Presentazione del Progetto

Ciro Iovine Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale

Università “Federico II” Napoli

SID - COMEGEN Napoli 8 e 9 settembre 2010

EFFETTI SULL’INCIDENZA DI EVENTI

CARDIOVASCOLARI DELL’AGGIUNTA DI

PIOGLITAZONE O DI UNA SULFONILUREA ALLA

METFORMINA IN PAZIENTI CON DIABETE MELLITO

TIPO 2 IN MONOTERAPIA NON ADEGUATAMENTE

COMPENSATI

TOSCA.IT: Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents. Intervention Trial

Finanziato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) nell’ambito del programma

per la ricerca indipendente sui farmaci anno 2006

in collaborazione con e

www.clinicaltrial.org registration number: NCT00700856 oss-sper-clin.agenziafarmaco.it numero EudraCT: 2008−000738−39

ADOPT, NEJM 2007

Tiazolidinedioni Stressossidativo

PAI1 Proliferazione

VSMC

FFA

HDL

Trigliceridi Glucosio Pressione arteriosa

Microalbuminuri

a

Effetti dei TZD sui fattori di rischio CV

Mazzone T, JAMA 2006

Pioglitazone Glimepiride

Baseline At the end of the study change

Baseline At the end of the study

change

p

Triglycerides 178.68.1 -13.5% 170.48.1

+2.1% < 0.001

LDL-cholesterol

113.82.4 +5.8% 111.32.9

+1.0% 0.12

HDL-cholesterol

47.10.9 +13.0% 47.90.9

-4.0% < 0.001

Effect of Pioglitazone Compared With Glimepiride on Carotid Intima-Media Thickness in Type 2 DiabetesA Randomized Trial

Mazzone T, JAMA 2006

Effect of Pioglitazone Compared With Glimepiride on Carotid Intima-Media Thickness in Type 2 DiabetesA Randomized Trial

Effetti collaterali del pioglitazone

Effetti avversi più frequenti:• Incremento ponderale (2-4 kg)• Ritenzione idrica• Anemia da diluizione

Effetti avversi meno frequenti:• Edema• Disfunzione epatica• Insufficienza cardiaca• Fratture ossee• Ipoglicemia (se in combinazione con altri ipoglicemizzanti)

PIO * Placebo* HR P

HF 2.3% 1.8% 1.41 (1.14-1,76) 0.002

Lincoff et al. JAMA,2007* % dei pazienti che sviluppavano eventi

Pioglitazone and Risk of Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes MellitusA Meta-analysis of Randomized Trials

Dal momento che sulfoniluree e pioglitazone differiscono per:

• meccanismo di azione• effetti collaterali• profilo di rischio cardiovascolare• costi

è utile un confronto diretto tra le due strategie terapeutiche

Scopo

Valutare, in pazienti con diabete mellito tipo 2 non adeguatamente compensati con metformina in monoterapia, gli effetti di due schemi terapeutici:

metformina + pioglitazonemetformina + sulfonilurea

su:

• incidenza di eventi cardiovascolari fatali e non fatali • efficacia sul compenso glicemico e sui maggiori fattori di

rischio cardiovascolare• sicurezza, tollerabilità e costi

Outcome primario: un endpoint composito comprendente morte per tutte le cause, infarto miocardico non fatale (incluso IMA silente), ictus non fatale, rivascolarizzazione coronarica non programmata.                 

Endpoints

Popolazione oggetto di studio

Criteri di inclusione:

• Diabete mellito tipo 2 da almeno 2 anni

• 50-75 anni di età• IMC 20-45 Kg/m2

• Trattamento da almeno 2 mesi con metformina in monoterapia

• HbA1c ≥7.0% e ≤ 9.0%

Criteri di esclusione:

• Diabete mellito tipo 1• Intolleranza/controindicazioni agli

ipoglicemizzanti orali• Uso cronico di glucocorticoidi • Eventi coronarici o

cerebrovascolari nei precedenti 3 mesi

• Retinopatia proliferante• Ulcere ischemiche o gangrena• Scompenso cardiaco congestizio• Trattamento con TZDs nei

precedenti 6 mesi• Creatininemia > 1.5 mg/dl• ALT > 2.5 volte il normale• Gravidanza o allattamento• Gravi malattie

Screening

Randomizzazione

metformina + sulfonilurea

glibenclamide 5-15 mg gliclazide RM 30-120 mg

glimepiride 2-6 mg

metformina + pioglitazone (15-45 mg)

0 5 anni

Disegno dello studioStudio clinico di intervento multicentrico, randomizzato, aperto, a gruppi paralleli

un valore di HbA1c > 8.0%, confermato dopo 3 mesi, comporterà l’aggiunta della terapia insulinica (dapprima insulina glargine bed-time, e poi analoghi rapidi ai pasti).

Screening

Randomizzazione

metformina + sulfonilurea

glibenclamide 5-15 mg gliclazide RM 30-120 mg

glimepiride 2-6 mg

metformina + pioglitazone (15-45 mg)

0 5 anni

Disegno dello studioStudio clinico di intervento multicentrico, randomizzato, aperto, a gruppi paralleli

un valore di HbA1c > 8.0%, confermato dopo 3 mesi, comporterà l’aggiunta della terapia insulinica (dapprima insulina glargine bed-time, e poi analoghi rapidi ai pasti).

1)Randomizzazione2)HbA1c < 7%3)HbA1c > 9%

• Le visite di follow-up vengono condotte dopo 1 e 3 mesi dalla randomizzazione e successivamente ogni 6 mesi*

• Il follow-up durerà 5 anni: in ogni caso lo studio sarà chiuso al raggiungimento del numero di eventi necessario per assicurare sufficiente potere statistico

* qualsiasi evento dovesse verificarsi nei 6 mesi intercorrenti le visite previste c/o il ns centro ci deve essere tempestivamente segnalato

Timing dello studio

Conduzione dello studio

• Lo studio prevede di arruolare circa 5000 pazienti con diabete tipo 2

• I pazienti saranno reclutati e seguiti presso diverse Unità Operative Cliniche, che potranno anche organizzarsi sotto forma di rete di Centri Territoriali

Attività centralizzate

• La randomizzazione e la raccolta dati è centralizzata presso l’Unità Epidemiologica (Consorzio Mario Negri Sud)

• Gli esami di laboratorio sono centralizzati presso l’ospedale di Desio (Milano)

• Il monitoraggio è affidato al centro Studi ANMCO

• Gli eventi saranno valutati da una specifica commissione, coordinata da ANMCO, che lavorerà in cieco rispetto al trattamento assegnato

Genova

PalermoCatania

Messina-Reggio C

Bergamo TreviglioMilanoMonza

CesenaFerrara

RavennaRimini Parma

Verona Padova

Roma Latina

Torino Chieri

Bari Foggia

S.G. Rotondo

L’AquilaLancianoPescaraTeramo

Catanzaro

Perugia

Ancona

Merano

FirenzePisa

Siena Prato

Napoli

• 102 centri partecipanti

• 2000 pazienti screenati

• 1000 pazienti randomizzati

• 8 eventi endpoint

Stato di avanzamento dei lavori

Università di Napoli “Federico II”

prof. Rivellese

ASL NA1: Corigliano – Gaeta

ASL NA2: Carbonara – Capobianco – Pentangelo -

Petraroli – Scatozza

ASL NA3: Cutolo - De Simone – Maturo – Mastrilli

Nunziata - Romano – Sorrentino –

ASL SA CalatolaClementeCapuano

Unità operative attive

Seconda Università di Napoli prof. Paolisso

• 300 pazienti screenati

• 180 pazienti randomizzati

ASL NA1: Angiulli Armentano

Di Giovanni

ASL NA3: Caiazzo

ASL SA AgrustaAmeliaInnelli Masi Tizio

Centri di reclutamento da attivare

Università di Napoli “Federico II”

Dr. Iovine

COMEGEN MMG

Grazie per

l’attenzione!