Bases de la inmunoterapia y su aplicación en Medicina de

Precisión

Alfonso Berrocal

Servicio de Oncología Medica

Hospital General Universitario de Valencia

Bases de la Respuesta Inmune

Dos tipos de inmunidad

En la respuesta inmunológica al cáncer participan ambas inmunidades

Dranoff G. Nat Rev Cancer. 2004;4:11–22

Respuesta Inmune al Cáncer

Fuentes de antígenos tumorales

Antígenos tumorales

• Antígenos específicos de tumor: Alta especificidad• Antígenos virales

• Mutaciones o reordenamientos de un gen

• Expresión de genes tumorales de línea germinal

• Antígenos asociados a tumores: Baja especificidad• Proteínas sobreexpresadas por el tumor

• Proteínas especificas de tejido

Activación del linfocito: Teoría de las tres señales

2003

Estructura del receptor del linfocito T

Correceptores del RTC

Co-estimuladores y co-represores

L. Chen

Señal 3

• Las citoquinas secretadas en la señal 3 permiten la polarización de la célula T a diferentes subtipos

Vías de diferenciación de la célula T4

Stephanie M. Coomes et al. Open Biol. 2013;3:120157

Vigilancia Inmunológica

• Interacción del tumor y el sistema inmune

• Célula tumoral → intensa capacidad de proliferación

• Huésped → modula el crecimiento del tumor

INMUNOVIGILANCIA:

• Las células tumorales expresan antígenos→ reconocida y destruida por las células del sistema inmune

• La existencia de una RI contra el tumor permite controlar el crecimiento tumoral

Evidencias de la vigilancia inmunológica

• Pacientes con inmunodeficiencias congénitas desarrolla cáncer con una incidencia 200 veces superior al resto población

• Trasplantados e inmunosuprimidos desarrollan cáncer con una frecuencia 80 veces superior (especialmente los de etiología viral, KPS, HPV, EBV)

• Pacientes HIV tienen alta incidencia de cáncer

• Melanoma aumentado de incidencia en trasplantados renales

• Fenomeno de regresión espontanea (melanoma, linfoma…)

La inmunoedición del cáncer

Mecanismos de escape tumoral

Tumour cells

CD8+

T cell

A. Presentación ineficaz de

antígenos al Sistema

inmune

TregMDSC

Vesely MD, et al. Ann Rev Immunol 2011;29:235–271

B. Atracción células

inmunosupresoras

(Tregs, MDSCs, otras)

CD8+

T cell

CD4+

T cell

TGF-β

IL-10

TGF-β

ARG1

iNOS

C. Secreción factores

inmunosupresores

VEGFAPC

TGF-β

IDO

IL-10

D. Alteración

Checkpoints

PD-1

P-DL1PD-1

PD-L1

CTLA-4TCR

MHC

Cancer hallmarks

Cell, Volumen 144, Issue 5, 646-674, 4 March 2011

Inmunoterapia del cáncer

Tipos de inmunoterapia del cáncer

• Pasiva• Anticuerpos monoclonales

• Activa• Inmunoterapia especifica

• Vacunas• Terapia celular adoptiva

• Inmunoterapia inespecífica• Citoquinas• BCG• Proteínas de control inmune

Posibilidades terapéuticas de la teoría de las tres señales

CTLA4: Respuesta inicial al antígeno

PD1/PDL1: Regulación de linfocitos T efectores

Anti PD-1 frente a quimioterapia

• Los pacientes pueden presentar enfermedad estable muy prolongada seguida de respuesta

• En algunos casos hay una respuesta inicial seguida de una muy lenta inducción de RC

• Algunos casos presentan progresión inicial por nuevas lesiones seguida de estabilización prolongada o respuesta

• Se han definido criterios de respuesta especiales

Características de la respuesta inmunológica

Cancer Immunotherapy Consortium 2004

Patrones respuesta Ipilimumab

150

125

100

75

50

25

0

-25

-50

-75

-100

-125

19,373

17,242

15,111

12,980

10,849

8,718

6,587

4,456

2,325

194

-1,937

SPD

(mm

2)

Semana tras dosis inicial

50

25

0

–25

–50

–75

–100

–125

Ch

ange

fro

m b

ase

line

SP

D (

%)

Semana tras dosis inicial

1,272

1,124

975

827

678

530

382

233

85

-64

-212

SPD

(mm

2)

Ch

ange

fro

m b

ase

line

SP

D (

%)

-9 -3 3 9 15 21 27 33 39 45 51

Semana tras dosis inicial

Ch

ange

fro

m b

ase

line

SP

D (

%)

SPD

(mm

2)

2,894

2,556

2,218

1,881

1,543

1,206

868

530

193

-145

-482

50

25

0

-25

-50

-75

-100

-125

Volumen tumoral total

Lesion indice

Nuevas lesiones

Ipilimumab

SPD = Sum of the Product of the perpendicular Diameters (a measure of tumor volume)

-9 -3 3 9 15 21 27 33 39 45 51

-9 -3 3 9 15 21 27 33 39 45 51

‘Enfermedad estable‘ con lenta

reducción del volumen tumoral

Respuesta tras aumento inicial del volumen tumoral

Respuesta en lesiones basales

Ch

ange

fro

m b

ase

line

SP

D (

%)

SPD

(mm

2)

2,810

2,482

2,154

1,826

1,498

1,171

843

515

187

-140

-468

50

25

0

-25

-50

-75

-100

-125

-9 -3 3 9 15 21 27 33 39 45 51

9 meses

Semana tras dosis inicial

PD

PR

CR

5.2 meses 6 meses

9.4 meses

Respuesta tras aparición de

nuevas lesiones

Wolchok J, et al. Clin Cancer Res 2009;15:7412–7420

RECIST v1.1 vs Immune-Related Response Criteria

Presented By Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting

• Las toxicidades mas frecuentemente reportadas con IC son:• Astenia / Fatiga 37%• Toxicidad cutánea 34%• Pirexia / reacción infusional• Diarrea / colitis • Endocrinopatia 2-10%• Hepatotoxicidad 5%• Neumonitis en menos del 10%

• Toxicidades infrecuentes de IC son• Síndromes neurológicos• Toxicidad ocular• Toxicidad renal• Toxicidad pancreatica

Toxicidades por Inhibidores Checkpoints

Manejo de la toxicidad

Tratamiento sintomáticoLeve

Leve persistente ó moderado

Deterioro clínicoSíntomas graves

Moderada persistente

Corticoide oral 1 mg/kgOmitir siguiente dosis de CP

inhibidor

Corticoide intravenoso dosis altas 2 mg/kg con reducción

en un mes si mejoríaInmunosupresor si no

respuesta en 7 díasFinalizar CP inhibidor

¿Se pueden seleccionar pacientes en inmunoterapia?

Valor de expresión de PD-L1 en NSCLC

Neoantigenos Respuesta inmunológica

Carga mutacional y beneficio Ipilimumab

Supervivencia por firma genética de neo-epitopos

TMB y supervivencia NSCLC

TMB y PD-L1 en NSCLC

Terapia celular adoptiva: La personalización completa del

tratamiento

Transferencia de células sensibilizadas

• Explorado desde 1988

• Asociado a regresión tumoral

• Grandes dificultades técnicas

40

Rosemberg SA. Nature Reviews Cancer 2008;8:299-308

Selección de linfocitos por antígenos tumorales

Terapia con CART

Emily Whitehead

• LAL en 2010. 3 líneas de quimioterapia sin posibilidad de trasplante al no alcanzar remisión

• Primer paciente pediátrico que recibió CAR-T cells en 2012 • CRS que requirió tocilizumab (antagonista IL-6)

Limitaciones de los anticuerpos y los CAR-T

• Las proteínas de membrana como antígeno tienen limitaciones ya que representan un 10% de los antígenos tumorales

• Los receptores de células T se dirigen a antígenos intra y extracelulares

Mecanismo de acción

IMCgp100: Tebentafusp

SG Melanoma Uveal con IMCgp100

Modificación genética de linfocitos

Ingeniería genética del receptor del linfocito T

Inmunoterapia personalizada