PMDAへの承認申請時 CDISC標準電子データ提出に向けた

社内標準のリモデリング 神谷 亜香里，坂井 絵理，惟高 裕一， 北西 由武，角谷 伸一，小坂 明子 塩野義製薬株式会社 解析センター

Remodeling Shionogi standard

for clinical data to meet the requirement

of PMDA based on CDISC standard Akari Kamitani, Eri Sakai, Yuichi Koretaka, Yoshitake

Kitanishi, Shinichi Kakutani, Akiko Kozaka

Biostatistics Department, SHIONOGI&CO.,LTD.

要旨： PMDAへの承認申請時電子データ提出に伴い， Raw data→SDTM→ADaM→TLFの流れで効率的に 業務を行うために社内標準の手順を再構築中である． 本発表では現行手順と検討ポイントを紹介する．

キーワード：CDISC，SDTM，ADaM，PMDA，FDA， 社内標準，効率化，CDI，SASマクロ

2

シオノギでの解析手順の変遷のイメージ

raw Analysis Dataset (ADaM) TLFs(CSR)

SDTM raw ADaM TLFs(CSR)

100%!! （すべての試験でSDTM作成）

CDISC対応0%

第一次 標準化対応

第二次 標準化対応

大きなきっかけはPMDA対応

約60% （標準化に注力）

2013年9月 PMDA＿ 次世代審査・相談体制発表

3

☆シオノギのこれまでの取り組み

☺第一次CDISC標準化対応 For FDA（2010年）

体制・作成方法の「確立」

✏第二次CDISC標準化対応 For All Over the World（2013年～）

体制・作成方法の「リモデリング」

☆日本独特の問題

☆悩みの共有

本日の内容

SDTM raw ADaM TLF

4

の確立

☆要点とシオノギでの工夫

体制の確立を最優先！

IGの理解

フォルダ構造の工夫

SDTMの工夫

（SASプログラミングスキルのない人でも作成可能に！）

ADaMの工夫

SDTM raw ADaM TLF

第一次CDISC標準化対応 For FDA （2010年）

5

SDTMやADaM関連の

フォルダ構造が示されている

FDAがeCTDで求めるmodule5の構造

• FDAが提示した構造に加え，TLFやSAP，TLF shellsを格納するフォルダを追加した社内独自のフォルダ構造を構築

フォルダをtemplate化

(全115folders)

• 上記で構築したフォルダ別，役割別にアクセス権を細かく定義

シオノギが作ったフォルダ構造

フォルダ構造の工夫 ～eCTDを意識～

Source: FDA. Study Data Technical Conformance Guide.; February 2014. 6

1. SDTMデータ仕様書の作成

1.1 3つの用途

1.2 作成方法

2. SDTMの作成

2.1 SDTM作成用SASマクロ・関数

2.2 CDIとSDD

3. SDTM仕様書とSDTMのQC

3.1 チェックリストに基づく目視チェック

3.2 SASプログラムによるチェック

3.3 OpenCDISC

3.4 DM担当者による目視チェック

SDTM作成・QCの工夫 SDTM raw

7

1. define.xmlの作成

2. SDTM作成をサポートするメタデータの作成

3. 空のSDTMデータセットの作成

（CDIでのアウトプットデータ）

SDTMデータ

仕様書

define.xml VARIABLE VALUE

TERMINOLOGY COMPUTATION

METHOD

DATASET

SDTM Datasets

(All Domains)

SAS program SAS program SAS program

SDTM raw

空データセット

（メタデータ）

ADaMのメタデータへ

1. SDTMデータ仕様書の作成

1.1 3つの用途

8

SDTMデータ

仕様書

（template）

SDTMデータ

仕様書

(Final Draft)

SDTMデータ

仕様書

(Draft 0)

手作業 SAS

program

標準

コードリスト

CRF上の

試験特有

コードリスト

プロトコル DB仕様書

SDTM raw 1. SDTMデータ仕様書の作成

1.2 作成方法

9

［マクロ］

• decode：メタデータTERMINOLOGYを用いて，指定したコードリストのコード値（CODE）に対応したCODEDVALUE列のデータ値を格納する．

• sequence_generator：指定変数（主に--SEQ）への連番の格納に用いる．

［関数］

• to_iso：ISO8601形式の日付を，年，月，日それぞれの数字変数から作成する．

• diff_day：ISO8601形式の日付同士の日数差を計算する．

SDTM raw 2. SDTMの作成

2.1 SDTM作成用SASマクロ・関数

10

SAS Drug Development

(V3.5)

Clinical Data Integration

(V2.3)

SDTM raw ADaM TLFs(CSR)

SDTM raw 2. SDTMの作成

2.2 CDIとSDD ~位置づけ~

11

• GUIベースで，SASプログラミングスキルがなくても，作成可能！

• シングルプログラムで可能

（SDTM変換のCDI用仕様書を作成）

<インプットデータ>

<アウトプット>

SDTMのdomain

<変換>

SDTM変換の

CDI用仕様書

Compare(目視チェック)

Compare

(目視チェック)

プロトコル

DB仕様書

SDTM raw 2. SDTMの作成

2.2 CDIとSDD ~CDIによるSDTM作成~

12

Compare

(目視チェック) SDTMデータ

仕様書 define.xml

SAS program

SAS program

プロトコル

DB仕様書

SDTM datasets

(.sas7bdat)

SDTM datasets

(.xpt)

SAS program

SAS program

Compare

SDTM raw 3. SDTM仕様書とSDTMのQC 3.1 チェックリストに基づく目視チェック

3.2 SASプログラムによるチェック

3.3 OpenCDISC

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SDTM Datasets

SAS program

SDTM Data

Report Compare

(目視チェック)

Raw Data

SAS program

Raw Data

Report

SDTM raw 3. SDTM仕様書とSDTMのQC 3.4 DM担当者による目視チェック

14

1. ADaMデータ仕様書の作成

1.1 3つの用途

1.2 作成方法

2. ADaMの作成

2.1 ADaM作成用SASマクロ

3. ADaM仕様書とADaMのQC

3.1 チェックリストに基づく目視チェック

3.2 SASプログラムによるチェック

ADaM作成・QCの工夫 SDTM ADaM

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SAS program %g_attrib_include

（社内標準マクロ）

1. define.xmlの作成

2. ADaM作成をサポートするメタデータの作成

3. 空のADaMデータセットの作成

SDTM ADaM

ADaMデータ

仕様書

define.xml

attrib

ADaM Datasets

(All Domains)

SAS program

SAS program

空データセット

（メタデータ） ＆

“お化粧直し”

1. ADaMデータ仕様書の作成

1.1 3つの用途

keep,

length, format, label,

sort,

...

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ADaMデータ

仕様書

（template）

ADaMデータ

仕様書 (Final Draft)

SDTMデータ

仕様書

1. ADaMデータ仕様書の作成

1.2 作成方法

SDTM ADaM

手作業

プロトコル

統計解析計画書

図表計画書

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［マクロ］

• sdtm_supp_merge：SDTM SUPPドメインを親ドメインにマージしたSASデータセット作成

• sdtm_encode_sub：テキスト値をコード値に変換

• is8601dt：<SDTMデータ>内のISO8601形式で作成された全ての日付データ(文字型)をSAS日付値またはSAS日時値データに変換

SDTM ADaM 2. ADaMの作成

2.1 ADaM作成用SASマクロ

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USUBJID BRTHDTC SEX

123456 1950-01-01 M

USUBJID

123456

QNAM

PPS

QVAL

N SUBJCLAS INELIGIBLE SUBJECT 123456

SEXC

1

PPS

N

SUBJCLAS

INELIGIBLE SUBJECT

PPSC

2

SUBJCLASC

60

[DM] [SUPPDM] SDTM

ADaM用一次変換

USUBJID BRTHDTC SEX

123456 1950-01-01 M

[DM]

SAS program

＜iso形式⇒SAS日付＞

SAS program

＜SUPPXXを転置して

XXへmerge＞

SAS program

＜コード値の変数を作成＞

SDTM ADaM 2. ADaMの作成

2.1 ADaM作成用SASマクロ

19

$SEX. $PPS. $SUBJCLAS. さらに，コード変数には フォーマットを当てて利用

ADaMデータ

仕様書

プロトコル

統計解析計画書

Compare

(目視チェック)

ADaM datasets

(.sas7bdat)

SAS program

Compare

図表計画書

ADaM datasets

(.sas7bdat)

バリデーション担当作成

SDTM ADaM 3. ADaM仕様書とADaMのQC 3.1 チェックリストに基づく目視チェック

~統計解析担当者，プログラム担当者，

バリデーション担当者によるチェック~

3.2 SASプログラムによるチェック

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“ダブルプログラミング”

すべての試験を で

実施/実現するための体制をリモデリング

☆第二次標準化を行わなければならない課題および解決

2013年9月 PMDAの発表「次世代審査・相談体制」

SDTMを介さずにADaMを作成する場合の問題

SDTM作成担当者の不足

手順の一本化

作成の工夫

リソースの補強

SDTM raw ADaM TLF

第二次CDISC標準化対応

For All Over the World （2013年～）

21

正道か？オプションか？ 「再考」

SDTM raw ADaM TLF

①正道

SDTM ADaM

raw Analysis Dataset (ADaM)

齟齬があるかも

②オプション

CSR（TLF）からSDTMへのトレーサビリティを保つことが重要．

SDTMは， • とくに安全性の統合解析で役立つ．

• 海外とデータをやり取りしやすい．

• 申請時絶対に不要な試験はない．

必要なときにSDTMを作成すればよいので，CSR作成時に常にタスクをかけなくてよい．

TLF

手順は一本のほうがよい

22

SDTM raw ADaM TLF

DM

部門

統計部門

DM担当者

SDTM

仕様・プログラム担当者

ADaM/TLF

仕様・プログラム担当者

体制と作成方法のリモデリング

統計解析担当者

SDTMとADaMとの

連携強化により，

品質の向上を

目指している

リモデリング

SASでの作成により，

担当者の補強，仕様書の充実を

目指している 23

• SDTM

– CRFや日誌の質問および回答が日本語の場合，「オリジナル」は日本語と考えるのでは？

– 薬剤コーディング辞書：医療用医薬品名データファイルとWHO-DDで格納方法が異なる

• ADaM

– 帳票を日本語で作成する場合，SASのフォーマットで対応

• 共通

– 日本語などの2バイト文字を利用していると，システムがうまく動かないものがある（JMP Clinicalもその一つ）．

– ℃やμなどの対応は？

– 2バイト文字を受け入れ可能なシステムであっても，SJISとUTF-8など文字コードが違っていれば，文字化けの可能性がある．

「’s」が，「痴」に化ける！

日本独特の問題

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• 局所最適化 ⇒ 全体最適化

– 解析センター外とのコラボレーションが必要

• バージョン対応とその管理と更新

– SDTMのIG

– Controlled Terminology

• CDISC標準の社内教育

– 解析センター内（DM部門，統計解析部門）

– 解析センター外

• PMDAの動向のWatch

その他の悩み

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☆シオノギのこれまでの取り組み

☺第一次CDISC標準化対応 For FDA（2010年）

体制の確立を最優先（IGの理解，CDIの利用）

工夫点の紹介（テンプレート，マクロ，フォルダ構造）

✏第二次CDISC標準化対応 For All Over the World（2013年～）

2013年9月PMDAの「次世代審査・相談体制」発表をきっかけ

すべての試験でSDTMを作成して，一本の手順で業務を行うため，

体制をリモデリング

☆日本独特の問題

☆悩みの共有

SDTM raw ADaM TLF

まとめ

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1. FDA. Study Data Technical Conformance Guide.; February 2014. Available from: URL : http://www.fda.gov/downloads/ForIndustry/DataStandards/

StudyDataStandards/UCM384744.pdf

2. PMDA. PMDAの次世代審査・相談体制に関する説明会.; September 2013. Available from: URL : http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/info/iyaku/jisedai/file/

20130910-pmda-jisedai.pdf

3. 北原孝志, 東島正堅, 北西由武, 吉田祐樹. 解析業務プロセスにおいて効率的な仕様書作成とDefine.xmlへの変換. SASユーザー総会. 兵庫. 2011.

4. 惟高裕一, 藤原正和, 北西由武, 吉田祐樹. SASを使った情報管理事例 ～そしてリスクをやっつけろ～. SASユーザー総会. 東京. 2013.

5. 豊泉樹一郎, 北西由武, 吉田祐樹, 平井健太. FDA Submissionのためのdefine.pdf

作成事例-SAS®によるファイル変換のAutomation化-. SASユーザー総会. 東京.

2013.

6. 渡邉慶. SASソリューションを利用した臨床試験データリポジトリの構築. SAS Life

Science Forum. 東京. 2011.

7. Holland C, Shostak J. Implementing CDISC Using SAS®: An End-to-End Guide.

SAS Institute INC (NC); 2012.

参考資料

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