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Pneumonie staphylococcique nécrosante PVL +
Pr Yves Gillet
Service d’Urgences et de Réanimation Pédiatrique
HFME - Lyon
Panton-Valentine Leucocidin (PVL)
Toxine rare : < 5% des souches de S. aureus en Europe
Cible : polynucléaires et macrophages
‒ Activation via ouverture de canaux calcique
• Activité pro-inflammatoire
‒ Lyse cellulaire par formation de pores
• Action nécrosante
‒ Apoptose PN via caspases mitochondriales : leucopénie
Miles, Biochemistry 2001
1999 : 1er lien entre PVL et pneumonie
‒ 172 souches issues du CNR des staphylocoques de 85 à 98
‒ 27 cas de pneumonie
‒ 22 pneumonies PVL + / 8 cas analysables
• Sujets jeunes sans antécédents
• Formes sévères (6 cas fatals / 8)
• Lésions nécrotiques et hémorragiques
Vignette clinique
Enfant de 14 ans, aucun antécédent
‒ Sd grippal (toux + fièvre) depuis 48h
‒ Tt par paracétamol
Aggravation brutale dans la nuit
‒ Fièvre à 40°
‒ Détresse respiratoire avec cyanose => SAMU => réa
A l’arrivée
‒ Détresse respiratoire marquée
‒ Opacités alvéolaires bilatérales
‒ Sd inflammatoire bio (CRP 200) + Leucopénie
‒ Mise sous VNI + ATB large spectre
‒ Décision intubation
Hémoptysie massive à l’intubation
SDRA avec hypoxémie réfractaire
Décès à H12
Autopsie
‒ Aspect de pneumonie nécrosante diffuse
‒ Hemocultures + aspi trachée + pvts autopsiques
=> culture pure de S aureus Méti S
Comparaison des pneumonies à S. aureus
en fonction de la présence ou non de laleucocidine de Panton-Valentine
Résultats
‒ 52 patients analysés
‒ 36 cas PVL négatifs
‒ 8 nouveaux cas PVL+ poolés avec les 8 cas précédents
‒ Caractéristiques cliniques
PVL –(n = 36)
PVL +(n = 16)
P
Age médian 70,1 14,8 0.001
Pathologies associé (%) 20 (55) 0 (0) 0.0001
Sd pseudo grippal initial (%) 3 (8) 12 (75) <0.0001
Signes de détresse vitale (%) 5 (14) 9 (56) < 0.0001
Hémorragie des voies aériennes (%) 1 (3) 6 (38) 0.005
Radiologie et biologie
‒ Radiologie
‒ Similaire à l’admission : infiltrats alvéolaires bilatéraux
‒ Évolution : SDRA chez 7 cas vs 3 contrôle (p = 0.02)
‒ apparition d’un épanchement pleural : 4 cas vs 0 (p= 0.006)
‒ Données biologiques
‒ Leucopénie initiale pour 12 des 16 cas
‒ Leuco. mini = 1.85 G/L vs 7.4 G/L contrôles (p=0.001)
‒ Hypoxémie plus sévère
‒ PaO2/FiO2médiane = 41 vs 150 (p< 0.001)
Mortalité
‒ Globale
‒ 75% vs 47% (p=0.11)
‒ En l’absence d’antécédents
‒ 75% vs 36% (p= 0.05)
‒ Durée médiane de survie
‒ 4 jours vs 25 jours (p=0.005)
Anatomopathologie
Larynx
‒ Ulcérations muqueuses
Trachée
‒ Nécrose muqueuse
Poumons
‒ Nécrose des alvéoles
‒ Hémorragie alvéolaire
S. aureus
Pneumonie staphylococcique nécrosante
Contexte de survenue
‒ Enfant et adultes jeunes, sans antécédents
‒ Au décours d’une infection virale (grippe notamment)
Clinique
‒ Pneumonie extensive sévère avec détresse respiratoire
‒ Hémoptysies parfois massives
Biologie
‒ Leucopénie initiale profonde
Sévérité
‒ Mortalité importante et précoce
Facteurs associés à la gravité despneumonies nécrosantes à S. aureus
producteurs de PVL
Résultats comparés 2002 - 2007
1ère étude (16 patients)The Lancet 2002
2e étude (50 patients)Clinical Infectious Diseases 2007
Age médian 14,8 ans 14,5 ans
ATCD furoncles 18,7% 23,5%
Sd pseudo grippal initial 75% 67,3%
Pneumonie bilatérale 75% 79%
Eruption cutanée 12,5% 10%
Hémorragie voies aériennes 38% 44%
Nadir médian des leucocytes 1,85 G/L 3,9 G/L
Médiane PaO2/FiO2 le plus bas 41 69
Mortalité 75% 56%
Facteurs associés à la mortalité
‒ Non spécifiques
‒ Scores de gravité généraux
• PRISM II
• SAPS II
‒ Recours à une ventilation invasive / inotropes
‒ SDRA
‒ Plus spécifiques de la pneumonie nécrosante
‒ Hémoptysie (p <0,001)
‒ Rash cutané (p = 0,059)
‒ Leucopénie (p <0,001)
Influence de la leucopénie sur la survie
n=12 n=11 n=12 n=12
Caractéristique commune
‒ Présence des gènes codant la PVL
Evolution épidémiologique
‒ Émergence mondiale
‒ Succès variable selon les régions
‒ Restent peu fréquent en Europe
‒ « Explosion » aux Etats Unis (USA300)
Conséquences : certains amalgames…
‒ PVL = Résistance
‒ Sévérité = SARM-C
‒ S. aureus PVL + = USA300
Problème des SARM communautaires
Rôle de la résistance à la méticilline dansla sévérité des pneumonies nécrosantes àS aureus PVL +
Résultats
Augmentation apparente de l’incidence des SARM
‒ 161 patients dont 124 métiS (77%) et 37 métiR (24%)
‒ SARM = clone européen ST80
‒ Confirmation des caractéristiques (133 patients)
‒ Facteurs lié à la mortalité (analyse multi variée)
‒ Leucopénie (p=0,001)
‒ Hémorragie des voies aériennes (p=0,004)
‒ Absence de traitement « antitoxinique » (p=0,002)
S sensibles (n=104) SARM (n= 29) p
Age médian 22 ans 22,5 ans 0,717
Absence d’antécédents (%) 88,5 75,9 0,111
Sd pseudo grippal 59,8 65,5 0,669
Hémoptysie (%) 44,2 24,1 0,056
Leucopénie < 3 G/L (%) 36,9 44,8 0,580
Mortalité (%) 39,4 37,9 0,884
Les questions résolues
Une pathologie nouvelle ?
Pneumonies staphylococciques hémorragiques décrites depuis > 90 ans
‒ Lors de la pandémie de 1918 (Camp Jackson)Chickering, JAMA 1919
‒ Dans les séries autopsiques des années 30-40Mc Gregor, Arch Dis Child 1936 // Wollenman, Am J pathol 1943
‒ « Staphylococcie suraiguë du grand enfant » en 1970Lambertz, Pédiatrie 1971
Lien avec la PVL non établi
‒ Non recherché…
‒ La toxine existait déjà
Une entité spécifique ?
Une seule étude clinique comparative PVL+/PVL-
‒ Épidémiologie propre
• Jeune âge
• Absence d’antécédents
‒ Symptomatologie particulière, en lien avec la PVL et avec la sévérité
• Fréquence des hémoptysies
• Leucopénie initiale
• Lésions nécrosante (pneumatocèles)
Données issues d’autres études
‒ Nombreux « case report » depuis 2002
‒ Séries de cas (USA) Hageman EID 2006 // Kallen ann emerg med 2009
Problème : Les pneumonies à S aureus
PVL + ne sont pas toutes gravissimes
Staphylococcie pleuro pulmonaire et PVL
‒ PVL dans les souches «80/81» Robinson, Lancet 2005
• Type prédominant dans les SPP des années 60
‒ Infections respi. à S. aureus PVL+ Carillo-Marquez, Pediatrics 2011
• Peu sévères (mortalité < 1%)
• Nourrissons < 1 an
• 30% de lésions cavitaires // 90% épanchement pleural
‒ « Réapparition » des SPP en France Lemaitre PIDJ 2013
• � des pneumonies à S. aureus de l’enfant
• Enfants jeunes
• Mortalité faible
Différence P. « simples » et P. nécrosantes : Hypothèses
Différences de virulence ?
‒ Pas de différence démontrée entre les sous-type de PVL
‒ Effets d’autres facteurs de virulence
• Possible pour USA300
• Peu probable en Europe (polyclonal)
Facteurs liés à l’hôte ?
• Génétiques (récepteurs, réponse inflammatoire ?)
• Immunité acquise ?
Rôle de la voie de contamination ?
‒ Hématogène (PP) vs voie aérienne (P. nécrosante)
Voie aérienne vs voie hématogène
• Atteinte diffuse via l’arbre bronchique
• Atteinte des zones d’échange gazeux
• Lésions plus localisée
• Atteinte du tissu de soutien (abcès)
Rôle de la grippe et des virus ?
Rôle de la grippe
Aspects cliniques
‒ Syndrome pseudo grippal dans les jours précédents
‒ Majorité des cas en hiver
‒ Peu de données virologiques
Lien épidémiologique
‒ Lien grippe/ S aureus établi depuis 1918
• Pandémies & grippes saisonnières
• Pas d’études avec la PVL
‒ +/- confirmé lors d’études récentes
• � surinfections S. aureus = � décès (Finelli, Pediatrics 2008)
• Pandémie 2009 : 1ere cause de décès par surinfection de grippe (Rice, Crit care med 2010 ; Randolph, Pediatrics 2011)
Collaboration virus grippal et S aureus PVL +
(Niemann, JID 2012)
1- Influenza v.
2- S. aureus PVL+
Afflux de PNN
Lyse des PNN� Destruction de l’épithélium
Aspects thérapeutiques
Le problème
‒ Gillet CID, 2007
Les causes
‒ lésions nécrotiques à fort inoculum
‒ => Problème de diffusion au site de l’infection
‒ Rôle de la PVL / effet inducteur de certains ATB
Antibiotiques et toxines
ATB inducteurs ou ATB inhibiteurs ?
les antibiotiques « antitoxine »
Lincosamides Oxacilline
RifampicineVancomycine
Induction de la production de l’hémolysine
Effet inhibiteurde la Lincosamide
Diapo empruntée au Dr P. Bidet, Bactériologie, H Ro bert Debré Paris
Dumitrescu JNI 2009
Dumitrescu JNI 2009
Objectifs du tt anti infectieux
Réduire l’inoculum
‒ Drainage précoce de tout ce qui est drainable
‒ Antibiothérapie bactéricide à bonne diffusion pulmonaire
Inhiber la production de toxine
‒ Au moins un antibiotique « antitoxine »
‒ Associé à une molécule bactéricide
Limiter les effets « systémiques » de la PVL
‒ Utilisation des Immunoglobulines polyvalentes
‒ Efficacité démontrée in vitro (Gauduchon JID, 2004)
‒ Quelques « cases report » prometteurs
Indication théoriques
Tableau évocateur sévère, avant documentation
‒ Drainage si épanchement
‒ Discuter transfert réa/USC
‒ Amox-clav, Vanco, Clinda (enfant) ou Linézolide (adulte)
⇒on ne peut pas exclure un pneumo ou un strepto A
Pneumopathie communautaire à S aureus Méti S
‒ Péni M + Clinda / Péni M + Linezolide
‒ Ne pas oublier les drainages
‒ Apyréxie lente, Stérilisation idem
Conclusions
La pneumonie staphylococcique nécrosante
‒ Est une entité spécifique liée à la production de PVL
‒ Elle possède des caractéristiques clinique et biologiques propres
‒ La principale cible thérapeutique doit être l’inhibition ou la neutralisation de la PVL
Persistance de nombreuses interrogations
‒ Quelle définition exacte ?
‒ Quels sont les facteurs favorisant la survenue et/ou la sévérité ?
‒ Quelle est la meilleure stratégie thérapeutique dans les différentes situations ?
Merci de votre attention