INHIBIN, AKTIVIN, DAN FOLISTATIN PADA PRIA DAN WANITA YANG MENUAPenyusun : Yuli Achmad Saputra HNIM : 17120030051Pembimbing : dr Bambang Fadjar Nurtjahyono SpOG

PENDAHULUANTrias regulator inhibin, aktivin, dan folistatin (FS) dimerik diteliti secara observasional maupun molekuler menjelaskan perannya dalam siklus menstruasi manusia. Beberapa penelitian terfokus pada perubahan hormon-hormon tersebut pada wanita ovulatorik paruh baya mengungkapkan peran aksis inhibin-aktivin-FS dalam penuaan reproduktif wanita dan pria.

PENDAHULUANArtikel ini berusaha memberikan sintesis yang didasarkan pada bukti-bukti yang telah ada untuk menjelaskan dinamika perubahan-perubahan kronologis dalam penuaan pada pria dan wanita, serta mempelajari kemungkinan implikasinya.

Struktur dan fungsi dasar aksis endokrinologisinhibin maupun aktivin peptida transforming growth factor (TGF-)Inhibin diproduksi oleh sel-sel granulosa glikoprotein heterodimerik terdiri atas sebuah subunit umum yang terikat secara kovalen dengan subunit khusus yang dapat berupa sebuah A (inhibin A) atau B (inhibin B) Keduanya berfungsi dalam sistem endokrin untuk menekan sekresi Follicle Stimulating Hormone (FSH) dari gonadotrop di pituitari.

Struktur dan fungsi dasar aksis endokrinologisAktivin homodimer kombinasi apa saja dari dari beberapa subunit Aktivin anggota keluarga peptide TGF- dapat ditemukan dimana saja berfungsi dalam perkembangan dan penuaan. Pada sistem reproduksi menstimulasi produksi dan sekresi FSH dari pituitari melalui reseptor aktivin tipe IISecara in vitro, RNA messenger FSH- distimulasi oleh aktivin dalam kecepatan yang lebih tinggi dibanding gonadotropin-releasing hormon (GnRH).

Struktur dan fungsi dasar aksis endokrinologisAwalnya FS regulator tidak langsung dari FSH. FS polipeptida rantai tunggal diglikosilasi secara bervariasi menghambat sekresi FSH terikat secara ireversibel dengan aktivin pada dua subunit- aktivin menginaktivasi kedua subunit- Terdapat dua isoform utama FS FS315 bentuk predominan dalam serum manusia FS288 dalam cairan folikuler manusia. Konsentrasi FS melebihi aktivin baik dalam serum maupun dalam cairan folikuler. yang berarti bahwa secara praktis semua aktivin terikat dan akan inaktif pada hampir semua kondisi fisiologis. Inhibin, aktivin, dan FS, ketiganya memiliki fungsi auto dan parakrin penting yang akan didiskusikan lebih lanjut

Struktur dan fungsi dasar aksis endokrinologisTeknologi awal untuk mengukur inhibin radioimmunoassay (RIA) secara kolektif mengukur semua bentuk inhibin yang mengandung subunit-, baik Inh-A maupun Inh-B, termasuk subunit- yang tidak aktif secara biologis. Pada tahun 1994, sebuah enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) dua sisi yang spesifik untuk masing-masing bentuk dimerik inhibin mulai dioperasikan mengukur secara cermat konsentrasi inhibin baik dalam serum maupun dalam cairan folikuler.

Struktur dan fungsi dasar aksis endokrinologisPengukuran aktivin secara cermat dipersulit oleh pengikatannya pada FS dan protein pengikat lainnya. Pemeriksaan yang dapat dilakukan untuk aktivin-A adalah RIA, competitive binding assay, dan ELISA dua sisipemeriksaan untuk aktivin-B dapat menggunakan sensitive immunoenzymometric assay (IEMA)Assay untuk FS telah berevolusi selama beberapa waktu, mulai dari RIA dan immunoradiometric assays (IRMA) hingga pada penggunaan ELISA dua sisi. Pengukuran FS juga dipersulit oleh pengikatannya pada aktivin dan pada isoformnya yang berbeda.

Aksis Endokrin Inhibin-Aktivin-Folistatin Endocrine pada Reproduksi Wanita.Pada awal fase folikuler kadar estradiol dan progesteron masih rendah, sedangkan kadar FSH berada pada puncaknya.

Setelah mencapai fase midfolikuler, kadar estradiol akan meningkat, demikian juga dengan Inh-B, yang menggambarkan pemilihan dan pertumbuhan folikel-folikel antral. Sesudahnya folikel yang dominan akan dipilih. Hal ini akan memulai umpan balik negatif sentral oleh Inh-B dan estradiol untuk menurunkan sekresi FSH. Setelah mencapai fase folikuler akhir, folikel yang dominan akan mensekresikan Inh-A dan kadar estradiol akan berada pada puncaknya. Konsentrasi puncak Inh-A tercapai pada pertengahan siklus dan akan meningkat lagi pada fase midluteal.

Aksis Endokrin Inhibin-Aktivin-Folistatin Endocrine pada Reproduksi WanitaEstradiol akan menyebabkan peningkatan cepat kadar hormon luteinizing (LH) dan mengakibatkan umpan balik negatif untuk ovulasi folikel dominan di hipotalamus dan pituitari. Fase luteal ditandai dengan kadar Inh-A (yang disekresikan oleh korpus luteum) yang tinggi dan akan dijaga supaya tetap tinggi hingga terjadinya luteolisis di akhir fase luteal. Konsentrasi FSH luteal sangat rendah, yang dapat dicek dengan adanya umpan balik dari kadar estradiol, progesteron, dan Inh-A yang meningkat. Konsentrasi Inh-A akan menurun secara cepat bersamaan dengan luteolisis dan melepaskan hambatan terhadap sekresi FSH sehingga kadar FSH meningkat tajam selama masa transisi luteal-folikuler untuk memicu aktivitas sekelompok folikel preantral berikutnya.

Perubahan Endokrin Inhibin, Aktivin, dan Folistatin pada Penuaan Reproduktif Siklus menstruasi pada wanita ovulatorik paruh baya ditandai oleh peningkatan FSH yang tidak diikuti oleh peningkatan LH atau penurunan estradiol yang nyataFase folikuler wanita ovulatorik paruh baya memendek karena folikulogenesis yang dipercepat dan ovulasi awal yang diinduksi oleh tingginya kadar FSH. Bukti sirkumstansial kuat menghubungkan peningkatan FSH monotropik dengan penurunan konsentrasi Inh-B yang menggambarkan berkurangnya jumlah folikel primordial yang tersedia pada wanita usia reproduktif yang lebih tua menyebabkan peningkatan FSH yang bersirkulasi dan mendahului penurunan kadar Inh-A.

Perubahan Endokrin Inhibin, Aktivin, dan Folistatin pada Penuaan Reproduktif kadar Inh-A dan estradiol akan tetap sama pada serum maupun cairan folikuler hingga transisi menopausal akhir dimana sudah ada pemendekan atau ketidakteraturan siklus. Hal ini dapat dijelaskan dengan sekresi koordinat Inh-A oleh folikel dominan dan korpus luteum. Dengan demikian, konsentrasi tinggi FSH yang diinduksi oleh penurunan kadar Inh-B masih mampu merekrut folikel dominan, meskipun simpanan folikel primordial sudah menurun, yang mampu mensekresi kadar Inh-A dan estradiol normal.

Perubahan Endokrin Inhibin, Aktivin, dan Folistatin pada Penuaan Reproduktif Ada juga bukti yang menunjukkan bahwa FSH mampu menginduksi Inh-A tapi tidak dapat menginduksi Inh-B. Pola ini dapat berlanjut selagi FSH meningkat secara progresif, hingga mayoritas siklus menjadi anovulatorik di akhir masa transisi menopausal. Tampaknya folikel dominan yang dipilih pada lingkungan dengan FSH tinggi ini mampu mensekresi steroid dan Inh-A, namun memiliki ukuran yang lebih kecil dan dengan sel-sel granulosa yang lebih sedikit per folikelnya.

Perubahan Endokrin Inhibin, Aktivin, dan Folistatin pada Penuaan Reproduktif beberapa penelitian telah memperlihatkan penurunan longitudinal Inh-A pada wanita usia reproduktif yang lebih tua, dan bukan konservasi kadarnya hingga terjadi anovulasi persistenHingga akhir periode menstrual, seperti yang ditunjukkan oleh Melbourne Women's Midlife Health Project, Sebagian besar wanita memiliki kadar inhibin yang tidak dapat dideteksi.

Perubahan Endokrin Inhibin, Aktivin, dan Folistatin pada Penuaan Reproduktif Aktivin-A serum total memperlihatkan kenaikan yang signifikan pada 10 wanita usia reproduktif yang dibandingkan dengan 7 wanita yang lebih muda. Selain itu, pada suatu penelitian terbesar yang pernah dicatat (yang melibatkan 151 wanita dan 106 pria), aktivin serum menunjukkan peningkatan longitudinal pada kedua jenis kelamin hingga usia 50 tahun.

Perubahan Endokrin Inhibin, Aktivin, dan Folistatin pada Penuaan Reproduktif Cairan folikel dari folikel dominan pada waniat ovulatorik paruh baya memperlihatkan kadar aktivin-A total yang lebih tinggi dibanding pada kontrol yang berusia lebih muda, namun hal ini diimbangi oleh peningkatan FS dalam cairan folikuler pada saat yang bersamaan. Konsentrasi FS serum bebas dan total tidak berubah baik pada wanita usia reproduktif yang muda maupun yang tua, tapi meningkat dalam cairan folikuler folikel dominan pada wanita ovulatorik paruh baya.

Perubahan Endokrin Inhibin, Aktivin, dan Folistatin pada Penuaan ReproduktifGambar 1. Konsentrasi aktivin-A serum pada berbagai kelompok usia, pria (a) lebih tinggi dibanding wanita (b). Pada wanita, konsentrasi rata-rata aktivin-A paling tinggi pada usia 40 hingga 50 tahun. Pada pria, konsentrasi rata-rata aktivin-A akan meningkat seiring pertambahan usia

Perubahan Endokrin Inhibin, Aktivin, dan Folistatin pada Penuaan ReproduktifModel yang memperlihatkan kegagalan yang terkompensasi dan pada akhirnya tak terkompensasi pada aksis endokrin reproduktif wanita yang mengalami penuaan dapat disimpulkan dalam sistem klasifikasi the Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW)

Perubahan Endokrin Inhibin, Aktivin, dan Folistatin pada Penuaan ReproduktifGambar 2. Klasifikasi Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW). Diagram ini menggambarkan usia reproduksi wanita, termasuk masa transisi menopausal. Fase-fase reproduktif adalah minus 5 hingga minus 3. Periode menstrual final terletak pada titik waktu nol, sedangkan transisi menopausal (stadium -2 hingga 0) mencakup awitan peningkatan ketidakteraturan atau ketiadaan menstruasi. FSH, Follicle Stimulating Hormone. (Dicetak ulang dari Soules dkk, dengan ijin dari American Society for Reproductive Medicine).

Perubahan Endokrin Inhibin, Aktivin, dan Folistatin pada Penuaan ReproduktifJumlah folikel primordial dan Inh-B yang disekresikan akan menurun secara perlahan selama stadium awal, puncak, dan akhir usia reproduktif. Keteraturan dan kualitas siklus menstruasi akan dipertahankan sepanjang berbagai stadium ini. Transisi menopausal awal ditandai oleh ketidakteraturan atau bahkan tidak terjadinya siklus yang disertai pemendekan fase folikuler namun dengan folikel-folikel dominan yang masih kompeten. Pada stadium transisi menopausal akhir, siklus menstruasi akan menjadi semakin tidak teratur (terdapat lebih dari tiga siklus yang dilewati) dan terdapat peningkatan cepat kadar FSH. Di stadium inilah simpanan ovarium menjadi sangat rendah dan kadar Inh-A akan turun dengan sangat cepat. Pada stadium ini juga terdapat penurunan kadar Inh-B.

Perubahan Endokrin Inhibin, Aktivin, dan Folistatin pada Penuaan ReproduktifKonsentrasi postmenopausal dari hormon-hormon yang telah disebutkan di atas akan mengikuti pola yang berbeda-beda. Inhibin dimerik tidak dapat dideteksi saat stadium 0 dari klasifikasi STRAW telah tercapai. Bukti-bukti yang ada mendukung adanya peningkatan kronologis dari aktivin-A, tapi hal ini tidak sesuai dengan klasifikasi STRAW. Kadar FS akan tetap sama sepanjang masa transisi menopausal.

Perubahan Endokrin Inhibin, Aktivin, dan Folistatin pada Penuaan ReproduktifGambar 3. Konsentrasi rata-rata inhibin A, inhibin B, aktivin-A, serta folistatin bebas dan total yang bersirkulasi pada wanita muda dan wanita usia reproduktif yang lebih tua. Tanda bintang mengindikasikan adanya perbedaan. (Dicetak ulang seijin Reame dkk. Hak cipta 1998, The Endocrine Society)

Inhibin, Activin, dan Folistatin pada Pria yang MenuaFisiologi inhibin pada fertilitas pria normal lebih jelas dibanding pengaturan koordinat yang terlihat pada wanita. Inh-B adalah peptida primer yang berhubungan dengan fungsi sel Sertoli pada pria.Inh-A tampaknya tidak memiliki peran apa pun dalam reproduksi pria. Inh-B tidak diinduksi secara langsung oleh FSH. Meskipun demikian, stimulasi testis oleh FSH akan menyebabkan peningkatan kadar Inh-B. Karena alasan ini maka Inh-B dianggap sebagai penanda fungsi testikular normal karena merupakan produk sel Sertoli yang sehat. Inh-B yang bersirkulasi dikorelasikan dengan hitung sperma, status spermatogenik, dan volume testikuler. Pada pria didapatkan bahwa produksi inhibin akan mengikuti ritme sirkadian. Ritme ini akan bertahan meskipun terdapat penuaan.

Inhibin, Activin, dan Folistatin pada Pria yang MenuaTerdapat penurunan Inh-B terkait usia yang telah dikonfirmasi oleh beberapa penelitian cross-sectional. Pada salah satu analisis cross-sectional terhadap para pekerja di sebuah pabrik besar, penurunan tersebut didapatkan terjadi pada rentang usia 19 hingga 60 tahun. Pada sebuah penelitian cross-sectional lain terhadap 906 pria berusia 16 hingga 89 tahun didapatkan penurunan yang kecil tapi bermakna si sepanjang rentang usia ini. Sebuah penelitian lain terhadap 119 pria dalam kelompok yang lebih tua dan lebih muda mengkaitkan kadar Inh-B dengan volume testikuler. Temuan yang sama telah dilaporkan oleh penelitian-penelitian lain. Dari berbagai penelitian cross-sectional ini, tampaknya kadar basal dari penurunan Inh-B akan turun drastis pada dekade ke-4 kehidupan, dan setelahnya hanya akan turun sedikit.

Inhibin, Activin, dan Folistatin pada Pria yang MenuaProvokasi sekresi inhibin oleh pemberian klomifen akut dan kronik kepada para pria memberikan respon produksi Inh-B yang lebih sedikit pada pria yang lebih tua dibanding pada pria yang lebih muda. Hasil-hasil ini didapatkan melalui pemeriksaan menggunakan RIA Monash yang kuno dan kurang spesifik, namun dapat menggambarkan kapasitas testikular secara lebih akurat bahwa Inh-A bukanlah produk dari testis. Human Chorionic Gonadotropin dan LH tidak akan memprovokasi produksi Inh-B oleh pria. Dengan demikian, sama seperti pada wanita, cadangan testikuler tampaknya akan menurun seiring dengan penuaan. Penurunan tersebut dikaitkan dengan penurunan produksi Inh-B basal dan terinduksi.

Inhibin, Activin, dan Folistatin pada Pria yang Menuaaktivin-A didapatkan meningkat seiring penuaanperan aktivin yang bersirkulasi dalam fisiologi reproduksi masih belum jelas. pada sebuah penelitian terhadap pria dan wanita, secara keseluruhan kadar aktivin akan lebih rendah pada wanita dibanding pria pada semua usia namun memiliki peningkatan longitudinal yang proporsional pada kedua jenis kelamin hingga usia 50 tahun. Setelahnya, kadar pada wanita akan stabil sedangkan pada pria akan terus naik (gambar 1). Kadar-kadar ini tidak berkorelasi dengan FSH.

Aktivin dan Folistatin Sebagai Hormon Reproduksi Autokrin dan ParakrinInhibin, aktivin, dan FS didapatkan dan awalnya dikenal sebagai regulator endokrin sekresi FSH, namun terdapat sejumlah besar bukti yang menunjukkan peran auto dan parakrin dari ketiga hormon ini. Secara reproduktif, aktivin lebih terlihat sebagai hormon yang bekerja secara lokal dan memiliki peranan dalam pertumbuhan dan diferensiasi yang mirip dengan anggota keluarga TGF- yang lain.

Aktivin dan Folistatin Sebagai Hormon Reproduksi Autokrin dan ParakrinTerdapat bukti yang kuat bahwa aktivin adalah pemicu local utama sekresi FSH di pituitari. terdapat bukti kuat bahwa FS adalah regulator lokal utama efek aktivin. Tema penting yang muncul kemudian adalah pengaturan koordinat aktivin di pituitari oleh inhibin (endokrin) dan FS (auto dan parakrin) untuk mengontrol waktu, durasi, dan besarnya sekresi FSH.

Aktivin dan Folistatin Sebagai Hormon Reproduksi Autokrin dan ParakrinDi gonad, hormon-hormon ini juga memiliki efek auto dan parakrin. Aktivin memperlihatkan diri sebagai agen atretogenik parakrin, dan pada beberapa eksperimen didapatkan berfungsi sebagai inhibitor pertumbuhan folikel. Aktivin yang diinjeksikan kepada hewan pengerat akan menginduksi atresia folikel, ovulasi prematur, dan degenerasi oosit. Aktivin juga didapati mampu menghambat aktivitas aromatase dan luteinisasi pada sel-sel granulose matur. Efek yang terakhir ini dapat dinetralisir oleh pemberian FS.

Aktivin dan Folistatin Sebagai Hormon Reproduksi Autokrin dan ParakrinSecara in vitro, aktivin dapat meningkatkan sintesis DNA pada sel granulosa, meingkatkan pertumbuhan folikel, dan bersinergi dengan FSH dalam menyebabkan siklus sel granulosa pada folikel-folikel imatur. Secara in vitro, FS dapat menghambat aktivin di ovarium dengan jalan menahan aktivin pada proteoglikan di permukaan sel granulosa karena target dari aktivin adalah pengikatan moietik heparin sulfat. Dengan demikian FS juga dapat menghambat penetrasi parakrin dan aktivin yang bersirkulasi ke dalam sel.

Aktivin dan Folistatin Sebagai Hormon Reproduksi Autokrin dan ParakrinDalam folikulogenesis, bukti yang ada memperlihatkan bahwa transisi dari dominasi aktivin awal menjadi dominasi Inh-A/FS diperlukan untuk mendukung pertumbuhan folikuler normal. efek aktivin yang berkebalikan pada sel-sel granulosa dan folikel-folikel menggambarkan peran stimulatorik awal yang diikuti penghambatan setelah folikel mencapai stadium pertumbuhan lanjut.

Aktivin dan Folistatin Sebagai Hormon Reproduksi Autokrin dan Parakrininhibin, aktivin, dan FS memiliki fungsi reproduktif auto dan parakrin penting pada wanita yang melebihi fungsi endokrin mereka pada beberapa keadaan fisiologis tertentu. Diperkirakan bahwa peningkatan longitudinal aktivin memainkan peran dalam folikulogenesis yang dipercepat dan ovulasi prematur pada wanita ovulatorik paruh baya. Secara teoritis terdapat kemungkinan bahwa penurunan kronologis konsentrasi inhibin dapat mengubah trias hormonal ini hingga menyebabkan oosit dan sperma berfungsi secara abnormal.

Fungsi Nonreproduktif Inhibin, Aktivin, and Folistatin yang Dapat Mempengaruhi Penuaan Terdapat beberapa fungsi nonreproduktif trias inhibin-aktivin-FS yang akan mempengaruhi pria dan wanita yang mengalami penuaan. Metabolisme tulang adalah salah satunya yang telah dipelajari secara mendalam. Aktivin dan FS terdapat pada berbagai jenis jaringan tulang, sedangkan reseptor aktivin telah ditemukan dalam osteoblas. Aktivin akan menstimulasi rekrutmen osteoblastik, pertumbuhan, dan diferensiasinyainhibin memiliki memiliki efek supresi pada perkembangan dan maturasi.

Fungsi Nonreproduktif Inhibin, Aktivin, and Folistatin yang Dapat Mempengaruhi PenuaanDiperkirakan bahwa perubahan inhibin/aktivin dapat mengganggu perkembangan osteoblas/osteoklas dan dengan demikian menghalangi resorpsi tulang. Hal ini akan meningkatkan pergantian tulang bahkan sebelum transisi menopausal awal (stadium minus dua), ketika kadar Inh-B menurun secara perlahan namun kadar estradiol serum tetap sama. Pada pria, inhibin akan menurun dan aktivin akan meningkat secara longitudinal dan terbukti menjadi faktor risiko osteopenia pada pria yang tidak memiliki hormon steroid yang cukup.

Fungsi Nonreproduktif Inhibin, Aktivin, and Folistatin yang Dapat Mempengaruhi PenuaanRespon renal terhadap iskemia juga diatur sebagian oleh keseimbangan diantara aktivin dan FS. Pada tikus, aktivin akan mensupresi morfogenesis tubulus ginjal; sedangkan FS akan menghambat efek ini, bahkan justru menginduksi morfogenesis tubulus. Pemberian aktivin-A akan menyebabkan penurunan sintesis DNA dan peningkatan apoptosis pada model percobaan iskemia, sedangkan pemberian FS akan menurunkan kerusakan jaringan dan meningkatkan proses penyembuhan. Hal ini kemungkinan dikarenakan kesimbangan aktivin-FS akan mengkoregulasi regenerasi pada ginjal setelah terjadinya iskemia. Manusia yang mengalami penuaan cenderung lebih mudah mengalami kerusakan renal dikarenakan adanya faktor-faktor komorbiditas yang terakumulasi. Dengan cara yang sama aktivin dan FS juga dianggap berperan dalam pengaturan respon inflamasi.

Fungsi Nonreproduktif Inhibin, Aktivin, and Folistatin yang Dapat Mempengaruhi PenuaanAspek-aspek nonreproduktif dari trias inhibin-aktivin-FS ini terlihat jelas pada populasi yang mengalami penuaan namun masih perlu dipelajari lebih lanjut. Mekanisme kerja yang pasti dari trias ini masih harus dicari, namun pesan kuncinya adalah bahwa trias ini memiliki efek lokal di jaringan-jaringan yang dipengaruhi oleh penuaan atau komorbiditas yang berkaitan dengan penuaan.

KESIMPULANInhibin, aktivin, dan FS dimerik pada awalnya dikenal sebagai hormon-hormon endokrin reproduksi yang mengatur sekresi FSH. Model ini telah berkembang jauh dengan adanya berbagai penelitian, yang pada akhirnya menempatkan aktivin dalam peran auto dan parakrin sentral di jaringan-jaringan reproduksi dan nonreproduksi; termasuk gonad, pituitari, plasenta, tulang, ginjal, hati, jaringan vaskuler, respon inflamasi, dan jaringan lainnya.

KESIMPULANPada saat ini inhibin telah ditetapkan sebagai hormon endokrin yang memiliki fungsi reproduksi penting yang berubah sejalan dengan terjadinya penuaan pada baik pria maupun wanita. Saat ini telah jelas bahwa inhibin dan FS berfungsi sebagai modulator ekstraseluler lokal dari aktivin untuk mempertahankan kadar aktivin intraseluler yang diperlukan dalam proses signaling. Masing-masing hormon tersebut juga memiliki fungsi auto dan parakrin. Fluktuasi terkait usia dari trias regulator yang diseimbangkan secara cermat ini akan mempengaruhi kapasitas reproduksi dan sekuele dari proses penuaan kronologis.

KESIMPULANSaran untuk penelitian lebih lanjut dalam bidang ini antara lain penentuan jalur molekuler untuk ketiga hormon tersebut dan interaksi ketiganya dengan anggota keluarga TGF- lainnya. Jika jalur molekuler tersebut telah berhasil dijelaskan, maka akan didapatkan integrasi yang lebih baik berkaitan dengan peran konseptual ketiga hormon tersebut dalam proses penuaan.