevan-te, con il necessario supporto dialtre figure professionali, quali l’in-

fermiere possibilmente dedicato,il radiologo, patologo, reumatolo-go, infettivologo, dermatologo,nutrizionista e psicologo.

Terapia medicae storia naturale

La scelta della terapia medica èbasata sul fenotipo, attività edestensione della malattia, co-mor-bidità e caratteristiche (es. età)del paziente. Nella maggior partedei casi nella fase attiva della ma-lattia sono utilizzati gli steroidi obiologici anti-TNF per ottenereun rapido controllo dei sintomi euna guarigione delle lesioni dellamucosa (ottenuta quest’ultima so-prattutto con gli anti-TNF). Suc-cessivamente, per mantenere neltempo la remissione, sono utiliz-zati le tiopurine o meno frequen-temente il metotrexate. La sceltaè dettata dal bilancio tra rischi ebenefici. Il metotrexate ad esem-pio non è sicuramente la sceltagiusta nelle donne in età fertile oin presenza di problematiche epa-tiche (es. colangite sclerosante),viceversa può essere particolar-mente efficace in pazienti con ar-tropatie. La terapia più efficace vacominciata da subito o introdottarapidamente soprattutto nei pa-zienti con indicatori prognosticinegativi (malattia molto estesa, ul-cere profonde, interessamentodel retto, precedenti interventi);viceversa non ci sono evidenzeper utilizzare un approccio“aggressivo” a tipo top-down inmaniera indiscriminata. Inoltre èimportante che prima di conside-

Cardini, regole e opportunità della strategia terapeuticaper la scelta tra terapia medica o terapia chirurgicadi Vito Annese *

* Gastroenterologia A.O.U. Careggi, Firenze

Nessuna preferenzatra le due metodiche:sono entrambestrettamente integratee a volte inevitabilmentesequenziali e i tempisono legati a unavalutazione miratainterdisciplinare

28 Giugno 2013

rare una terapia inefficace e cam-biare magari classe di farmaci oaffidarsi alla chirurgia, i farmaci sia-no somministrati al dosaggio giu-sto, magari accorciando l’interval-lo di somministrazione (nel casodegli anti-TNF), o eventualmentein casi selezionati utilizzando l’ef-fetto sinergico (es. tiopurine + an-ti-TNF), ovviamente bilanciandoe monitorando i maggiori rischidi infezioni e neoplasie. In studi dipopolazione circa la metà dei pa-zienti ha un decorso non aggressi-vo, con una malattia ben control-lata con cicli periodici di steroididi “nuova generazione” (es. bude-sonide) o con tiopurine. Dal 30 al50% dei pazienti ha però un de-corso più aggressivo, diventa di-pendente dagli steroidi oppurenon tollera o non risponde alletiopurine. Nonostante l’introdu-zione dei farmaci anti-TNF ha si-curamente rivoluzionato il tratta-mento in questi pazienti, nella mi-gliore delle ipotesi anche con ibiologici si ottiene una rispostasostenuta in 2/3 dei casi. Inoltre,dal momento che nessun tratta-mento corregge completamentele basi immunogenetiche della ma-lattia, concettualmente il tratta-mento dovrebbe seguire il pazien-te per tutta la vita. È possibile cheun trattamento adeguatamenteprolungato possa in qualche mo-do “resettare” la risposta immu-no-infiammatoria. La maggior par-te dei clinici d’altra parte ritieneun rischio non accettabile una te-rapia indefinita nel tempo ad es.con tiopurine o anti-TNF, special-mente se usati in combinazione.Evidenze certe su quale sia la du-rata ideale della terapia non ce nesono; sembra però evidente cheun prolungato periodo (2-3 an-ni?) di completa remissione deisintomi, guarigione delle lesionidella mucosa con normalizzazio-ne degli indici bio-umorali (es.PCR o calprotectina) possa con-

sentire un certo ottimismo, ma leevidenze sono scarse. Due studicon scarsa numerosità sono di-sponibili: la sospensione dell’aza-tioprina dopo una media di circa5 anni di terapia, comporta unafrequenza di recidiva di circa il15% ogni anno. Viceversa la so-spensione dell’infliximab nono-stante almeno 6 mesi di remissio-ne senza steroidi, ha determinatola recidiva nel 44% dei pazienti giàdopo 1 anno.Peraltro, anche se i dati in lettera-tura sono discordanti, già l’otti-mizzazione della terapia e quindil’introduzione dei farmaci biologi-ci sembrano aver ridotto sia lafrequenza delle ospedalizzazioni

che quella degli interventi chirurgi-ci. Secondo alcuni esperti l’intro-duzione ancora più precoce dellaterapia con immunosuppressorie farmaci biologici potrebbe ulte-riormente migliorare questi dati,anche se sono necessari studiprospettici ad hoc. D’altra partesi obietta da un lato che mancanomarkers bio-umorali e clinici ro-busti potenzialmente predittivi diun decorso più aggressivo, e quin-di c’è il rischio comunque di“trattare” troppo o troppo poco.Nonostante numerosi farmacibiologici abbiano fallito le provedi efficacia negli studi controllati,ci sono una serie di nuovi biologi-ci (nonché biosimilari) che saran-no disponibili nei prossimi anni.

Nessuno di questi sembra al mo-mento incidere più degli anti-TNF nella storia naturale dellamalattia, peraltro sono efficaci inalcuni pazienti che non hanno avu-to o hanno perso la risposta aibiologici. La scommessa per il fu-turo è che identificando precoce-mente i pazienti con fattori di ri-schio negativo di progressione egravità della malattia e trattandolida subito con la terapia più effica-ce a disposizione si potrebbe cam-biare la loro storia naturale, evi-tando un decorso aggressivo e in-validante, e riducendo ospedaliz-zazioni e interventi chirurgici.

Terapia chirurgicae storia naturale

L’opzione chirurgica nella terapiadella MC nasce nel 1932 con laprima descrizione dei chirurghidell’Ospedale Mont Sinai di NewYork dell’enterite regionale, poidivenuta più comunemente diCrohn, il chirurgo che in ordinealfabetico aveva firmato per pri-mo l’articolo pubblicato su JA-MA, la rivista dell’Associazionedei Medici Americani. Ancora og-gi, in un numero non trascurabiledi casi (5-10%), è il chirurgo perprimo a identificarla al tavolo ope-ratorio, magari avendo sospetta-to solo un’appendicite, o per ri-solvere l’occlusione intestinaledeterminata da una massa ileo-ce-cale. Nella metà circa di casi laMC ha in effetti questa localizza-zione, e se non adeguatamentecurata, o identificata solo in unafase cicatriziale stenosante, l’inter-vento diventa l’opzione migliore.In generale l’intervento chirurgi-co viene eseguito in occasione dicomplicanze quali occlusioni inte-stinali, perforazioni con ascessiaddominali o più raramente in ca-so di mancata risposta alla tera-pia medica con attività clinica per-sistente. Purtroppo l’interventonon è la soluzione definitiva del

L’ottimizzazionedella terapia el’introduzione di farmacibiologici sembranoaver ridotto frequenzadi ricoveri e interventi

Giugno 2013 29

problema: una recidiva endosco-pica si presenta nel 70% dei casiad 1 anno, nella metà dei casi giàcon lesioni severe, che se nontrattate inevitabilmente portanoalla recidiva dei sintomi, e magariad un nuovo intervento (50% deicasi dopo 20 anni). Pertanto do-po l’intervento la ripresa della te-rapia medica è essenziale, comeprevenzione della recidiva endo-scopica e quando questa si verifi-ca, anche come prevenzione dellarecidiva dei sintomi. Nel primocaso le opzioni sono diverse eprobabilmente nella scelta il fatto-re principale è la valutazione perquanto possibile del rischio di re-cidiva. Nelle resezioni ileo-cecali,in assenza di malattia residua edaltri fattori di rischio (es. fumo), èconsigliabile iniziare con alte dosidi mesalazina che riduce il rischiodi recidiva endoscopica del 15%(numero casi da trattare [NNT]per evitare una recidiva = 5.5).Più efficace è il trattamento conantibiotici imidazolici (es. metroni-dazolo) per tre mesi, ma conside-rando i diversi pazienti che nontollerano il trattamento, il vantag-gio è solo del 18%. Nei pazienti

con più alto rischio di recidiva(es. fumatori, precedente inter-vento), la strategia disponibile almomento con maggiore efficaciaè di combinare tre mesi di metro-nidazolo + azatioprina; questocomporta un vantaggio di circa il25% (NNT=7). È evidente chequesto dato non è ancora soddi-sfacente soprattutto nei pazientiche dimostrano una recidiva en-doscopica severa già a 6-12 mesi.L’utilizzo dei farmaci anti-TNF inprevenzione appare molto più effi-cace, ed è in corso uno studiocontrollato che potrebbe com-portare questa nuova indicazionein particolari sottogruppi di pa-zienti.Il grande progresso che la chirur-gia ha compiuto negli ultimi 20anni è stato soprattutto di ridur-re mortalità e morbilità post-ope-ratoria, grazie anche a una miglio-re interazione con i gastroentero-logi e alla maggiore attenzione al-l’aspetto nutrizionale pre-opera-torio. Inoltre è definitivamentescomparsa l’indicazione ad unachirurgia “curativa” in quanto con-cettualmente errata nella MC, avantaggio di una chirurgia sempre

più conservativa grazie alle diver-se tecniche di stricturoplastica. Siè diffusa sempre di più anche lachirurgia laparoscopica, più di re-cente anche con singolo accesso,e questo ha contribuito anche auna maggiore accettazione da par-te dei pazienti sia sotto il profiloestetico che di quello del più rapi-do recupero funzionale e sociale.

Conclusioni

La terapia medica e quella chirurgi-ca non sono alternative, ma stret-tamente integrate e complementa-ri, talora inevitabilmente sequen-ziali. Il corretto timing chirurgicoè strettamente legato a una valuta-zione interdisciplinare, necessaria-mente individualizzata sulle carat-teristiche del paziente. Nessunadelle due opzioni, medica o chirur-gica, può essere d’altra parte rite-nuta definitiva e quindi nella so-stanza “risolvere il problema”. En-trambe vanno impiegate e utilizza-te senza forzature, nel contestodelle evidenze e raccomandazioniche derivano dalle linee guida na-zionali e internazionali, pur nell’at-tenzione delle caratteristiche pe-culiari del singolo caso. ●

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30 Giugno 2013

Le prospettive tera-peutiche per le ma-lattie infiammatoriecroniche intestinaliprevedono lo svilup-

po di numerosissimi farmacicon lo scopo di bloccare i me-diatori della flogosi intestinale.I farmaci in sviluppo per la ma-lattia di Crohn prevedono nu-merosi meccanismi di azionetra cui gli inibitori delle citochi-ne infiammatorie, gli inibitoridi molecole di adesione, gli ini-bitori di molecole di segnale el’uso delle cellule staminali.Nonostante le moltissime mo-lecole coinvolte nella patoge-nesi della malattia di Crohn e inumerosi studi clinici svolti ne-gli ultimi 20 anni la maggiorparte dei programmi terapeuti-ci è risultata fallimentare.Le cause vanno ricercate pri-ma di tutto nella giusta identifi-cazione dei target terapeuticiappropriati, spesso a causa del-la mancanza di adeguati model-li preclinici.Inoltre nuove evidenze dimo-strano che la patogenesi dellamalattia di Crohn cambia a se-conda dello stadio di malattiae anche i profili infiammatoridei pazienti sono estremamen-te diversi nelle fasi precoci enelle fasi tardive della patolo-gia stessa.

Infine, molto spesso si è tenta-to di utilizzare farmaci efficaciin altre patologie infiammato-rie aspettandosi efficacia clini-ca anche nella malattia diCrohn, ma alcuni di questi pro-grammi sono stati fallimentariperché la patogenesi di tuttele malattie infiammatorie nonè sempre la stessa tra intesti-no e malattia articolare peresempio.Per questo motivo bisognereb-be chiedersi se è vincente sem-plicemente sviluppare nuovifarmaci o invece varrebbe lapena sviluppare nuove strate-gie con i farmaci attuali.Un esempio molto chiaro dinuova strategia è adattabile da

altre patologie infiammatoriecome artrite reumatoide osclerosi multipla.In tali patologie è ormai benstabilito che utilizzare i farma-ci biologici o gli immunosop-pressori nella fase Early di ma-lattia è una strategia vincenteche blocca la progressione del-la malattia e delle sue compli-canze.Al momento nella malattia diCrohn mancano degli studi cli-nici disegnati per risponderealla domanda se l’interventoprecoce con tali farmaci siauna strategia vincente che evi-ti le complicanze.Altra strategia terapeutica vin-cente può essere rappresenta-ta dal tentativo di fare diagno-si precoce. Esiste infatti un ri-tardo diagnostico che riguardacirca il 30% dei pazienti e cheporta la malattia a esordire di-rettamente con complicanzeche richiedono la chirurgia.Per questo motivo esistonodei programmi per migliorarela diagnosi precoce mediantered flags.Tutte queste strategie se otti-mizzate, insieme allo sviluppodi nuovi farmaci, permetteran-no di colmare parte dei gapspresenti oggi in clinica e cherappresentano degli unmet me-dical needs. ●

Tra nuovi farmaci e nuove strategie di intervento:cosa è realmente utile al paziente contro la malattiadi Silvio Danese *

* Centro di Ricerca per le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali, Istituto Clinico Humanitas, Rozzano (MI)

In campo anchela diagnosi precoce:esiste un ritardodiagnostico per circaun terzo dei pazientiche porta la malattia aesordire direttamentecon complicanzechirurgiche

Giugno 2013 31

Itrattamenti biologici rap-presentano la nuovafrontiera di cura dei pa-zienti affetti da malattieinfiammatorie croniche

intestinali (IBD), come la ma-lattia di Crohn (MC). Nel cor-so degli ultimi anni, lo sviluppodi tali farmaci ha sostanzial-mente modificato la gestionedei pazienti affetti da tali pato-logie. I nuovi farmaci biologicihanno ampliato le prospettiveterapeutiche e migliorato inparte la prognosi nel tempo,ma sono caratterizzati da co-sti elevati e dalla necessità diricovero ospedaliero per la lo-ro somministrazione. Sebbenela loro efficacia sia stata dimo-strata, le strategie ottimali ditrattamento sono a oggi ampia-mente discusse e la loro co-sto-efficacia è ancora incerta.Allo stato attuale, infatti, sonodisponibili in letteratura po-che valutazioni in merito alrapporto costo-efficacia deifarmaci biologici nel trattamen-to dei pazienti affetti da malat-tia di Crohn. Alcuni studi eco-nomici evidenziano che il rap-porto costo-efficacia di questifarmaci presenta ancora ampimargini di incertezza. Altre va-lutazioni effettuate dal NICE(National Institute for ClinicalExcellence) per il Regno Uni-to, invece, individuano, in rela-zione alla severità della malat-tia, alcune specifiche categoriedi pazienti, per i quali il farma-co biologico risulterebbe co-sto-efficace. Data l’incertezza

in merito alla costo-efficacia ditali farmaci, l’obiettivo dellostudio farmaco-economicocondotto nell’ambito di que-sta edizione del WEF è statoduplice. Da un lato, verificarel’esistenza di un rapporto didipendenza fra l’uso di farmacibiologici e il miglioramento diqualità di vita (controllato peraltre variabili) e dall’altro sti-mare il rapporto costo-effica-cia dei farmaci biologici rispet-to alla terapia standard.Al fine di ottenere i dati utiliper l’analisi, è stata predispo-sta e condotta un’indagine cheha visto coinvolti pazienti emedici provenienti da 9 centriitaliani, quali l’Azienda Ospeda-liera Careggi di Firenze, ilComplesso integrato Colum-bus di Roma, l’Azienda Ospe-daliera Universitaria di Paler-mo (2 centri), l’Azienda Ospe-daliera Universitaria Federico

II di Napoli, l’Istituto ClinicoHumanitas, l’Azienda Ospeda-liera di Padova e l’AziendaOspedaliera Sant’Orsola-Mal-pighi di Bologna.L’indagine consisteva nellasomministrazione di un que-stionario a pazienti affetti damalattia di Crohn. Tale que-stionario, somministrato a348 pazienti, prevedeva la rile-vazione della qualità di vita e laraccolta di dati relativi alle te-rapie e allo stadio di malattiadei soggetti. La prima partedel questionario richiedeva aipazienti di attribuire un pun-teggio al proprio stato di salu-te mediante l’uso di una scalavisuale (VAS). La scala VAScomprendeva valori da 0, peg-giore stato di salute immagina-bile, a 100, stato di perfettasalute. Lo stato di salute diogni paziente veniva poi valuta-to secondo le dimensioni pre-viste dall’EQ-5D (mobilità, cu-ra di sé, attività abituali, dolo-re, ansia o depressione). Sonostate rilevate ulteriori informa-zioni in merito ad alcune rile-vanti caratteristiche dei pazien-ti quali età, genere, tempo tra-scorso dalla prima diagnosi,classificazione di Montreal del-la malattia al momento delladiagnosi e al momento dellasomministrazione del questio-nario, trattamenti alla diagnosie in corso, trattamenti chirur-gici subiti, visite mediche e ri-coveri ospedalieri effettuati.Nella tabella 1 sono riportatele principali caratteristiche de-

La valutazione economica dei medicinali biologiciper la malattia di Crohn: i dati raccolti dal gruppo WEFdi Matteo Ruggeri *, Federica Romano * e Americo Cicchetti *

* Facoltà di Economia, Università Cattolica del Sacro Cuore

Secondo i risultatidello studio condottonei centri partecipantii farmaci biologicisono da considerareun buon investimentoin salute in casidi malattia diCrohn grave

32 Giugno 2013

scrittive del campione di riferi-mento, rilevate al momentodella diagnosi. L’età media del-la popolazione oggetto di stu-dio è di circa 42 anni. Il 52%del campione è costituito dasoggetti di sesso maschile emeno della metà dei soggettigode di piena salute, avendosegnalato il livello 1 per tuttele cinque dimensioni previstedall’EQ-5D. Più della metà de-gli intervistati lavora e il 39%presenta altre patologie.Al momento della diagnosi, il55% dei pazienti veniva tratta-to con terapia steroidea e so-lo il 3% con farmaci biologici.Il 52% aveva subìto interventichirurgici in passato e il 66%era stato sottoposto a prece-denti terapie. Il numero mediodi visite all’anno è di 4,15, men-tre si registra meno di un rico-vero all’anno per ogni pazien-te. In merito alle terapie effet-tuate, al momento della som-ministrazione del questiona-rio, la situazione risulta ribalta-ta perché solo il 9% dei pazien-ti è sottoposto a terapia ste-

roidea, mentre il 50% è tratta-to con farmaci biologici.Dall’analisi dei dati relativi allaclassificazione di Montreal del-la malattia si osserva una ridu-zione del numero di pazienticon MC con localizzazione al-ta isolata e colica e con fistolee stenosi nell’arco di tempotrascorso dalla diagnosi alla ri-levazione dei dati. In merito aipunteggi VAS rilevati, i pazien-ti sottoposti a trattamenti bio-logici al momento della sommi-nistrazione del questionario at-tribuiscono un punteggio me-dio più elevato al proprio sta-to di salute rispetto ai pazientisottoposti a trattamenti stan-dard nello stesso momento.I dati raccolti nei 9 centri so-no stati utilizzati per popolareun modello di regressione sta-tistico utile a stimare i parame-tri di riferimento per condur-re una valutazione economicadel trattamento biologico ri-spetto al trattamento stan-dard.Il modello statistico è statostrutturato con l’obiettivo di

investigare l’impatto dei tratta-menti biologici e non biologicisulla qualità di vita e di stimaredei profili di utilità relativi apazienti sottoposti ai due tipidi terapia. Nel modello, la va-riabile dipendente era la quali-tà di vita, mentre il trattamen-to biologico rappresentava lavariabile indipendente control-lata da alcune variabili esplicati-ve quali età, genere, diagnosi,comorbidità, uso di immuno-soppressori, classificazione diMontreal, visite mediche e ri-coveri ospedalieri. I risultatidel modello dimostrano che iltrattamento biologico ha un ef-fetto significativo in termini dimiglioramento della qualità divita nelle dimensioni doloreda grave a moderato e ansiada grave a moderata. Il tratta-mento biologico risulta più effi-cace nei pazienti affetti da al-tre patologie. Infine, i pazientitrattati con terapie diversehanno una qualità di vita chedecresce all’aumentare deglianni dalla diagnosi.Il modello di regressione linea-re ha messo in evidenza chegli incrementi di qualità di vitaassociati al trattamento biolo-gico risultano statisticamentesignificativi nei pazienti che sitrovano in uno stato modera-to o avanzato della malattia.Tramite queste informazioni èstato possibile costruire deiprofili “tipo” di utilità da asso-ciare alla somministrazione dibiologici o di altri trattamenti.La valutazione economica èstata effettuata confrontandocosti e utilità relativi ai tratta-menti considerati. Gli outco-me relativi ai due scenari alter-nativi sono stati valorizzati intermini di QALY (anni di vitaponderati per la qualità). IlQALY rappresenta un indica-tore appropriato nei confronti

Tabella 1

Numero 348Età media 42

GenereMaschile 52%

Femminile 48%

Piena salute Sì 32%

Lavoratore Sì 58%

Altre patologie Sì 39%

Steroidi (diagnosi) Sì 55%

Immunos (diagnosi) Sì 14%

Biologici (diagnosi) Sì 3%

Altri trattamenti Sì 43%

Precedenti interventi chirurgici Sì 52%

Precedenti terapie Sì 66%

Numero medio visite/anno 4,15

Numero medio ricoveri/annopro capite 0,23

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di trattamenti che incidononon solo sull’aspettativa, maanche sulla qualità di vita.L’assorbimento di risorse daparte di ciascuna strategia èstato stimato nella prospettivadel Servizio Sanitario Naziona-le tenendo in considerazione ilcosto annuale dei farmaci e ilcosto della malattia trattatacon farmaci biologici o con far-maci non biologici. Il costo to-tale della malattia comprendeil costo delle visite ambulato-riali, delle ospedalizzazioni edegli esami diagnostici.I QALY dei pazienti trattaticon farmaco biologico sonostati confrontati con i valori diutilità dei pazienti trattati conaltre terapie. Infine, sono staticalcolati gli incrementi di co-sto tra le due alternative e so-no stati rapportati agli incre-menti di utilità. I risultati delmodello sono stati espressi intermini di rapporto incremen-tale costo-efficacia (ICER) deltrattamento con farmaci biolo-gici rispetto alla terapia stan-dard. Quando l’ICER è positi-vo perché il nuovo trattamen-to si dimostra più efficace, maanche più costoso rispetto alcomparatore, l’esistenza di vin-

coli alla spesa sanitaria imponeuna riflessione su quanto ilSSN sia disposto a pagare perun’unità aggiuntiva di salute.Dalla valutazione economicaeffettuata è emerso che il trat-tamento biologico non è co-sto-efficace nei pazienti con pa-tologia moderata, in quantol’ICER ottenuto supera la so-glia di accettabilità compresatra € 20.000 ed € 40.000 perQALY, implicitamente presain considerazione nelle sceltedelle più importanti agenzie divalutazione delle tecnologie sa-nitarie sia a livello regionaleche internazionale.Invece, i farmaci biologici risul-tano costo-efficaci se sommini-strati a pazienti in uno stato dimalattia grave, poiché il costoper QALY risulta inferiore allasoglia di rimborsabilità. In par-ticolare, l’ICER relativo a in-fliximab è pari a €

29.048/QALY, mentre quellodi adalimumab è di €

26.666/QALY. La valutazioneeconomica effettuata su datireali suggerisce, dunque, disomministrare il farmaco bio-logico ai pazienti più gravi.Al fine di esplorare l’incertez-za e la robustezza dei risultati

dello studio, è stata svoltaun’analisi di sensibilità probabi-listica, in grado di valutare l’im-patto della variazione dei daticampionari e delle variabili uti-lizzate sulle stime ottenute nel-la valutazione economica. I da-ti a disposizione sono stati tra-sformati in variabili di tipo pro-babilistico ed è stata condottauna simulazione dando originea scenari diversi.I risultati dello studio sembra-no risentire della elevata varia-bilità dei dati poiché solo nel40% degli scenari ipotizzati,l’ICER rimane al di sotto dellasoglia € 40.000/QALY. A fron-te di un rapporto costo-effica-cia favorevole nel caso base,esiste quindi un ampio margi-ne di incertezza.La valutazione economica deifarmaci biologici nel trattamen-to delle IBD condotta sulla ba-se di modelli di simulazione edi dati reali raccolti presso icentri partecipanti al WEF è inlinea con altre evidenze utiliz-zate da importanti agenzie re-golatorie internazionali. I far-maci biologici sono da conside-rarsi un buon investimento insalute in casi di malattia diCrohn grave. ●

34 Giugno 2013

La malattia di Crohn èuna malattia infiamma-toria cronica del trat-to gastroenterico aeziopatogenesi ignota

e a decorso cronico-recidivante,che può coinvolgere qualsiasi trat-to del tubo digerente, ma è piùspesso localizzata nell’ileo distalee nelle porzioni prossimali del co-lon. La malattia di Crohn si mani-festa nella maggior parte dei casicon sintomi legati alla flogosi inte-stinale (dolore addominale, diar-rea) associati a dimagrimento eanemizzazione; sono frequenti lecomplicanze sia a carico dell’inte-stino (stenosi, fistole) che di altriorgani (complicanze extraintesti-nali) come le articolazioni, la cute,l’occhio.La patologia ha elevata complessi-tà sia diagnostica che prognosticache terapeutica. Frequente, an-che se in riduzione, è il ricorsoalla chirurgia che non è risolutiva,in quanto il 70% dei pazienti pre-senta già a 12 mesi la recidivadelle lesioni endoscopiche e il30% anche dei sintomi, mentre il5% verrà rioperato. In considera-zione della notevole complessitàclinico-organizzativa, l’approcciodiagnostico-terapeutico è multidi-sciplinare e prevede le cosiddet-te “IBD Unit”, il modello organiz-zativo-gestionale in cui il gastro-enterologo, gestore clinico, si av-vale della collaborazione di altrefigure professionali come il chirur-go, il radiologo, il reumatologo, ildermatologo, l’oculista, lo psico-logo 1,2.Il picco di insorgenza della malat-

tia di Crohn è tra i 20 e i 30 anni,in soggetti quindi nel pieno dellavita lavorativa e riproduttiva, e so-no in aumento i casi di esordio inetà pediatrica e adolescenziale.Questo dato, insieme alla cronici-tà e all’assenza di una “cura”, cau-sa un profondo impatto sulla qua-lità della vita dei pazienti. Per lesue caratteristiche, la malattia diCrohn ha costi elevati sia per ilsistema sanitario che per la socie-tà, costi che si distinguono in di-retti e indiretti. I costi diretti riflet-tono l’uso delle risorse sanitarie(farmaci, medici specialisti, assi-stenza infermieristica, esami di la-boratorio, diagnostica strumenta-le, chirurgia). I fattori determinan-ti dei costi diretti sono le ospeda-lizzazioni, la chirurgia e i farmaci. Icosti indiretti sono rappresentatiprevalentemente dalla perdita diproduttività per le assenze dal la-voro. Si calcola che i pazienti conmalattie infiammatorie intestinali

si assentino dal lavoro 11,7 giorniall’anno, nel 76% dei casi per levisite mediche e nella restantepercentuale per i sintomi; le as-senze per ricoveri sono stimate21,8 giorni nell’arco di 5 anni,26,4 proprio per la malattia diCrohn.Vi sono infine dei costi intangibiliche derivano dagli effetti della ma-lattia sulla qualità della vita del pa-ziente e dei suoi familiari(“caregivers”). Uno studio ameri-cano ha dimostrato che i costidella malattia di Crohn sono supe-riori a quelli di altre condizionicroniche ben più comuni come ildiabete mellito, la cardiopatiaischemica e l’artrite reumatoide.Negli Stati Uniti si calcola che ilcosto totale annuo della malattiasia di circa 1-1,2 miliardi di dollari;la stima per paziente/anno è tra6.000 e 12.000 dollari2,6. Stimeanaloghe provengono dal Cana-da, dai Paesi Scandinavi e dallaGermania. In Italia un unico stu-dio ha calcolato un costo annuoper paziente di 15.521 euro, il76% della cifra dovuto a costi di-retti7.L’avvento dei nuovi farmaci biolo-gici, infliximab ed adalimumab, hamodificato la ripartizione dei co-sti diretti nella malattia di Crohn,che in era prebiologici era per il50% legata alle ospedalizzazioni,mentre i farmaci rendevano con-to di meno di un quarto; una sti-ma del 2002 mostrava che la quo-ta dei costi legata ai farmaci erasalita già al 35%. La terapia biologi-ca ha avuto un impatto rilevantenel management della malattia di

Malattia di Crohn, review degli studi costo-efficacia:sotto la lente l’avvento dei nuovi farmaci biologicidi Maria Cappello *, Calogero Cammà * e Ivana Bravatà *

* Sezione di Gastroenterologia, Di.Bi.Mis., Università di Palermo

Questa patologiaha un impatto elevatosia sul sistema sanitarioche per la società:prima della scopertadelle ultime terapiela metà delle speseera legataalle ospedalizzazioni

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Crohn, consentendo di raggiunge-re obiettivi terapeutici prima im-pensabili, che comprendono nonsolo il controllo dei sintomi, maanche la remissione libera da ste-roide, la guarigione delle lesioniendoscopiche (mucosal healing) etransmurali (transmural healing)e il miglioramento della qualità divita. Le estensioni dei trial regi-strativi sull’uso dei biologici nellamalattia di Crohn hanno docu-mentato una riduzione del ricor-so ai ricoveri e alla chirurgia, por-tando a ipotizzare che l’elevatocosto del farmaco sia ammortizza-to dalla riduzione degli altri costidiretti e quindi che l’uso dei biolo-gici sia “cost-effective”, un aspet-to determinante in un’era di con-tenimento della spesa sanitaria edi piani di rientro.Tuttavia gli studi di farmacoeco-nomia8,10 finora pubblicati, sia indi-pendenti che sponsorizzati dalleaziende, hanno riportato risultaticontraddittori. I dati di costo-effi-cacia sono generati attraversomodelli economici in cui i dati deitrial sono sintetizzati in modellimatematici. La discrepanza nascein prima istanza dalle caratteristi-che della malattia e dal disegnometodologico dei trial registrati-vi11,12. Le prime comprendono lamarcata eterogeneità clinica e l’as-senza di modelli prognostici ingrado di predire in maniera accu-rata il decorso clinico. I dati didecorso sotto terapia standardsono estratti infatti da uno studioretrospettivo americano riferitoagli anni dal 1970 al 19933, unapopolazione non selezionata ri-spetto ai pazienti candidati ai bio-logici e quindi con andamento del-la malattia più benigno. Altri po-tenziali bias sono legati all’uso diend-point surrogati come ilCDAI o l’endoscopia e all’esisten-za dell’effetto placebo stimato fi-no al 30%13,14, per cui anche levalutazioni prognostiche che con-

siderano i bracci placebo dei trialrisultano assai eterogenee. Que-ste osservazioni si riflettono nelladifficoltà di ottenere stratificazio-ni prognostiche omogenee, di mi-surare in maniera accurata l’effet-to terapeutico dei farmaci, di con-frontare i risultati dei trial e ditrasferirli alla pratica clinica.Infine, i trial clinici registrativi nonsono stati disegnati, dimensionatie condotti per ottenere stime ac-curate su end-point clinici rilevan-ti ai fini farmacoeconomici qualitassi di ospedalizzazione e chirur-gia. Un ulteriore bias è rappre-sentato dal disegno “add-on”,nel quale non vengono confron-tate le terapie standard versus i

biologici, ma i biologici vengonoaggiunti alla terapia convenziona-le, non consentendo di discrimi-nare il reale beneficio dei nuovifarmaci. Nella conduzione, altrobias è rappresentato dalle nume-rose violazioni al protocollo siain termini di “dose escalation” odi “transfer to open-label”. Altaè infine la percentuale di persi alfollow-up mentre gli esiti deinon-responder non vengono ri-portati. Nei trial sul manteni-mento vengono reclutati solo iresponder alla terapia di induzio-ne iniziale e la durata del perio-do di osservazione è fino a 54settimane.È evidente sulla base delle consi-derazioni metodologiche riporta-

te come il modelling economicopossa condurre a risultati contra-stanti, in particolare quandol’orizzonte temporale è lungo. Ilmodello “lifelong” sulla duratadel mantenimento conduce aICER (Incremental Cost Effecti-veness Ratio) sfavorevoli rispet-to ai modelli economici “a brevetermine” (1 anno, max 5 anni).Su queste basi attualmente il pro-seguimento della terapia di man-tenimento oltre un anno non èraccomandato sia nelle linee gui-da ECCO15 che in quelle italianeSIGE-IG IBD16 e, nonostante stu-di osservazionali sembrino dimo-strarne efficacia e sicurezza,l’uso long-term dei biologici èconsigliato da decidere “casoper caso”.Nonostante siano trascorsi oltre10 anni dalla commercializzazionedell’infliximab e 5 dell’adalimumab,il quesito fondamentale è tuttora“ottimizzare” il loro uso e cioèidentificare il paziente “giusto” e ladurata ottimale della terapia. La re-visione sistematica del NICE(10) do-cumenta che, per quanto riguardala terapia di induzione entrambi glianti-TNF sono costo-efficaci nellamalattia severa (CDAI> 300), men-tre nella malattia moderata (CDAI220-300) sembrerebbe costo-effi-cace l’adalimumab ma non l’inflixi-mab.Nel determinare la costo-effica-cia d’altra parte concorrono diffe-renti fattori:1. la differenza di prezzo assolutatra i due farmaci (maggiore perl’adalimumab);2. la modalità di somministrazio-ne (costi legati a necessità di assi-stenza infermieristica, tempi e usodella struttura sanitaria, farmacoin eccesso non infuso specialmen-te in ambito pediatrico, maggioriper l’infliximab, la cui dose è legataal peso corporeo ed è sommini-strato per via endovenosa);3. la severità della malattia (è sta-

Il quesito fondamentaleè tuttora “ottimizzare”l’uso dei farmaciidentificandoil paziente “giusto”e la durata della terapia

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to calcolato infatti che i costi dellamalattia severa siano fino a 17volte più grandi che nelle formelievi).L’individuazione di altri fattoriprognostici di decorso più ag-gressivo come la giovane età al-l’esordio, la malattia estesa, lecomplicanze extraintestinali, pos-sono condurre a utilizzare in ma-niera più appropriata il biologico.L’identificazione di exit strategiesè tuttora un tema molto discus-so: dal momento che l’orizzontetemporale dei trial è limitato,che l’80% dei pazienti in remissio-ne è atteso che rimanga in remis-sione con la terapia convenziona-le, con il rischio pertanto di over-trattare pazienti in remissioneprolungata, che nel tempo le pro-blematiche relative alla “safety”diventano sempre più rilevanti(infezioni opportuniste, linfomi),le analisi di costo-efficacia dellaterapia di mantenimento con an-ti-TNF risentono fortemente ditali premesse essendo gravate daun notevole margine di incertez-za nella quantificazione di un be-neficio atteso, che appare piutto-sto modesto.Sulla base di queste considerazio-ni, non sorprende il fatto che lamaggior parte degli studi farmaco-

economici sia concorde nel valu-tare come sfavorevole il profilo dicosto-efficacia di entrambi i biolo-gici nella terapia di mantenimentoa lungo termine.Va sottolineato che gli studi far-macoeconomici finora pubblica-ti hanno preso in considerazio-ne solo i costi diretti, a causadelle difficoltà di ottenere datiaffidabili sui costi indiretti. Unametanalisi canadese17 ha valuta-to la riduzione delle assenze dallavoro e la totale riduzione dellecapacità lavorative espresse conlo score WPAI18 in corso di tera-pia con adalimumab. Dal poolingdi 4 studi di fase III e IIIb nellamalattia moderato-severa si do-cumenta a 4, 12 e 24 settimanel’impatto favorevole di adalimu-mab sugli outcome occupaziona-li. Tuttavia l’eterogeneità deglistudi (alcuni includenti pazientinaive agli anti-TNF, altri pazientiresistenti o intolleranti agli inflixi-mab) deve indurre cautela nel-l’interpretazione dei risultati cu-mulativi non consentendo estra-polazioni sul mantenimento alungo termine dei benefici sullaproduttività.In conclusione, gli studi di co-sto-efficacia sull’uso dei biologicinella malattia di Crohn hanno

dimostrato che entrambi i far-maci sono costo-efficaci nella fa-se di induzione nella malattia se-vera; i dati sulla malattia modera-ta sembrano favorire l’adalimu-mab probabilmente per la via disomministrazione sottocute.Tuttavia, in assenza di trial “headto head” tra i due farmaci, talirisultati vanno considerati concautela. Sono inoltre auspicabili ul-teriori studi che analizzino i costiindiretti. I biologici non risultanocosto-efficaci nel mantenimento,ma anche in questo contesto leconclusioni non possono esseredefinitive per le limitazioni delleattuali tecniche di modelling e deitrial disponibili.I trial futuri dovrebbero generaredati che possano meglio informa-re i processi di valutazione farma-coeconomica e dovrebbero inclu-dere nel disegno e nella conduzio-ne anche valutazioni farmaco-eco-nomiche almeno di medio termi-ne (3-5 anni). In attesa di nuoveevidenze dai trial, sarebbe auspica-bile generare un registro naziona-le e/o registri regionali per racco-gliere dati osservazionali a lungotermine sul decorso clinico e suicosti diretti e indiretti della malat-tia nei pazienti trattati con terapiabiologica. ●

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La diagnosi delle malat-tie infiammatorie cro-niche intestinali (MICIo IBD) non semprerisulta agevole e l’iter

diagnostico non facilmente sche-matizzabile. I pazienti sono spes-so sottoposti a un numero enor-me di esami di laboratorio e inda-gini radiografiche prima di riceve-re una diagnosi accurata. Il decor-so cronico, tipico di queste affe-zioni, inoltre, richiede adeguati eperiodici controlli clinici. Colite ul-cerosa (CU), Morbo di Crohn(MC) e Colite indeterminata (CI)sono le più importanti entità pato-logiche che rientrano nella macrocategoria delle IBD e, pur essen-do accomunate tutte da un’infiam-mazione cronica della mucosa del-la parete intestinale, presentanodelle differenze sostanziali. Ciòimplica di conseguenza un approc-cio terapeutico differenziato. Inquest’ottica è chiaro che l’effica-cia del trattamento dipende stret-tamente dalla capacità del nostroSSN di garantire servizi diagnosti-ci efficaci e in grado di effettuaretempestivamente una correttadiagnosi. Il disegno di un modelloorganizzativo chiaro e in grado dirispondere alle esigenze del no-stro Paese diventa di rilevanzaprioritaria se si pensa al fatto chequeste malattie colpiscono in Ita-lia circa 150-200mila individui esoprattutto i giovani e gli adulti inetà lavorativa. L’impatto della ma-lattia sulla società è significativo eincide in modo rilevante sulla vitaprofessionale e sociale delle per-

sone che ne soffrono: in media, lepersone colpite da MICI si assen-tano dal lavoro 11,7 giorni l’annoe le cause principali sono visitemediche, fatica e dolore, timori diurgenze.Dall’Indagine Diogene, condottanel 2011 nella Regione Sicilia epromossa dall’Associazione Na-zionale per le Malattie Infiamma-torie Croniche Intestinali (AMICIOnlus) nell’ambito di un più am-pio progetto internazionale volu-to dall’EFCCA (European Federa-tion of Crohn’s and UlcerativeColitis Association), è emersa ladifficoltà per le persone che mani-festano i sintomi della Malattia diCrohn o della Colite Ulcerosa digiungere alla diagnosi in tempi ra-pidi, con conseguenze cliniche po-tenzialmente gravi sulla progres-sione della malattia e delle suecomplicanze. La causa principaledel ritardo diagnostico è l’interval-

lo di tempo che intercorre tral’esordio dei sintomi e il momen-to in cui il paziente giunge all’os-servazione dello specialista gastro-enterologo. In Sicilia passano inmedia 5 anni dalla comparsa deisintomi alla diagnosi e circa 3 anniper giungere alla visita di uno spe-cialista. Tali ritardi suggerisconoche la conoscenza di questa malat-tia potrebbe essere ancora lacu-nosa tra i medici di medicina gene-rale e che di conseguenza mancaun adeguato indirizzamento deipazienti allo specialista più appro-priato.Nell’ipotesi più rosea che il pa-ziente giunga in tempi brevi a unadiagnosi corretta, si pone comun-que il problema della scelta tra lediverse opzioni terapeutiche di-sponibili. Si va da un approcciosemplicemente nutrizionale finoall’intervento chirurgico. Il tratta-mento farmacologico rimanequello più frequentemente adot-tato, ma anche in questo caso ilmedico si trova di fronte a un’am-pia gamma di alternative (es. sul-fosalazina/mesalazina, cortisone,5-ASA, steroidi, farmaci immuno-soppressivi) tra cui si inserisconoanche i più recenti farmaci biologi-ci. Seppur in grado di agire soppri-mendo gli effetti sintomatici, rima-ne ancora poco chiaro come leterapie tradizionali modifichino ilcorso naturale della malattia. Evi-denze scientifiche condotte negliultimi anni dimostrano che i far-maci biologici, utilizzati in secon-da linea, hanno un impatto positi-vo sul percorso di cura del pazien-

Una proposta di modello organizzativo per una sceltaefficace tra le diverse opzioni terapeutiche disponibilidi Marco Marchetti * e Angelica Carletto *

* Unità di Valutazione delle Tecnologie e Ingegneria Clinica, Policlinico “A. Gemell” - Università Cattolica del SacroCuore, Roma

Diagnosticare le malattieinfiammatorie cronicheintestinali non sempreè facile e non c’èun percorsoschematizzabile:i pazienti così sonosottoposti a gran numerodi esami e indagini

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te in quanto, oltre a essere asso-ciati a una migliore qualità di vita,consentono anche una riduzionedel numero e delle giornate diospedalizzazione, di procedure einterventi chirurgici (Lichtenstein,2005; Carter, 2011). La possibilecomparsa di effetti collaterali edeventi avversi richiede, in alcunicasi, ulteriori esami di controllo eil monitoraggio continuo dei pa-zienti. I trattamenti farmacologici,abbastanza efficaci in molti casi,sono tuttavia gravati da costi ele-vati e dalla necessità di gestionesolo in Centri altamente qualifica-ti. L’arrivo sul mercato di nuovifarmaci biologici pone, infine, del-le sfide non trascurabili per la so-stenibilità del nostro sistema sani-tario.Una rapida rassegna degli ostacoli

che medici e pazienti si trovanooggi ad affrontare nell’intero per-corso assistenziale delle MICI,porta a riflettere sulla necessità dicostruire dei percorsi diagnosti-co-terapeutici (PDT) ad hoc e ba-sati sulle evidenze disponibili, chemirino al miglioramento dell’ap-propriatezza prescrittiva (presta-zioni clinico-strumentali, prescri-zioni farmacologiche) e dell’acces-so a servizi e cure di qualità. In talsenso, è peraltro auspicabile unastretta collaborazione del gastro-enterologo con i MMG e i varispecialisti per la presa in caricodei pazienti seguiti in regime diricovero ospedaliero, di Day Ho-spital, in attività ambulatoriali dedi-cate, con una costante gestionemultidisciplinare.La mancanza di una strategia na-

zionale e di un approccio integra-to a livello Paese rappresenta unadelle possibili cause della variabili-tà inter e intra regionale riscon-trabile spesso nella fornitura e nel-l’accesso a servizi sanitari. Que-sto è quanto evidenziato da unAudit realizzato nel 2006 nel Re-gno Unito in collaborazione traBritish Society of Gastroenterology,Royal College of Physicians, Associa-tion of Coloproctology of Grat Britainand Ireland e un’Associazione deipazienti con IBD (NACC) (TheIBD Standards Group, 2009). L’ana-lisi del contesto sanitario ingleseha evidenziato un’elevata variabili-tà nella distribuzione delle risorsee dei servizi, oltre che nella quali-tà delle cure, e lo scostamentodella pratica clinica dalle linee gui-da nazionali e internazionali. I prin-

BOX 1Requisiti essenziali dei Centri HUB e dei Centri Spoke

Centri HUBa) ambulatorio dedicato alle malattie infiammatorie croniche

dell’intestinob) locali dedicati alla somministrazione di farmaci biologicic) endoscopia in grado di eseguire diagnostica e terapeutica

(dilatazione delle stenosi c)d) servizio di radiologia con tutte le tecniche di imaging

necessarie (ecografia, TAC con mezzo di contrastoe Risonanza Magnetica)

e) anatomia patologica in cui siano archiviate almeno 200 diagnosi di malattie infiammatorie cronicheintestinali

f) laboratorio di microbiologia che sia in grado di eseguire i seguenti test:a. quantiferonb. ricerca con DNA dei virus Citomegalo, Herpes, EBV, HBV, DNA, HCV-RNA

g) chirurgia che abbia eseguito almeno 50 interventi chirurgici per malattie infiammatorie cronichedell’intestino

Centri Spokea) ambulatorio dedicato alle malattie infiammatorie croniche dell’intestinob) servizio di endoscopia diagnosticoc) servizio di anatomia patologicad) servizio di radiologia che disponga di ecografia e TACe) laboratorio in grado di eseguire lo screening sierologico per i principali virus.

Fonte: D.A. 1439/12 Regione Sicilia

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cipali problemi riscontrati nellestrutture ospedaliere inglesi ri-guardano l’inappropriatezza deitrattamenti terapeutici sommini-strati, la carenza di personale spe-cializzato negli ospedali, oltre chela scarsa offerta di servizi nutrizio-nali e dietetici e la mancanza diservizi igienici adeguati. Infine, me-no di 1 ospedale su 5 è in gradodi indirizzare il paziente verso ido-nei servizi di supporto psicologi-co, trascurando di fatto l’impattodella patologia sulla sfera sociale eindividuale dei pazienti affetti. Daqui è si è avvertita una forte ne-cessità di definire degli standardper “l’accreditamento” dei centrie degli ospedali di riferimentoche garantiscano un’offerta di ser-vizi sempre più attenta alla quali-tà, all’appropriatezza delle cure eorientata alle esigenze del pazien-te. Un’esperienza che potrebbe edovrebbe essere replicata anchein Italia dove criticità simili a quel-le del contesto inglese sono diver-samente osservabili sul territorionazionale.La definizione di requisiti miniminecessari all’identificazione deiCentri di riferimento risponde al-la necessità di mantenere e svilup-pare livelli standard per i servizisanitari, in accordo con le lineeguida pubblicate (vedi Box 1). Pertali Centri peraltro andrebberosviluppati dei meccanismi di coor-dinamento sia a livello nazionaleche regionale per garantire unariorganizzazione razionale dellestrutture e delle risorse attual-mente disperse e disomogenea-mente distribuite. In tal senso ildisegno di modelli organizzativi“vincenti” per una gestione inte-grata dei pazienti si pone comeuna necessità prioritaria e una sfi-da per il nostro sistema sanitario.Alcune Regioni hanno già iniziatoa fare i primi passi in questa dire-zione: in Regione Sicilia, ad esem-pio, con decreto assessoriale

1439/12 e relativi allegati, è statacostituita la “rete assistenzialeper la gestione delle malattie in-fiammatorie croniche dell’intesti-no” secondo il modello Hub &Spoke, ossia secondo un modellodi rete logistica che mette il pa-ziente al centro della struttura epermette di diversificare l’assi-stenza per intensità delle cure. Es-so prevede la concentrazione del-l’assistenza di maggiore complessi-tà in “centri di riferimento/eccel-lenza” (Hub) e la presenza di piùcentri periferici distribuiti sul ter-ritorio. In tale modello, quandouna determinata soglia di com-plessità viene superata, la sededell’assistenza si trasferisce da uni-

tà produttive periferiche a unitàcentrali di riferimento. Ciascunpaziente quindi è indirizzato ver-so un percorso unico con riferi-menti sanitari certi e ciò dovreb-be favorire l’appropriatezza nel-l’uso delle strutture e un’assisten-za continua e personalizzata. Nel-la rete assistenziale ai centri Hubdevono essere demandate tuttele attività di coordinamento el’erogazione di prestazioni di se-condo livello non disponibili neicentri periferici; mentre ai centriSpoke spetta il compito di coordi-nare le attività assistenziali con ilmedico di medicina generale cheopera sul territorio e la presa incarico dei pazienti con livello dicomplessità intermedio. Uno

strumento indispensabile al fun-zionamento della rete è la cartel-la clinica informatizzata che ga-rantisce un miglior controllo del-l’appropriatezza da parte deiCentri Hub, in particolare diquella prescrittiva relativa ai far-maci biologici.Perché la rete assistenziale funzio-ni in modo efficace ed efficiente ènecessario, inoltre, disegnare deipercorsi standard o PDT e identi-ficare le caratteristiche funzionali,strutturali e organizzative dei no-di della rete, oltre che i criterisoglia di invio del paziente al cen-tro di eccellenza. Tutto ciò è fina-lizzato a favorire l’informazione eil confronto tra i vari professioni-sti (Medici di medicina generale,Specialisti, Infermieri, dietisti, psi-cologi, farmacisti ecc.) affinchéadottino un approccio assistenzia-le condiviso che non trascuri ilcounselling al paziente e ai fami-gliari. La gestione dei pazienti conmalattie infiammatorie cronicheintestinali, infatti, può essere age-volmente migliorata mediantesemplici azioni mirate a informa-re ed educare il paziente, fornirglii contatti dei servizi locali od ospe-dalieri specializzati, valutare la qua-lità di vita e l’eventuale necessitàdi un supporto psicologico, moni-torare l’aderenza alle terapie. Peralcuni di questi aspetti le Associa-zioni dei pazienti giocano un ruo-lo fondamentale e contribuisco-no al funzionamento della retestessa.Il modello organizzativo propo-sto rappresenta una strada chegià in passato ha dimostrato diessere una soluzione vantaggiosa,seppur in contesti e per patologiediverse. Il “trucco” sta nel dise-gnare una rete rispondente ai fab-bisogni stimati della popolazionee nell’adottare tutte le misure at-te a garantire una “vera” integra-zione tra servizi erogati ai diversilivelli del sistema. ●

È avvertita una fortenecessità di definiredegli standardper “l’accreditamento”di centri e ospedalidi riferimento

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La presente analisiverte sugli aspettietici relativi al trat-tamento delle ma-lattie infiammato-

rie croniche intestinali (MICIo inflammatory bowel diseases -IBD) in Italia, condotta secon-do la metodologia propria del-l’Health Technology Assess-ment (HTA) (Lehoux et al.,2000; Van der Wilt et al.,2000; Hofmann 2005, 2008;Sacchini et al., 2008, 2009,2010; Pasternack et al., 2009),nell’ambito del primoWorkshop nazionale di Eco-nomia e farmaci per le malat-tie infiammatorie croniche in-testinali (WEF-IBD 2013).L’analisi è stata condotta se-condo l’“ethical domain” del-l’HTA Core Model for Medicaland Surgical Interventions del-l’European Network for HealthTechnology Assessment (EU-netHTA) Project (2006-2008)(EUnetHTA Project, 2008), fi-nalizzato sia a identificareeventuali criticità valoriali re-lative all’oggetto dell’analisisia a valutare l’appropriatezzaetica dei possibili indirizzi riso-lutivi (EUnetHTA Project,2008). Tra i diversi fra-mework etici elencati nell’EU-netHTA Core Model è statoscelto quello centrato sul va-lore-persona (Sgreccia, 2007;Carrasco, 2004; Spagnolo,2004; Sacchini et al. 2008,2009, 2010; EUnetHTAProject, 2008) colta nella suaintegralità (modello personali-

sta ontologicamente fonda-to). Essa rappresenta il valoredi riferimento delle scelte indi-viduali (codificate dalla ininter-rotta tradizione medica espli-citata oggi nei codici deonto-logici) e sociali (queste ultimedeclinate secondo socialità,sussidiarietà e solidarietà). Laprocedura analitica prevedetre tempi (modello triangola-re):1. una fase conoscitiva sull’og-getto dell’analisi, inclusiva deidati empirici di interesse (cli-nici, epidemiologici, biotecno-logici, economici, organizzati-vi, legali, sociali ecc.);2. una fase valoriale, in cui siidentificano gli aspetti a rile-vanza etica. In particolare,vengono esaminati i seguentiparametri:a. il beneficio (diagnostico, te-rapeutico, preventivo) e ilcontestuale evitamento di

danni sproporzionati al risulta-to clinico atteso per il pazien-te (sicurezza, tollerabilità),fondati sulla prescrizione ippo-cratica “non nocere”, ripresaanche nel dibattito bioeticocontemporaneo a partire dal-la difesa della vita umana e,coordinatamente, della sua in-tegrità e qualità;b. l’esercizio congiunto dellalibertà e della responsabilitàdei soggetti coinvolti;d. le istanze di giustizia com-mutativa e distributiva (in chia-ve di socialità, sussidiarietà esolidarietà), inclusa la sosteni-bilità/compatibilità economi-co-finanziaria, organizzativa eordinamentale;3. la fase deliberativa conclusi-va, in cui si formula il parereetico complessivo.L’analisi di letteratura è statacondotta seguendo un duplicecriterio:1. le analisi contenute nei di-versi capitoli del presente re-port;2. la ricerca di letteratura bio-etica specificamente dedicataall’oggetto del presente re-port. Riguardo a quest’ultima,la “query” è stata effettuatasull’archivio elettronico Pub-Med (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed - ultimo accesso:14/4/13) della National Libraryof Medicine degli US NationalInstitutes of Health (NIH). Lastrategia di ricerca ha previ-sto l’utilizzo di termini MESHriferibili alla nosologia in og-getto (inflammatory bowel di-

Focus sugli aspetti etici nel trattamento delle MICI:le sfide della ricerca e della medicina personalizzatadi Dario Sacchini *, Pietro Refolo *, Roberta Minacori * e Antonio G. Spagnolo *

* Istituto di Bioetica, Facoltà di Medicina e Chirurgia “A. Gemelli” - Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma

Equità di accessoai centri terapeutici,disponibilitàdi analisi costo-efficaciapiù esaustive,informazione pubblica:gli obiettivi da centrarenel complesso“pianeta MICI”

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sease; Crohn* disease; ulcera-tive colitis), alla tipologia anali-tica (ethic*, bioethic*) e allametodologia adottata (healthtechnology assessment, hta)combinati mediante operatoribooleani (OR/AND), che ri-portavano nell’abstract o neltesto del contributo le paro-le-chiave. Sono stati inoltreadottati i seguenti limiti: perio-do di riferimento: gennaio1997-aprile 2013. Il criterio diinclusione prescelto è relati-vo agli aspetti etici legati allanosologia in oggetto, possibil-mente in un contesto di HTA.Le diverse combinazioni han-no prodotto i seguenti risulta-ti: “inflammatory bowel disea-se OR Crohn* disease ANDethic* OR bioethic*”: 64 rife-rimenti bibliografici, di cui nes-suno si è rivelato specificoper la presente analisi, sebbe-ne un articolo (Tremaine et al.,2007) affrontasse gli aspettietici relativi ai trial clinici sulleIBD; “inflammatory bowel di-sease OR Crohn* diseaseAND ethic* OR bioethic*”AND “health technology as-sessment OR hta”: nessun ri-sultato; “inflammatory boweldisease OR Crohn* disease”AND “health technology as-sessment OR hta”: 36 riferi-menti, di cui uno (Kennedy etal., 2003) su un approccio“patient-centred” e autogesti-to nella gestione delle IBD;“ulcerative colitis AND ethic*OR bioethic*”: 26 riferimenti,nessuno dei quali utile alla pre-sente analisi (oltre al già citatopaper di Tremaine et al.).

RISULTATI

Fase conoscitiva

Le IBD sono una realtà epide-miologica rilevante, anche nelnostro Paese, pur consideran-

do che i dati di incidenza eprevalenza disponibili riguar-dano aree parziali del territo-rio nazionale (cfr. cap. epide-miologico del presente re-port). Le IBD (rettocolite ul-cerosa e morbo di Crohn) so-no malattie clinicamente ete-rogenee, a eziopatogenesiignota e decorso cronico reci-divante. Possono evolvere, ta-lora, a forme neoplastiche. Laterapia elettiva delle IBD (cfr.capp. 2-8 del report) è prima-riamente farmacologica, purpotendosi indicare, per formenon responders, un approc-cio chirurgico (cfr. cap. 7)che, nel caso della rettocolite

ulcerosa, può risolvere defini-tivamente la patologia. La ge-stione clinica si avvale prefe-renzialmente di “IBD Unit”multispecialistiche, avente nelgastroenterologo il ruolo dicoordinamento.La terapia farmacologica del-le IBD prevede l’utilizzo difarmaci “tradizionali” (mesala-zina, antibiotici, glucocorticoi-di, immunosoppressori) e, incaso di insuccesso o di formesevere, dei farmaci biologici(gli anticorpi monoclonali an-ti-tumor necrosis factor - TNF),anche se in pz. a rischio pre-coce di complicanze severe(ad es., nel Crohn perianale)può essere indicata la chirur-

gia. In particolare, gli anti-TNF (infliximab, adalimumab)mostrano capacità di indurreremissione e guarigione dellelesioni intestinali mucosali/transmurali (nei malati diCrohn), mostrando una effica-cia superiore ai farmaci tradi-zionali, anche in relazione allaqualità della vita. Rimangonocontroversi, invece, aspetti le-gati al criterio definitorio del-la guarigione mucosale; all’im-piego esclusivo dei farmaci an-ti-TNF solo dopo il fallimen-to delle terapie tradizionalioppure, in casi selezionati, co-me presìdi di prima linea; allareale riduzione del ricorso al-la chirurgia; a reazioni avver-se recentemente segnalatedalla letteratura (cfr. cap. 5).

Fase valoriale

Stanti l’impatto della patolo-gia sulla qualità della vita(QoL) del paziente e i relativicosti sociali - oltre a quellidiretti legati alla gestione del-la patologia - assumono rilie-vo: in primo luogo, l’analisidell’efficacia clinica degli ap-procci terapeutici disponibiliper le IBD; in secondo luogo,la necessità di studi epidemio-logici nazionali complessivi sul-la IBD in modo da valutarnelo sforzo organizzativo edeconomico (tramite accurateanalisi economiche) a caricodel Servizio Sanitario. Perquanto riguarda i farmaci anti-TNF, focus particolare dellapresente analisi, la valutazio-ne degli aspetti etici legati altrattamento delle IBD muovedal beneficio clinico atteso,considerando le prove di effi-cacia disponibili e la propor-zionalità tra i benefìci e gli ef-fetti collaterali/eventi avversiprevedibili. Per i farmaci anti-TNF il target di effectiveness è

Per i farmaci anti-TNFil “target effectiveness”è rappresentatodalla remissionedella patologia e dallaguarigione delle lesioni

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rappresentato dalla remissio-ne della patologia accompa-gnato dalla guarigione delle le-sioni indotte dalla IBD, risulta-ti senz’altro superiori allostandard of care (SOC) neipazienti per i quali sono indi-cati. Sotto il profilo della sa-fety, sono prevedibili effetticollaterali/eventi avversi di ti-po infettivo nel corso di trat-tamento con anti-TNF, chene suggerisce un uso costante-mente attenzionato.La salvaguardia del rapportoefficacia/sicurezza richiedepertanto: 1. di rivalutare pe-riodicamente nel tempo l’ef-fectiveness degli anti-TNF at-tuali e futuri a confronto conlo SOC farmacologico/chirur-gico attraverso long-term fol-low-up; 2. di valutare la pro-porzionalità del rapporto ri-schio/beneficio relativamenteal confronto anti-TNF vs chi-rurgia particolarmente nellarettocolite ulcerosa, dal mo-mento che - a motivo dellalocalizzazione delle lesioni - lapatologia è risolta con l’aspor-tazione chirurgica.Inoltre si ritiene eticamenterilevante: implementare la ri-cerca sulla etiopatogenesi del-le IBD; promuovere maggioristudi real life oltre che ottimiz-zare gli RCTs; rafforzare la“personalized medicine” nelleIBD stratificando per sottopo-polazioni di pazienti, ancheanagrafiche, per ridurre un-der/overtreatment con i trat-tamenti allo stato disponibili;progettare trials clinici inclusi-vi della popolazione anziana;la messa a punto di un Regi-stro nazionale delle IBD; infi-ne, la necessaria distinzione ela consapevolezza in ordine aidiversi livelli di Beneficio (peril clinico, per il malato, socia-le) ottenibili nella gestione del-

le IBD.Riguardo al rispetto dell’auto-nomia responsabile del pazien-te con IBD, il fondamento eti-co (prima che deontologico egiuridico) di qualsiasi atto me-dico è costituito dalla relazio-ne operatore sanitario-pazien-te basata sulla “beneficità nel-la fiducia” (E.D. Pellegrino etal., 1988). In essa si sviluppauna appropriata informazionecui segue il consenso del pa-ziente al piano di trattamentoproposto. Dunque, la fonda-zione etica dell’obbligo da par-te del medico di richiedere,fin dove e quando è possibile,l’adesione del paziente si radi-

ca sul riconoscimento della di-gnità individuale alla quale sicoordina il cosiddetto“principio di autonomia” en-tro il limite rappresentato dalbene-vita (Comitato Nazionaleper la Bioetica, 1992; FNOM-CeO, 2006; Fiori, 2000; Ermini,2002). In tal modo, il medicorappresenta per il paziente (oper l’avente diritto), il riferi-mento competente e autore-vole dal punto di vista dell’in-formazione. Dunque, la valuta-zione sulla opportunità clinicadi utilizzare una terapia anti-IBD riposa sul medico - allaluce delle prove di efficaciadisponibili, della condizionedel singolo paziente e del-

l’esperienza del curante - cosìcome il ruolo informativo fina-lizzato al consenso. Comeper qualsiasi altra terapia, an-che per i farmaci anti-TNF èrichiesto che il medico forni-sca al paziente una informazio-ne esauriente, realistica e chia-ra sui benefici e i possibilieventi avversi/effetti collatera-li, considerando il livello divulnerabilità della persona.Pertanto, fatti salvi i requisitigenerali di una appropriata in-formazione (offerta e com-prensione dell’informazione,libertà e capacità decisionale)ai fini dell’ottenimento delconsenso, non sussisterebbe-ro ulteriori istanze etico-de-ontologiche da adempierenel caso in oggetto, racco-mandando peraltro una com-partecipazione attiva del pa-ziente attraverso strategie“patient-centred/oriented”(Kennedy et al., 2003). Infine,laddove il confronto tra duetrattamenti, soprattutto noneziologici, si gioca dal puntodi vista della QoL, le prefe-renze del paziente assumonoun ruolo cruciale.Relativamente all’autonomiaresponsabile degli altristakeholders coinvolti, la ge-stione delle IBD richiede:1. competenza e formazioneappropriate per le professio-nalità sanitarie;2. per le strutture sanitariel’adeguatezza strutturale-orga-nizzativa, inclusa l’eventuale ri-conversione di competenzedel personale.Infine, si segnala la seguentequestione a rilevanza etica, va-le a dire la necessità di appro-priate strategie di comunica-zione sociale da parte di istitu-zioni sanitarie, professionistisanitari, industria farmaceuti-ca e mezzi di comunicazione,

È eticamente rilevanteimplementarela ricercasulla etiopatogenesidelle IBD e promuoverestudi “real life”

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fondate sulla reale efficacia/si-curezza dei farmaci anti-TNFe sulle alternative farmacologi-che e chirurgiche e sulla con-sapevolizzazione sociale inmerito all’impatto economi-co-organizzativo della gestio-ne delle IBD. Ciò risulta im-portante anche in relazione al-l’accettabilità sociale dellescelte allocative.Rispetto all’impatto sulla digni-tà/integrità percepita dallapersona affetta da IBD vannoinfine segnalate le seguenti si-tuazioni a rischio di scarsa“dignitosità”: difficoltà di ac-cesso al SSN/SSR; diminuitacapacità lavorativa salute-cor-relata e problemi sul lavoro;mancato/carente supporto so-ciale; tendenza a isolarsi; pro-blemi affettivi.La giustizia - declinata secon-do socialità, sussidiarietà e so-lidarietà - e improntata al valo-re-persona giustifica in genera-le la disponibilità di terapiesempre più atte a prevenire,guarire o curare/assistere leIBD, contestualmente assicu-rando la sostenibilità organiz-zativa ed economico-finanzia-ria dei servizi sanitari.Le istanze di giustizia richiedo-no l’esame di due aspetti avalenza etica:1. la verifica della possibilitàper il cittadino di eguale ac-cesso alle cure per uguali biso-gni di salute, cioè la capacitàdel Servizio sanitario di garan-tire equitativamente sul terri-torio la disponibilità del far-maco una volta autorizzatoe, conseguentemente, i neces-sari requisiti ordinamentali estrutturali/organizzativi;2. l’accertamento e il perse-guimento della sostenibilitàeconomico-finanziaria e orga-nizzativa del SSN/SSR nel suocomplesso.

Risulta dunque decisiva, in or-dine di importanza, una voltaidentificate le evidenze scien-tifiche di efficacia, la disponi-bilità di analisi costo-efficacia(ACE). Stante la loro caren-za, per ragioni legate sia altipo di patologia sia al dise-gno dei trials disponibili, icapp. 9-10 del presente re-port analizzano lo stato del-l’arte sull’argomento. In sinte-si, anche sulla base di unaACE svolta nel cap. 10 per ilmorbo di Crohn, si desumeche gli anti-TNF non sono co-sto-efficaci nei pazienti conpatologia moderata, mentrelo sono nei malati con patolo-

gia di grado severo. Tuttavia,mancano per le IBD valutazio-ni che esaminino compiuta-mente non solo i costi socio-sanitari diretti (farmaci, chi-rurgia, diagnostica di labora-torio e di immagine, assisten-za infermieristica), ma anchequelli indiretti (perdita di pro-duttività per assenze dal lavo-ro) e quelli intangibili (effettisulla qualità della vita del pa-ziente e dei suoi familiari).Dal punto di vista organizzati-vo-strutturale del SSN/SSR,stante la necessità di diagnosti-care precocemente le IBD aifini di una efficace terapia, laletteratura/documentazionedisponibile indica per l’Italia

una certa carenza strategicadal punto di vista organizzati-vo, tale da garantire un equo euniforme accesso ai servizi sa-nitari.Sul versante della giustizia ri-mangono aperte le seguentiquestioni: la necessità di un at-tento monitoraggio dell’equitàinter-/intra-regionale relativa-mente alla disponibilità deitrattamenti per le IBD e all’ac-cesso a centri di eccellenza(accreditati) per le IBD; la sal-vaguardia della natura stru-mentale e non finalistica delleanalisi costo/efficacia, per aiu-tare processi decisionali di po-litica sanitaria improntati aequità; la valutazione del realerisparmio di risorse derivantedai diversi trattamenti per leIBD includendo anche la valu-tazione dei costi almeno indi-retti, oltre a quelli diretti; im-plementare la comunicazionee l’informazione sullo statodell’arte intorno alle IBD trala popolazione basate su daticlinici realistici, non emotivi oideologici.

Fase deliberativa

In conclusione, per la gestionedelle IBD in Italia, l’analisi eti-ca mostra, allo stato:- in termini di beneficità/nonmaleficità risultati di segno po-sitivo da consolidare ulterior-mente, tenuto conto dellacomplessità espressa dalleIBD;- in termini di autonomia/re-sponsabilità individuale e istitu-zionale, non specifiche critici-tà;- in termini di giustizia/equità,occorre monitorare e imple-mentare l’equità di accesso aicentri di cura; mettere a dispo-sizione analisi costo-efficaciamaggiormente risolutive; miglio-rare l’informazione pubblica. ●

Serve un attentomonitoraggio dell’equitàinter/ intra regionalerelativamentealla disponibilitàdi trattamenti per le IBD

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Giugno 2013 47

Ipazienti affetti da patolo-gie croniche sono solita-mente considerati gran-di fruitori di prestazionisanitarie soprattutto in

considerazione del fatto chela loro aspettativa di vita nonè significativamente influenza-ta dalla malattia.Premesso che non è possibile,a nostro avviso, fare valutazio-ni accurate di farmaco-econo-mia se non si conosce il nume-ro dei pazienti affetti dalle pa-tologie a cui ci si riferisce, èdoveroso rammentare che, al-lo stato attuale, in Italia non siha un dato preciso, relativoalla popolazione dei pazientiaffetti dalle patologie in que-stione.Non essendoci un RegistroNazionale sulle Malattie In-fiammatorie Croniche dell’In-testino, è stata fatta una stimanon attendibile dei pazienti af-fetti da queste patologie cheoscilla tra i 150.000 e i200.000 pazienti, partendo dalnumero di esenzioni con codi-ce 009 (555 e 556). Dato que-st’ultimo richiesto agli assesso-rati alla salute (vedi tabella 1).Una prima avvertenza: il datoè sicuramente inferiore a quel-lo reale, perché si può esseremalati di MICI ma risultareesenti davanti al SSR per altrepatologie, per età o per invali-dità. È anche da sottolinearela diversa prevalenza da regio-ne a regione, con un numerodi malati, in rapporto alla po-polazione, più alto in Piemon-

te e in Umbria, e davvero bas-so in Campania. Probabile checiò non corrisponda all’effetti-va distribuzione della malattianel territorio, quanto a unadiversa capacità del sistema sa-nitario locale di intercettare,e conseguentemente tutelare,il malato e il suo bisogno diassistenza.

Il Servizio sanitario nazionalesancisce il “diritto alla salute”e deve pertanto garantire aimalati di ricevere sempre eovunque la migliore assistenzapossibile senza che la legitti-ma autonomia regionale creidiscriminazioni tra i cittadini,diritto peraltro sancito dall’ar-ticolo 32 della Costituzione.La situazione attuale, però, im-pone la necessità di razionaliz-zare la spesa farmaceutica emantenere, anzi migliorare, ilivelli di assistenza sanitaria.Sembrano due obiettivi con-trapposti da ipotizzare, impos-sibile qualsiasi tentativo di rea-lizzazione. E la dimostrazionedell’utilità e della convenienzadi un farmaco sta diventandoun necessario completamentodella sua validità terapeutica.Per quel che riguarda le tera-pie utilizzate in Italia, dalloStudio IMPACT (2011), un’in-dagine condotta da EFCCA,(European Federation of

Diagnosi precoce e nascita di un Registro nazionale:ecco le richieste avanzate dalle associazioni di pazienti

Tabella 1

di Stefania Canarecci *, Marco Greco ** e Salvo Leone ***

* Presidente A.M.I.C.I. Lazio; ** Presidente E.F.C.C.A.; *** Direttore A.M.I.C.I. Italia

Solo la disponibilitàdi dati significativie utili consentiràalle Regionidi programmareun approccioalla malattia basatosu appropriatezza ecriteri di costo-efficacia

Abruzzo 3.210

Basilicata 979

Calabria 3.620

Campania 5.730

Emilia Romagna 12.220

Friuli V.G. 2.837

Lazio 9.764

Liguria 4.538

Lombardia 16.226

Marche 3.150

Molise 530Piemonte 19.206Valle d’Aosta 334Puglia 6.575Sardegna 2.207Sicilia 7.016Toscana 11.189Trentino A.A. 2.081Umbria 2.848Veneto 12.275Italia 126.535

48 Giugno 2013

Crohn’s and Ulcerative Coli-tis Associations, www.efcca.org) con lo scopo di ottenereuna panoramica globale del-l’impatto prodotto dalle IBDsulla vita dei pazienti, su uncampione di circa 1.000 pa-zienti intervistati:● solo il 6% dei rispondenti almomento dell’indagine nonsta prendendo alcun farmacoe un numero molto basso dirispondenti (meno dell’1%) af-ferma di non sapere quale far-maco stia al momento assu-mendo;● Il farmaco che con mag-giore probabilità è assun-to al momento dell’indagi-ne:- il 68% afferma di prendereAminosalicilati (5-ASA);- il 23% dichiara di assumerefarmaci che influenzano il si-stema immunitario;- il 17% è in trattamento concorticosteroidi;- il 15% riceve agenti biologici.Le prescrizioni di Farmaci bio-logici nelle IBD rappresenta-no il 14% delle prescrizioni to-tali; la maggior parte delle pre-scrizioni riguarda patologieReumatologiche e Dermatolo-giche. Si tratta di terapie mol-to costose, ma che permetto-no, sicuramente nel breve ter-mine, la remissione e di conse-guenza una buona Qualità del-la vita correlata alla salute(Health related Quality of Life- HRQoL). Trattamenti con ifarmaci biologici in gastroente-rologia dovrebbero, a nostroavviso, essere resi disponibiliquando indicati. Non ci si do-vrebbe limitare al semplice co-sto delle terapie quando sitrattano patologie di questotipo, ma sarebbe piuttosto ne-cessario valutare globalmenteil percorso terapeutico del pa-ziente. Se anche il costo di

una terapia è elevato ma per-mette di controllare megliol’affezione, il sistema avrà unadiminuzione dei costi legati al-la patologia, legati ad esempioai ricoveri. Per cui alla fineanche un costo si può trasfor-mare in un risparmio nel tem-po, anche in termini di costiindiretti.Basti pensare che dai dati rica-vati sempre dall’indagine IM-PACT emerge che:- l’81% dei rispondenti è statoricoverato in ospedale nel cor-so degli ultimi 5 anni a causadi problemi associati a IBD (il34% per 1-5 giorni e il 46%per un periodo più lungo);

- il 64% dei rispondenti affettida Colite Ulcerosa ha trascor-so 6-10 giorni in ospedale;- il 16% è stato sottoposto aun intervento chirurgico;- il 6% a due interventi chirur-gici;- mentre il 14% è stato sotto-posto a tre o più interventichirurgici.È importante notare che il 5%di tutti i rispondenti è statosottoposto a cinque o più in-terventi chirurgici.Per ottenere questo risultatobisogna puntare su una più effi-cace organizzazione sanitariache permetta, tra altre cose,una diagnosi precoce, presup-posto questo che consentireb-

be malattie meno aggressive equindi più gestibili.È indispensabile la creazionedi un REGISTRO NAZIO-NALE sulle Malattie Infiam-matorie Croniche dell’Intesti-no per raccogliere e ordinareinformazioni sicure al fine diottenere dati significativi e uti-li, in particolare, sulle proble-matiche ancora aperte, percontribuire a migliorare la cu-ra di queste patologie, permotivazioni amministrati-ve (il controllo delle procedu-re di esenzione specifiche perquesti malati), per esigenzedi informazione per la pro-grammazione sanitaria re-gionale e locale (definizionedelle stime di occorrenza e lavalutazione dei flussi dei pa-zienti) e per supporto allaricerca clinica (creazione diliste di pazienti, descrizionedelle storie naturali, valutazio-ne dei bisogni soggettivamen-te espressi e delle storie assi-stenziali).Sarebbe importante ipotizza-re un nuovo modello per laSanità Italiana che preveda dinon dare tutto a tutti, ma tut-to a chi ne ha bisogno; unmaggiore coinvolgimento deipazienti nella valutazione dellestrategie (No decisions aboutme without me) e affermare ilprincipio e la necessità di in-cludere i cittadini nel proces-so di HTA (Health Technolo-gy Assessment).Ed è sicuramente fondamenta-le puntare su quattro temi im-portantissimi per i pazienti:- equo accesso alle terapie;- equo accesso al sistema sani-tario;- terapia giusta al momentogiusto;- gestione del paziente come“investimento” e non comepeso. ●

Sarebbe importanteper la Sanità italianadotarsi di nuovo modelloche preveda di dare«tutto» non a tuttima a chi ne ha bisogno

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Questo report è stato pubblicato grazie ad un unrestricted grant di:

primo workshop di economia e farmaci per le … wef-ibd 2013.pdf · 2013-11-08 · primo workshop...

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