prevenciÓn del cÁncer de prÓstata

¿ES POSIBLE LA PREVENCION DEL CANCER DE PROSTATA?

Gilberto E. ChéchileInstituto Médico Tecnológico. Instituto

de Enfermedades Prostáticas.Barcelona. España

PREVENCION DEL CANCER DE PROSTATA

Mas vale prevenir que curar


Quimioprevención:

Administración de agentes naturales o sintéticos con la finalidad de prevenir la iniciación, inhibir la promoción o retrasar la progresión de un tumor.


Objetivos

• Agentes efectivos

• Escasa toxicidad

• Individuos relativamente sanos

• Riesgo elevado a desarrollar cáncer


Realidad

• Carcinogénesis: varias etapas• Alteración de muchas vías celulares normales • Poco probable que un solo agente sea efectivo

para prevenir el cáncer• ¿Combinación de sustancias naturales?


Ventajas del cáncer de próstata

• Elevada incidencia y prevalencia

• Latencia prolongada

• Presencia de lesiones premalignas (PIN y ASAP)

• Participación de elementos ambientales en su etiología

PREVENCION DEL CANCER DE PROSTATABeneficiarios

• PIN alto grado• Cáncer inicial que decide observación• Alto riesgo con PSA elevado • Historia familiar cáncer de próstata• Varones normales pero con varios

factores de riesgo (edad, raza, etc)


• Agentes hormonales: Inhibidores 5 α reductasa * Finasterida * Dutasterida

• Agentes antioxidantes: * Vitamina E

* Selenio * Licopeno

• Otros: * Té verde * Soja e isoflavonas * Antiinflamatorios no esteroideos


Inhibidores 5 alfa reductasa

5AR

Finasterida

• 5 alfa-reductasa: 2 isoenzimas (tipo 1 y 2)

• Tipo 2: en próstata normal y HBP

• Tipo 1: en líneas celulares de Ca. P

• Finasterida: Inhibidor selectivo de tipo 2

• Déficit congénito 5AR tipo 2: NO CANCER NO HBP

Finasterida

• Estudio PCPT: (18.882 varones)OBJETIVO: demostrar reducción de la prevalencia del cáncer de próstata por Finasterida.

- edad ≥ 55 años- tacto rectal normal- PSA ≤ 3 ng/ml- Finasteride vs placebo 7 años

- tacto rectal y PSA anual- biopsia si tacto anormal o PSA > 4 ng/ml

(por causa)

- biopsia al final del estudio

Finasterida

Estudio PCPT• Cerrado un año antes de finalizar al

demostrarse objetivo principal.• Prevalencia cáncer de próstata

- 18,4% Finasterida - 24,4% placebo

• Reducción riesgo Cáncer de próstata 24,8%• Beneficiados: todos grupos edad, raza, nivel

PSA, AF

Finasterida

Estudio PCPT• Tumores alto grado:

- 6,4% Finasterida

- 5,1% placebo (p<0.005)• Efecto solo observado en biopsias por causa y

no en biopsias al final del estudio (Thompson, N Engl J Med 2003)

¿Efecto biológico verdadero o falso hallazgo?

Finasterida

Estudio PCPT (4 Hipótesis)1. Finasteride induce verdaderamente tumores

de alto grado - Inestabilidad genética por alteración andrógenos.

- Mayor incidencia tumores alto grado en primer año.

- Incidencia proporcional acumulada aumentó a ritmo semejante al placebo durante estudio

- En inducción por agente, aumenta incidencia al aumentar tiempo tratamiento (Cáncer de endometrio por Tamoxifeno en prevención cáncer de mama)

Finasterida

Finasterida

Estudio PCPT (Hipótesis)2. Efecto histológico

- Hormonoterapia altera aspecto microscópico e inmu-nofenotípico de células próstata normal, HBP y Ca.- No validación sistema Gleason en trat. hormonal - Sin embargo, en estudios comparativos sobre efec-tos de hormonoterapia, los tratados con Finasteride no mostraron diferencias con los casos con placebo (Rubin, !Urology 2005)

Efecto histológico no explica el incremento de tumores de alto grado

Finasterida

Estudio PCPT (Hipótesis)3. Efecto sobre el volumen prostático

- Finasterida a largo plazo reduce vol. prostata 24%

- En estudios previos aumento tamaño próstata reduce tasas de detección cáncer de próstata (Basillote, Urology 2003)

- Exactitud de la detección y la gradación del tumor mejora al disminuir el volumen próstata (Mariappan, BUI 2004)

- Volumen prostático factor predictivo de enfermedad de alto grado en biopsia. Próstatas mas pequeñas mayor probabilidad de tumor de alto grado (Kulkarni, J Urol 2006)

Finasterida

Estudio PCPT (Hipótesis)- Reducción tamaño por Finasterida supuso que se biopsió y evaluó histológicamente una proporción relativamente mayor de la próstata lo que incrementa las posibilidades de detectar tumores de alto grado

- Con un modelo matemático el incremento previsto en la detección de Ca. P debido a la variación del volumen prostático fue del 20% lo que es comparable con el 25% de incremento observado en PCPT ( Serfling, J Urol 2006)

Finasterida

Finasterida

Estudio PCPT (Hipótesis)4. Efecto sobre el PSA

- Diferencias en tumores de alto grado en “biopsias por causa” (por elevación del PSA)

- No diferencias en biopsias por tacto anormal o en biopsias al final del estudio

- Curvas de eficacia diagnóstica de PSA muestran que en los tratados con Finasterida la detección global del cáncer y de tumores de alto grado mejora el rendimiento del PSA (Thompson, J Urol 2006)

Finasterida

Conclusiones Estudio PCPT

Incremento de tumores alto grado en varones tratados con Finasterida se produce por sesgo en la detección favorecida por reducción signifi-cativa del volumen prostático y en un mejor rendimiento del PSA en la detección de cáncer de próstata y de tumores de alto grado

Estudio PCPT

Aspectos por resolver• Se desconoce efecto de Finasterida a largo plazo• No diseñado para determinar la duración óptima de la

inhibición de 5AR para prevenir cáncer de próstata• Se desconoce si sujetos tratados presentarán efecto

“rebote” al finalizar la prevención• Reticencia de médicos para administrar un tratamiento

costoso, con posibles efectos secundarios a varones que puede que nunca presenten un cáncer significativo.

Dutasterida

• Inhibe enzima tipo 1 y 2• Supresión DHT sérica > 90%• Incidencia de cáncer de próstata 50% menor con

Dutasteride que tratados con placebo (Andriole, J Urol 2004)

Estudio REDUCE• 4 años, Internacional, multicéntrico, doble ciego.• 8.000 varones 50-75 años con PSA entre 2,5 y 10 ng/ml.

Determinación PSA cada 6 meses• Biopsia en 6 meses previos y a los 2 y 4 años• Resultados en 2008

Antioxidantes

• Stress oxidativo promotor de carcinogénesis• Oxidación produce mutaciones genéticas • Potencialmente preventivos en varios tumores• Los mas utilizados:

- Vitamina E (α-tocoferol)

- Selenio

- Licopeno

Vitamina E

• Liposoluble con gran capacidad antioxidante y antiproliferativa

• En aceites vegetales, nueces, huevos, cereales• Antiagregante plaquetario. Suspender 10 días antes de

biopsia, PR, BT, CT• Dosis diaria recomendada 15 mg/día (22 UI)• Dosis superiores a 400 UI/día riesgo mortalidad

cardiovascular (Miller, Ann Med Int 2005)

• Detiene ciclo celular en G1(Ni, Byophys Res Comun 2003)

• Efectos apoptóticos y anti-andrógenicos (Thomson, Mol Cancer Ther 2003)

Vitamina E

Evidencias clínicas• Estudio ATBC. Vitam E+Vit A para prevenir

cáncer de pulmón en fumadores• >29.000 varones. 4 grupos entre 5 y 8 años

1- 50 mg vit E. 2- 20 mg Vit A. 3- ambas. 4- Placebo

• No disminución incidencia cáncer de pulmón• Los que tomaron Vit E: disminución incidencia y

mortalidad por cáncer de próstata 32% y 41% a 7 años

Selenio

• Elemento traza no metálico esencial• Concentración depende del terreno de cultivo• En carne, cereales, mariscos• Se incorpora en sistema de enzimas oxidativas• Dosis recomendada 0,87 µgr/kg/día (<400µgr)• Exceso disminuye actividad células NK, síntesis

T3-T4, metabolismo hormona crecimiento, IGF-1• Mecanismo acción en carcinogénesis descono-

cido (¿antioxidante, apoptosis, sistema inmuni-tario, modulando niveles andrógenos?)

Selenio

Evidencias experimentales• In vitro suplemento de selenio inhibe crecimien-

to líneas celulares Ca P (Venkateswaran, Cancer Res 2002; Menter, Cancer Epidemiol Biomarkers 2000)

• In Vivo, selenoproteína-P se expresa en altas concentraciones en epitelio próstata normal

• Durante progresion de PIN a tumor invasor disminuyen niveles de selenoproteína-P (Calvo, Cancer Res 2002)

Selenio

Evidencias clínicas• Nutrition Intervention trial (Lixian, China)

- N= 29.000 sujetos que recibieron diariamente 50 µgr selenio, 30 mg vit E y 15 mg vit A- 13% reducción mortalidad por cáncer y 21% por cáncer gástrico (Blot, J Natl Cancer Inst 1993)

• En Lixian 3.000 individuos con displasia esófago recibieron 50 µgr selenio y la mortalidad por cáncer se redujo 7% y por cáncer de esófago 14% (Li, J Natl Cancer Inst 1993)

Selenio

• En estudio con 1.312 individuos de ambos sexos con historia de cáncer de piel que recibieron 200 µgr selenio, a los 4,5 años, la incidencia de cáncer de próstata se redujo en 2/3 de los varones (Clark, Br J Urol 1998)

• Mayor efecto en individuos con menores niveles de selenio, <65 años y con PSA <4 ng/ml

• A los 6 años la baja incidencia se mantenía • Menor incidencia de cáncer de colon y pulmón

Estudio SELECT

• Utilidad de Vit E y selenio en prevención Ca. P• Fase III, 32.400 varones randomizados a:

1- 400 mg vit E, 2- 200 µgr selenio, 3- ambas y 4- placebo

• Diseñado para detectar reducción de cáncer de próstata de 25% en los individuos que reciban selenio y vit E.

• Resultados finales en 2013

Licopeno

• Potente antioxidante familia carotenoides• Elevadas concentraciones en tomates y

derivados• Protege ADN, las membranas celulares y las

proteínas del daño oxidativo (Handelman, Nutrition 2001)

• Funciones inmunitarias y metabolización carcinógenos

• No existen recomendaciones sobre consumo • Se sugiere 5 medidas/semana (Miller, Urol Clin North Am

2002)

Licopeno

Evidencias experimentales• In vitro licopeno reduce viabilidad células Ca. P hormono sensibles y resistente (Kotake.-Nara, J Nutr 2001)

• Efectos antiproliferativos sinérgicos a vit E• Disminuye expresión IGF-1 y su receptor por lo

que produciría apoptosis (Kanagaraj, J Cancer Res Clin Oncol 2007)

• In vivo asociación de tomate y brócoli mas efectiva para reducir crecimiento tumoral que por separado (Canece-Adams, Cancer Res 2007)

Licopeno

Evidencias epidemiológicas

• Revisión de 72 artículos publicados mostró que 57 estudios mostraron reducción del riesgo a desarrollar cual-

quier cáncer si se consumía mucho tomate • En 16 estudios de cáncer de próstata:

- En 6 estudios reducción entre 30 y 40%- En 3 estudios reducción pero no significativa- En 7 estudios ninguna relación (Giovannucci, J Natl

Cancer Inst 1999)

Licopeno

• Professionals Follow-up Study durante 12 años con >42.000 varones, mostró que elevado consumo de licopeno 16% menor incidencia Ca. P y si se consumía mucha salsa de tomate reducción del 23% (Giovannucci, J Natl Cancer Inst 2002)

• Cocción rompe membranas celulares y libera licopeno

Licopeno

Evidencias clínicas• 3 estudios prospectivos sobre el efecto de salsa de

tomate en los niveles de PSA en pacientes con Ca. P programados para PR a las 3 semanas

• Reducción PSA 17,5%, 18% y 20% e incremento en grupo control (Bowen, Exp Biol Med 2002; Kucuk, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; Chen, J Natl Cancer Inst 2001)

• En HBP reducción PSA 11% (Edinger, Braz J Med Biol Res 2006)

• En marcha dos estudios sobre licopeno patrocinados por NIH (USA), uno sobre cambio de patrones de expresión de genes en biopsias de próstata y otro sobre evolución del PIN alto grado

Té verde

• Líquido mas consumido en el mundo después del agua• Hojas de Camellia sinensis por fermentación originan

tres variedades: verde, oolong y negro• Consumo regular de té verde menor incidencia de Ca P• Abundantes compuestos polifenólicos (EGCG)• Inhibición de enzimas proteolíticas que previenen

metástasis, angiogénesis y comunicación celular• EGCG induce apoptosis e inhibe crecimiento celular

Té verde

• En modelo animal de Ca. P (TRAMP) fracción polifenólica (GTP) en dosis equivalente a 6 tazas de té verde produjo inhibición tumoral, ausencia de M+ y aumento de sobrevida (Gupta, Proc Natl Acad Sci USA 2001)

• En Varones con PINAG 200 mg de catequinas de té verde (GTC) 3 veces por día o placebo durante un año. La biopsia al año mostró Ca. P en 1/30 con GTC (3,3%) y en 9/30 con placebo (30%) (Bettuzzi, Cancer Res 2006)

• Ausencia de efectos del Té verde en pacientes con cáncer de próstata hormono resistentes (Choan, Urol Oncol 2005)

Soja e isoflavonas

• Mismo principio que con té verde, baja incidencia de cáncer de próstata en países con alto consumo de soja (10 veces mas que en occidente)

• Componentes mas activos isoflavonas: Daidzein y Genistein (estructura similar a 17β estradiol)

• En meta-análisis riesgo relativo a Ca. P en sujetos con alto consumo de soja es menor (Yan, Int J Cancer 2005)

• Estudio sobre hábitos dietéticos de > 12.000 varones de religión Adventista del Séptimo día mostró que el consumo de leche de soja mas de una vez por día reducía 70% el riesgo a desarrollar cáncer de próstata (Jacobsen, Cancer Causes Control 1998)

Soja e isoflavonas

Evidencias experimentales• Genistein y Daidzein inhiben crecimiento celular y sub-

regulación de genes de receptor de andrógenos. En células sensibles e insensibles a andrógenos (Bektic, Eur Urol 2004)

• Estudio en modelo animal TRAMP. Genistein 250 mg/kg solo en etapa pre-puberal (grupo 1), solo en etapa adulta (grupo 2), a lo largo de toda la vida (grupo 3) o nunca (grupo 4). Descenso de cáncer mal diferenciado respecto a controles en 6% en grupo 1, 29% en grupo 2 y 50% en grupo 3 (Wang, J Carcinog 2007)

Anti-inflamatorios no esteroideos

• Prostaglandinas participan en desarrollo de varios Ca.• Ciclooxigenasa (COX 1 y COX 2) muy importante en

síntesis de prostaglandinas• COX 2 se expresa en elevadas concentraciones en

varios tumores (CA. P) (Gupta, Prostate 2000)

• Anti-inflamatorios no esteroideos y anti COX 2 (Rofecoxib, Celecoxib) agentes potenciales en preven-ción de tumores al disminuir síntesis de prostaglandinas

• Estudios in vivo con estos agentes mostraron inhibición de Ca. P (Gupta, Cancer Res 2004; Wechter, Cancer Res 2000)

Anti-inflamatorios no esteroideos

Evidencias epidemiológicas y clínicas

• Estudio en Clínica Mayo (N= 1362 varones) Objetivo: determinar síntomas urinarios obstructivos Cáncer de próstata en 4% de los que tomaban anti-

inflamatorios frente a 9% en los que no lo tomaban (Roberts, Mayo Clinic Proc 2002)

• Estudio en 96 varones con elevación PSA tras PR tratados con Exisulin 250 mg/día o placebo. En los tratados con el fármaco, disminución significativa del PSA y aumento del PSADT (Glouboff, J Urol 2001)

• No existen estudios en fase III

Probables agentes futuros

• Silibinin (flavonoide obtenido de leche de cardo). Disminuye expresión de PSA en cultivos celulares de Ca. P, inhibe EGF, detiene ciclo celular (Singh, Endocr Relat Cancer 2006)

• Decursin (cumarínico obtenido de raíces de Angélica giga). Inhibe expresión de receptor de andrógenos

• Apigenin y Acacetin ( flavonales en frutas y vegetales)

Conclusiones

• Finasteride es el único fármaco que ha demostrado que previene el Ca. P en estudio prospectivo y aleatorizado

• Su uso no se ha generalizado probablemente por su elevado coste

• No existe prueba definitiva que los suplementos nutricio-nales puedan impactar ni en el desarrollo ni en la evolu-ción del Ca. P

• Pendiente resultados de dos estudios con Dutasteride (REDUCE) y selenio y vitamina E (SELECT) en la prevención del cáncer de próstata

prevenciÓn del cÁncer de prÓstata

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