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De la teoría a la práctica: aplicación de innovaciones terapéuticas

Dr. Angel Pérez Sempere Servicio de Neurología, Hospital General de Alicante

Profesor Asociado UMH

SIMPOSIUM: UNA NUEVA FORMA DE ENTENDER LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

[email protected]

mailto:[email protected]

mailto:[email protected]

AGENDA

1 DATOS GLOBALES DE SEGURIDAD

2 REACCIONES INFUSIONALES

3 INFECCIONES

6 EXPERIENCIA CLÍNICA

4 NEOPLASIAS

7 MANEJO PRÁCTICO

5 EMBARAZO

El presente autor declara haber recibido compensacion economica por actuar

como ponente o como asesor para las empresas Almirall, Biogen Idec, Bayer

Schering Pharma, Merck Serono, Novartis, Roche, Sanofi- Aventis, y Teva

Ocrelizumab: Resultados de seguridad

Ocrelizumab está autorizado por la EMA y la AEMPS y se encuentra pendiente del acuerdo de precio y reembolso con el SNS

> 10.000 pacientes-año tratados con ocrelizumab

≥4 doses equals >2 years’ exposure

≥8 doses equals >4 years’ exposure

0

1.000

2.000

3.000

4.000

≥1

Numb

er of

patie

nts ex

posed

Ocrelizumab

all-exposure population*

n=3,811

Total

patient years: 10,919

Number of patients exposed, by number of doses

Mean number of doses: 6.5±4.2 (SD)

3.811 3.661 3.225

2.264 1.949 1.743 1.691 1.482 1.250 1.095

0

1.000

2.000

3.000

4.000

5.000

≥1 ≥2 ≥3 ≥4 ≥5 ≥6 ≥7 ≥8 ≥9 ≥10

Patie

nts ex

posed

by do

se, n

(%)

Number of doses

• *Includes patients who received any dose of OCR during the controlled treatment and associated OLE periods of the Phase II and Phase III studies, plus VELOCE, CHORDS, CASTING and OBOE (as of February 2018; clinical cut-off date for Phase II, CHORDS, CASTING and OBOE: January 2018; data from patients who were originally randomised to comparator (IFN β-1a or placebo) are included after the switch to open-label OCR treatment. IFN, interferon; OCR, ocrelizumab; SD, standard deviation. Hauser SL, et al. Presented at ECTRIMS 2018 (Poster 1229).

La terapia dirigida a los linfocitos B CD20+ puede preservar la reconstitución de los linfocitos B y la memoria inmunológica a largo plazo

Imagen adaptada de Krumbholz M, et al. Nat Rev Neurol 2012;8(11):613–23. 1. Hauser SL. Mult Scler 2015;21(1):8–21. 2. Pescovitz MD. Am J Transplant 2006;6(5 pt 1):859–66. 3. Leandro MJ, et al. Arthritis Rheum 2006;54(2):613–20. 4. DiLillo DJ, et al. J Immunol 2008;180(1):361–71.5. Ficha Técnica de ocrelizumab (Ocrevus®) Marzo 2018. http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004043/WC500241124.pdf

Reconstitución de linfocitos B1-3

v

Memoria inmunológica a largo plazo1,2,4

Ocrelizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que depleciona de forma selectiva los linfocitos B CD20+

CÉLULA MADRE CÉLULA PROGEN PRO-B ITORA

CÉLULA CÉLULA B CÉLULA B CÉLULA B PLASMO- PRE-B INMADURA MADURA DE MEMORIA BLASTO ACTIVADA

CÉLULA PLASMÁTICA CÉLULA PLASMÁTICA DE VIDA CORTA DE VIDA LARGA

Se conservan la capacidad de reconstitución de los linfocitos B y la inmunidad humoral preexistente. Además, la inmunidad innata y el número total de linfocitos T no se ven afectados5


n (%)

IFN β-1a 44 μg (n=826)

Ocrelizumab 600 mg (n=825)

Número total de pacientes con ≥1 AA 688 (83,3) 687 (83,3)

Número total de pacientes con ≥1 AA con frecuencia ≥5% en cualquier brazo 539 (65,3) 544 (65,9)

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos

Reacciones infusionales Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Síndrome pseudogripal Eritema en el lugar de inyección Fatiga

Reacción en el lugar de inyección Infecciones e infestaciones

Infección respiratoria de vías altas Nasofaringitis Infección de vías urinarias Sinusitis

Bronquitis Trastornos del sistema nervioso

Cefalea Trastornos psiquiátricos

Depresión

Insomnio Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Dolor de espalda Artralgia

155 (18,8)

80 (9,7) 396 (47,9) 177 (21,4) 127 (15,4) 64 (7,7)

45 (5,4) 433 (52,4) 87 (10,5) 84 (10,2) 100 (12,1) 45 (5,4)

29 (3,5) 252 (30,5)

124 (15,0) 144 (17,4) 54 (6,5)

38 (4,6) 207 (25,1) 37 (4,5) 51 (6,2)

333 (40,4)

283 (34,3) 173 (21,0) 38 (4,6) 1 (0,1) 64 (7,8)

2 (0,2) 482 (58,4) 125 (15,2) 122 (14,8) 96 (11,6) 46 (5,6)

42 (5,1) 224 (27,2)

93 (11,3) 149 (18,1) 64 (7,8)

46 (5,6) 204 (24,7) 53 (6,4) 46 (5,6)

OPERAs: Acontecimientos Adversos durante las 96 semanas

Hauser SL N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):221-234


Durante OPERA I y OPERA II se produjeron tres muertes.

• Brazo de IFN β-1a 44 μg: suicidio, íleo mecánico

• Brazo de ocrelizumab 600 mg: suicidio

Se notificaron seis neoplasias:

• Brazo de IFN β-1a 44 μg: linfoma de células del manto y carcinoma espinocelular

• Brazo de ocrelizumab 600 mg: cáncer renal, melanoma y dos cánceres de mama

IFN, interferón; AAG, acontecimiento adverso grave. 1. Hauser SL N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):221-234

OPERAs: Acontecimientos Adversos Graves durante las 96 semanas


n (%)

IFN β-1a 44 μg (n=826)

Ocrelizumab 600 mg (n=825)

Número total de pacientes con ≥1 AAG 72 (8,7) 57 (6,9)

Infecciones e infestaciones 24 (2,9) 11 (1,3)

Trastornos del sistema nervioso 11 (1,3) 8 (1,0)

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos

10 (1,2) 6 (0,7)

1. Montalban X et al. N Engl J Med. 2017 Apr 27;376(17):1694

ORATORIO: Acontecimientos Adversos


AAG clasificados por órganos y sistemas notificados por ≥1% de los pacientes de ambos brazos de tratamiento hasta fecha de corte de datos clínicos

n (%) Placebo(n=239)

Ocrelizumab 600 mg(n=486)

Número total de pacientes con ≥1 AA 53 (22,2) 99 (20,4)

Infecciones e infestaciones 14 (5,9) 30 (6,2)

Lesionestraumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos 11 (4,6) 19 (3,9)

Trastornos del sistema nervioso 9 (3,8) 18 (3,7)

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

7 (2,9) 8 (1,6)

Trastornos gastrointestinales 3 (1,3) 10 (2,1)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo 6 (2,5) 6 (1,2)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración 3 (1,3) 6 (1,2)

Trastornos renales y urinarios 3 (1,3) 5 (1,0)

AAG, acontecimiento adverso grave. 1. Montalban X et al. N Engl J Med. 2017 Apr 27;376(17):16942. . Ficha Técnica de ocrelizumab (Ocrevus®) Marzo 2018. http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004043/WC500241124.pdf

Se notificaron cinco muertes:

• 1 (0,4%) en el brazo de placebo: accidente de tráfico

• 4 (0,8%) en el brazo de ocrelizumab: embolia pulmonar, neumonía, carcinoma de páncreas, neumonía por aspiración

Se notificaron trece neoplasias:

• 2 (0,8%) en el brazo de placebo: un adenocarcinoma cervical in situ and un carcinoma basocelular

• 11 (2,3%) en el brazo de ocrelizumab: cuatro cánceres de mama, un adenocarcinoma de endometrio, un linfoma anaplásico, un histiocitoma, un cáncer de páncreas metastásico y tres carcinomas basocelulares


10

Reacciones infusionales

Las reacciones a la infusión con ocrelizumab se reducen considerablemente tras la primera infusión

1,4

0,5

1,5

0,5

1,7

0,9 5,1

1,3 0,1

0,

7,5

15,

22,5

30,

Pa

cie

nte

s c

on

RI (%

)

Ocrelizumab

600 mg IFN β-1a

44 μg

Dosis 1 Dosis 2 Dosis 3 Dosis 4 Dosis 1

Dosis 2 Dosis 3 Dosis 4

1,0 0,1

3,6

1,1 6,0

1,8

10,8

2,6

0,4

7,4

1,8

0,4 18,3

7,4

1,7

0,1

0,

7,5

15,

22,5

30,

Pa

cie

nte

s c

on

RI (%

)

Infusión 1 Infusión 2 Infusión 1 Infusión 2

Leve Moderado Grave Amenaza vital

Hauser SL N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):221-234


La mayoría de reacciones infusionales son leves-moderadas

Montalban X et al. N Engl J Med. 2017 Apr 27;376(17):16942


de Seze et al. e-Poster number EP1671- ECTRIMS 2017

OCR-related IRR frequency and intensity by pre-treatment

Reacciones infusionales según premedicación

Menores con antihistamínicos


Infecciones

Tasa de infecciones globales y graves durante los ensayos clínicos

• Data cut-off: *2 April 2015; †12 May 2015 IFNβ, interferon beta-1a; OCR, ocrelizumab; PBO, placebo; PPMS, primary-progressive MS; RMS, relapsing MS; SmPC, summary of product characteristics.

Ocrelizumab Summary of Product Characteristics; Sept 2018.

Infecciones graves

1.3%

6.2%

2.9%

6.7%

IFNβ OCR

OCR PBO

RMS*:

PPMS†:

Tasa global de infecciones

58.4%

72.2%

52.5%

69.9%

IFNβ OCR

OCR PBO

Hasta el momento no se han descrito infecciones oportunistas relacionadas con Ocrelizumab ni reactivación de hepatitis B


Tasa de infecciones graves durante los ensayos clínicos y estudios de extensión

Exposure to OCR and comparator (IFN β-1a or placebo) in the Phase III pooled RMS and PPMS populations in total PY. The exposure in Year 5 and Year 6 (placebo-treated patients) and Year 7 (OCR-treated patients) was too limited for any meaningful interpretation, thus these data are not included in the plot. Investigator text for adverse events was encoded using MedDRA version 20.1. Multiple occurrences of the same adverse event in one patient are counted multiple times. Serious infections are defined using adverse events falling into the MedDRA SOC Infections and Infestations, and using ‘Is the event non-serious or serious?’ from the adverse event case report form. 95% CIs were calculated using an exact method based on the Poisson distribution. IFN, interferon; MedDRA, Medical Dictionary for Regulatory Activities; CI, confidence interval; OCR, ocrelizumab; OLE, open-label extension; PBO, placebo; PPMS, primary-progressive multiple sclerosis; PY, patient years; RMS, relapsing multiple sclerosis; SOC, system organ class

Hauser SL, et al. Presented at ECTRIMS 2018 (Poster number P1229).

0

2 1

3 4

6 5

7 8 9

Rate

Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5 Year 6

PPMS exposure (PY):

RMS exposure (PY): 633 OCR; 235 PBO

1,422 OCR; 793 IFN β-1a

601 OCR; 217 PBO

1,360 OCR; 606 IFN β-1a

422 OCR; 186 PBO

1,254 OCR

403 OCR; 85 PBO

882 OCR

368 OCR

609 OCR

206 OCR

198 OCR

RMS OCR RMS IFN β-1a PPMS OCR PPMS PBO


17

Neoplasias

Tasa de incidencia de neoplasias malignas, ajustada por sexo y edad, comparada con el registro danés de EM y la base de datos SEER

Hauser SL, et al. Presented at ECTRIMS 2018 (Poster number P1229).

0.25 (0.16–0.39)

0.24 (0.15–0.41)

0.24 (0.14–0.42)

0.24 (0.14–0.43)

0.26 (0.15–0.49)

0.29 (0.16–0.57)

SEERc: 0.31 (0.30–0.31)

0.21 (0.14–0.34)

Primary analysis cut-off datea

January 2016a

June 2016a

September 2016a

February 2017a

September 2017b

February 2018b

Danish MS registry: 0.30 (0.27–0.35)

Ph II/Ph III and OLEs population OCR all-exposure population

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Stan

dar

dis

ed in

cid

en

ce r

ate

• aIncludes patients who received any dose of OCR during the controlled treatment and associated OLE periods of the Phase II and Phase III studies; bIncludes patients who received any dose of OCR during the controlled treatment and associated OLE periods of the Phase II and Phase III studies, plus VELOCE, CHORDS, CASTING and OBOE; cNMSC is not reported in SEER..

• All incidence rates standardised to 2000 US Standard Population by 10-year age groups and sex. IFN, interferon; NMSC, non-melanoma skin cancer; OCR, ocrelizumab; OLE, open-label extension; PBO, placebo; PY, patient years; SEER, Surveillance, Epidemiology, and End Results.


Tasa de incidencia de cáncer de mama, ajustada por edad, comparada con el registro danés de EM y la base de datos SEER

0.20 (0.10–0.40)

0.19 (0.08–0.42)

0.21 (0.09–0.47)

0.23 (0.10–0.50)

0.24 (0.10–0.54)

0.28 (0.10–0.67)

0.19 (0.10–0.36)

Primary analysis cut-off datea

January 2016a

June 2016a

September 2016a

February 2017a

September 2017b

February 2018b

Ph II/Ph III and OLEs population OCR all-exposure population

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Stan

dar

dis

ed in

cid

en

ce r

ate

• aIncludes patients who received any dose of OCR during the controlled treatment and associated OLE periods of the Phase II and Phase III studies; bIncludes patients who received any dose of OCR during the controlled treatment and associated OLE periods of the Phase II and Phase III studies, plus VELOCE, CHORDS, CASTING and OBOE.

• All incidence rates standardised to 2000 US Standard Population by 10-year age groups. IFN, interferon; OCR, ocrelizumab; OLE, open-label extension; PBO, placebo; PY, patient years; SEER, Surveillance, Epidemiology, and End Results. Hauser SL, et al. Presented at ECTRIMS 2018 (Poster P1229).

Standardised incidence rate of first malignancy (number of first malignancy events per 100 PY) over time1

Danish MS registry: 0.17 (0.14–0.21)

SEER: 0.14 (0.14–0.14)


Neoplasias malignas: Ficha Técnica

Se ha observado un incremento en el número de casos de neoplasias malignas (incluyendo cánceres de

mama) en ensayos clínicos en pacientes tratados con ocrelizumab, comparado con los grupos control. Sin

embargo, la incidencia se encontraba dentro del índice de referencia previsible para una población con

EM.

Los pacientes con una neoplasia maligna activa conocida no deben recibir tratamiento con Ocrevus (ver

sección 4.3).

Se debe analizar el beneficio/riesgo individual en pacientes con factores de riesgo conocidos de

neoplasias malignas y en pacientes en seguimiento activo de la recurrencia de una neoplasia maligna.

Las pacientes deben seguir un cribado de cáncer de mama estándar según las guías locales.

Ocrelizumab está autorizado por la EMA y la AEMPS y se encuentra pendiente del acuerdo de precio y reembolso con el SNS Ficha Técnica de ocrelizumab (Ocrevus®) http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004043/WC500241124.pdf

21

EMBARAZO

EMBARAZO: FICHA TÉCNICA

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos

mientras reciben Ocrevus y durante 12 meses tras finalizar la última perfusión

de Ocrevus (EMA)

Women of childbearing potential should use contraception while receiving

OCREVUS and for 6 months after the last infusion of OCREVUS (FDA)

EMBARAZO Y OCRELIZUMAB (ECTRIMS 2018)

Pregnancy outcomes in patients with MS Pregnancies considered to have foetal OCR exposure

• Among 51 pregnancies as of 31 March 2018, where the foetus was considered exposed in utero, the outcomes were: o Eight pregnancies resulted in a healthy baby (full term, n=6; unknown gestation, n=2) o Eleven pregnancies resulted in elective terminations o One infant delivered preterm (32 weeks’ gestation) due to pre-eclampsia leading to a caesarean section and one infant delivered preterm (34 weeks’ gestation) due to genetic

disorder (trisomy 21) o One stillbirth at unknown gestational age and one nonviable pregnancy o Sixteen pregnancies were ongoing o Ten pregnancies had an unknown outcome o Two pregnancies were lost to follow-up at the time of report

• Among 17 pregnancies as of 31 March 2018 where the foetus was considered unexposed in utero, the outcomes were: o Nine pregnancies resulted in a healthy baby (normal full term, n=8; abnormal full term, n=1) o One preterm infant (34 weeks’ gestation) with benign nasopharyngeal neoplasm, jaundice, respiratory disease and low birth weight o One pregnancy resulted in an elective termination o Four pregnancies were ongoing o One pregnancy had unknown outcome o One pregnancy was lost to follow-up at the time of report

Vukusic S et al. Presented at ECTRIMS 2018 (Poster number P600)

EMBARAZO Y OCRELIZUMAB (ECTRIMS 2018)

Abstract: P688

25

Experiencia Clínica

26

EMPP: ORATORIO

2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018

M/43 Suspendido por falta de eficacia: Se rompe ciego (Placebo)

H/45 Elevación asintomática de lipasa/amilasa

M/46

M/36 Apendicitis

M/42 Neuralgia del trigémino: Cirugía descompresión vascular (NCG)

H/42

H/51

H/38

M/52

H/48 Progresión de la discapacidad (Placebo)

7 años de tratamiento

EMRR: OPERA 6 años de tratamiento

2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018

H/36

H/36 H-Z cutáneo

M/44 Crisis epiléptica (AAG)

R. Infusional moderada

M/40

M/37

M/24

M/53

H/29


28

Administración y Monitorización

Ocrelizumab: Administración

2 días de tratamiento al año

(Hospital de Día)

Ficha Técnica de ocrelizumab (Ocrevus®) http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004043/WC500241124.pdf


Valoración del paciente

Premedicación (30 minutos antes):

Metil-prednisolona 100 mg iv

Antihistamínico: polaramine 1 ampolla iv

(Paracetamol: 1 gramo iv)

Ocrelizumab

Ficha Técnica de ocrelizumab (Ocrevus®) http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004043/WC500241124.pdf

Ocrelizumab: Administración


Monitorización de Laboratorio

2

Meses

1 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

TERIFLUNOMIDA DIMETIL-FUMARATO INTERFERÓN BETA FINGOLIMOD

ALEMTUZUMAB OCRELIZUMAB CLADRIBINA NATALIZUMAB

1. Rebif® (IFN β-1a SC) FT. Julio 2017; 2. Copaxone ® 20 mg/ml (Acetato de Glatirámero) FT. Enero 2017; 3. Aubagio ® (Teriflunomida) FT. Junio 2017; 4. Tecfidera ® (Dimetilfumarato) FT. Junio 2017; 5. Tysabri ® (Natalizumab) FT. Marzo 2018; 6. Gilenya ® (Fingolimod) FT. Marzo 2018; 7. Lemtrada ® (Alemtuzumab) FT. Julio 2016; 8. Mavenclad ® (Cladribina) FT. Septiembre 2017; 9. Ocrevus® (Ocrelizumab) FT. Marzo 2018.

32

CONCLUSIONES

Ocrelizumab es un fármaco eficaz con un buen perfil de seguridad

Eficaz en EM recurrentes y primarias progresivas

Manejo sencillo: infusión en Hospital de día, dos veces al año

Monitorización fácil, analítica cada 6 meses antes de cada tratamiento

¡Muchas gracias por su atención!

¿LMP?

Paciente de Canadá con EMRR en tratamiento con fingolimod desde 2014.

Diciembre 2017: disartria y hemiparesia derecha.

Se trata con MPIV y luego RM que muestra lesión frontal izquierda no presente en RM previas, sin captación de gadolinio.

Se suspende fingolimod

Serología JCV plasma: negativa

Continúa empeoramiento clínico

Ocrelizumab: 19-marzo y 3 de abril

Se realiza RM cerebral 3 de abril, la lesión frontal izquierda x 5. PL con virus JC

Facultativo responsable considera que LMP es secundaria a fingolimod

Notificación Roche 18.04.2018

• Se han reportado 6 casos de LMP en los que el clínico responsable del paciente los ha considerado relacionados con el tratamiento previo con natalizumab (n=5) o fingolimod (n=1)1,2

PML, progressive multifocal leukoencephalopathy. 1. Hauser SL, et al. Presented at AAN 2018 (Platform presentation S36.001); 2. Roche data on file; 3. Ocrelizumab Summary of Product Characteristics, Sept 2018.

No se han descritos casos de LMP relacionados con ocrelizumab 1,2

Riesgo de LMP con natalizumab, fingolimod y DMF/linfopenia

Tener en cuenta la farmacocinética del fármaco previo para evitar solapamiento

No olvidar que serología JCV puede ser negativa con LMP

No empezar ocrelizumab sin estar seguro de que no “arrastramos” LMP del tratamiento previo

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