Plasmodium Türleri ve Plasmodium Türleri ve SıtmaSıtma

Dr. Serpil DEĞERLİDr. Serpil DEĞERLİ

TarihçeTarihçe

İnsan-Plasmodium-Anofel üçlüsünün İnsan-Plasmodium-Anofel üçlüsünün etkisiyle ortaya çıkan sıtmanın tarihi insanlık etkisiyle ortaya çıkan sıtmanın tarihi insanlık kadar eskidirkadar eskidir

İsa dan önce Çin ve Hindistan ‘da hastalık İsa dan önce Çin ve Hindistan ‘da hastalık vardı ve Çin mitolojisinde çekiçli, soğuk su vardı ve Çin mitolojisinde çekiçli, soğuk su kovalı ve sobalı olmak üzere 3 ifrit vardırkovalı ve sobalı olmak üzere 3 ifrit vardır

Mezopotamya, Eti ve Grek gibi uygarlıkların Mezopotamya, Eti ve Grek gibi uygarlıkların çökmesine neden olmuşturçökmesine neden olmuştur

Eski Yunan ve Roma da bataklıklardan Eski Yunan ve Roma da bataklıklardan yükselen kötü havanın solunmasıyla yükselen kötü havanın solunmasıyla hastalığın çıktığı düşünülürdühastalığın çıktığı düşünülürdü

Etkenden önce tedavisi bulunan bir Etkenden önce tedavisi bulunan bir hastalıktırhastalıktır

Oscillaria malariaOscillaria malaria

Louis Laveron Louis Laveron

Cezayir 6 Kasım 1880Cezayir 6 Kasım 1880

1907 nobel ödülü1907 nobel ödülü

Türlerin ayrımıTürlerin ayrımı

Camilla Golgi (İtalyan Camilla Golgi (İtalyan nörofizyolog)nörofizyolog)

Periyodik ateş 1886Periyodik ateş 1886

Nobel ödülü 1906Nobel ödülü 1906

İsimlendirmeİsimlendirme

Grassi-Filetti P.vivax ,P.malariae 1890Grassi-Filetti P.vivax ,P.malariae 1890

William Welch P. falciparum 1897William Welch P. falciparum 1897

John Watson P. ovale 1922John Watson P. ovale 1922

Sivrisineğin Rolünün KeşfiSivrisineğin Rolünün Keşfi

Ronald Ross Hindistan Ronald Ross Hindistan

Kuşlarla Yapılan İleri Kuşlarla Yapılan İleri çalışmalarçalışmalar(vektör(vektör sivrisinekler)sivrisinekler)

Nobel 1902Nobel 1902

20/08/189720/08/1897

Yakın Tarih Yakın Tarih

1934 1934 (Klorokin’in keşfi)(Klorokin’in keşfi)

1939 1939 DDT’nin insektisit olduğu anlaşıldıDDT’nin insektisit olduğu anlaşıldı

1990’lar1990’lar

Dünya çapında sıtma ile ilgili kampanyalar Dünya çapında sıtma ile ilgili kampanyalar başlatıldı (1997)başlatıldı (1997)

Avrupa Avrupa Kuzey AmerikaKuzey Amerika Asya’nın bazı bölümleriAsya’nın bazı bölümleri Sovyetler Birliği veSovyetler Birliği ve Avustralya’da büyük başarı elde edilmişAvustralya’da büyük başarı elde edilmiş Tropikal bölgelerde sonuç pek iyi olmamışTropikal bölgelerde sonuç pek iyi olmamış

1990-Günümüz1990-Günümüz

Sonuçta :Sonuçta :

-DDT direnci-DDT direnci

-Klorokin direnci yaygınlaştı-Klorokin direnci yaygınlaştı

Çoğunluğu Afrika’lı çocuklar olmak üzereÇoğunluğu Afrika’lı çocuklar olmak üzere

her yıl 300-500 milyon yeni olguher yıl 300-500 milyon yeni olgu

-Protozoa alemi ( Tek ortak özellikleri tek hücreli oluşlarıdır)-Apicomplexa şubesi (Neredeyse tüm üyeler endoparazitik, şubenin ismi, hücrelerin uç kısmında bulunan ve konak canlının vücuduna girişte rol oynayan "apicomplexa" olarak bilinen yapılardan gelir. Bu canlıların hareket organelleri, sadece bazı hücre arası evrelerde belirgindir. Üreme, uzantı taşımayan sporlar veya ookist ile gerçekleşir.)-Coccidiida alt sınıfında bulunurlar.

--Yaklaşık 120 türYaklaşık 120 tür

-Dört tanesi hariç hayvanlar için patojen-Dört tanesi hariç hayvanlar için patojen

-P. falciparum sıtma kaynaklı ölümlerin en önemli -P. falciparum sıtma kaynaklı ölümlerin en önemli sebebisebebi

-P.vivax P.ovale P.malaria enfeksiyonları -P.vivax P.ovale P.malaria enfeksiyonları

genellikle ölümcül seyretmezgenellikle ölümcül seyretmez

Parazitin evriminde omurgalı konak ve Parazitin evriminde omurgalı konak ve omurgasız konak olmak üzere 2 konak omurgasız konak olmak üzere 2 konak bulunurbulunur

Eşeyli üreme dişi anofel vücudundaEşeyli üreme dişi anofel vücudunda Eşeysiz üreme insanda oluşurEşeysiz üreme insanda oluşur

Egzoeritrositer evre-insanEgzoeritrositer evre-insan

Anofelin ısırığıyla tükrük bezindeki sporozoitlerin kana Anofelin ısırığıyla tükrük bezindeki sporozoitlerin kana karışımıyla başlar.Sporozoitler CSP(circum sporozoit karışımıyla başlar.Sporozoitler CSP(circum sporozoit protein) ile hepatositlere girerler. Hepatik şizont olarak 1-2 protein) ile hepatositlere girerler. Hepatik şizont olarak 1-2 haftalık gelişimden sonra merozoitler kana karışır.haftalık gelişimden sonra merozoitler kana karışır.

P.falciparum ve P.malaria enfeksiyonlarında hepatik P.falciparum ve P.malaria enfeksiyonlarında hepatik şizontlar doğrudan parçalanarak kana karışır.şizontlar doğrudan parçalanarak kana karışır.

P.vivax P.ovale enfeksiyonlarında ise hipnozoit olarak P.vivax P.ovale enfeksiyonlarında ise hipnozoit olarak tanımlanan yıllarca sessiz kalabilen ,relapslardan sorumlu tanımlanan yıllarca sessiz kalabilen ,relapslardan sorumlu olan form görülebilir.olan form görülebilir.

Eritrositer evre-insanEritrositer evre-insan

Dolaşımdaki merozoitlerin eritrositlere girişiyle başlar.Parazit Dolaşımdaki merozoitlerin eritrositlere girişiyle başlar.Parazit eritrositte aseksüel çoğalır.Öncü trofozoit formları(yüzük) eritrositte aseksüel çoğalır.Öncü trofozoit formları(yüzük) mikroskopla görülebilir.Çekirdek Giemsa ile mavi noktalanma mikroskopla görülebilir.Çekirdek Giemsa ile mavi noktalanma gösterir.Trofozoit özellikleri tiplendirmede yardımcı gösterir.Trofozoit özellikleri tiplendirmede yardımcı olabilir.Trofozoit büyüdükçe şekil düzensizliği ve Hb yıkım olabilir.Trofozoit büyüdükçe şekil düzensizliği ve Hb yıkım ürünleri stoplazmada görülebilir.Trofozoitin ilk bölünmesiyle ürünleri stoplazmada görülebilir.Trofozoitin ilk bölünmesiyle eritrositik şizont görülür(P.falciparumda mikrovasküler eritrositik şizont görülür(P.falciparumda mikrovasküler sekestrasyon nedeniyle nadir).sekestrasyon nedeniyle nadir).

Tekrarlayan bölünmelerle her şizonttan 6-24 merozoit salınırTekrarlayan bölünmelerle her şizonttan 6-24 merozoit salınır

Eritrositer evre-insanEritrositer evre-insan

Eritrositer şizogoni döngüsel ateş ataklarına neden olurEritrositer şizogoni döngüsel ateş ataklarına neden olur

Merozoitlerin bir kısmı diğer eritrositleri enfekte ederkenMerozoitlerin bir kısmı diğer eritrositleri enfekte ederken

diğerleri hastalığın 3-15. günlerinden itibaren periferik diğerleri hastalığın 3-15. günlerinden itibaren periferik yaymada görülebilen gametositlere dönüşüryaymada görülebilen gametositlere dönüşür

P.falciparum her yaştaki eritrositleri enfekte ederken P.falciparum her yaştaki eritrositleri enfekte ederken P.malaria olgun,P.vivax ve P.ovale genç eritrositleri tercih P.malaria olgun,P.vivax ve P.ovale genç eritrositleri tercih eder.eder.

Anopheles türü SivrisineklerAnopheles türü Sivrisinekler

Erişkin,dişi anofel sivrisinekleri Erişkin,dişi anofel sivrisinekleri tek vektörtek vektör

Yaklaşık bir ay yaşarlarYaklaşık bir ay yaşarlar

Erkekler bitki sularıyla beslenirErkekler bitki sularıyla beslenir

Dişiler karanlık ve kapalı Dişiler karanlık ve kapalı alanlarda beslenirleralanlarda beslenirler

Anofel vücudundaki evreAnofel vücudundaki evre Anofelin iyi vektörlük yapabilmesi için gametositlere ihtiyacı Anofelin iyi vektörlük yapabilmesi için gametositlere ihtiyacı

vardırvardır Enfekte insandan kan emen anofel erkek ve dişi Enfekte insandan kan emen anofel erkek ve dişi

gametositleri alır.Anofelin bağırsağında erkek gametosit 4-8 gametositleri alır.Anofelin bağırsağında erkek gametosit 4-8 mikrogamete dönüşür.Bunlar dişi makrogameti döller ve mikrogamete dönüşür.Bunlar dişi makrogameti döller ve bağırsak duvarına yapışık ookinete dönüşürler. Ookinet bağırsak duvarına yapışık ookinete dönüşürler. Ookinet

duvarıduvarı çaprazlar,aseksüel bölünmeyle ookistlerçaprazlar,aseksüel bölünmeyle ookistler oluşuroluşur Tekrarlayan nükleer bölünmeyle binlerce sporozoit Tekrarlayan nükleer bölünmeyle binlerce sporozoit

oluşur,ve bunlar anofelin vücut boşluğuna yayılıp tükrük oluşur,ve bunlar anofelin vücut boşluğuna yayılıp tükrük bezinde birikirler.bezinde birikirler.

Anofelin bir başka insanı ısırmasıyla döngü tekrar başlarAnofelin bir başka insanı ısırmasıyla döngü tekrar başlar

Anneden bebeğe (konjenital)

Transfüzyon esnasında

Organ nakli ile

Paylaşılan enjektör

Nadir vakalarda insandan insana bulaş görülmüş

EpidemiyolojiEpidemiyoloji

Sıtma dünyada yaygın bir enfeksiyondur.DSÖ’ne göre her Sıtma dünyada yaygın bir enfeksiyondur.DSÖ’ne göre her yıl 1.5-2.7 milyon sıtmaya bağlı ölüm yıl 1.5-2.7 milyon sıtmaya bağlı ölüm gerçekleşmektedir.Ölümlerin %90’ından fazlası Sahra gerçekleşmektedir.Ölümlerin %90’ından fazlası Sahra güneyi Afrika’da ve yarısı 5 yaş altı çocuklarda güneyi Afrika’da ve yarısı 5 yaş altı çocuklarda görülmektedir.Çocuklar dışında ilk kez gebe kalan kadınlar görülmektedir.Çocuklar dışında ilk kez gebe kalan kadınlar ve endemik bölgelere giden bağışıklığı olmayan kişiler de ve endemik bölgelere giden bağışıklığı olmayan kişiler de risk grubunda kabul edilmektedir.risk grubunda kabul edilmektedir.

Sıtma oluşumundaSıtma oluşumunda

-Anofel türü sivrisinekler-Anofel türü sivrisinekler -İnsanlar -İnsanlar -Sıtma parazitleri önem taşır-Sıtma parazitleri önem taşır

İklimİklim

Yaşam döngüsündeki 3 bileşeni de etkiler.Sıtmanın coğrafi Yaşam döngüsündeki 3 bileşeni de etkiler.Sıtmanın coğrafi dağılımı ve mevsimselliğini tanımlamada anahtardır.dağılımı ve mevsimselliğini tanımlamada anahtardır.

Yağışlar su birikintileri oluşturur.Anofel yumurtaları Yağışlar su birikintileri oluşturur.Anofel yumurtaları buralarda;larva,pupa ve erişkin hale gelirler.Tropik buralarda;larva,pupa ve erişkin hale gelirler.Tropik bölgelerde bu 9-12 gün sürer bölgelerde bu 9-12 gün sürer (ortalama 25 C).(ortalama 25 C).Daha yüksek Daha yüksek sıcaklıklar süreyi kısaltır.sıcaklıklar süreyi kısaltır.

Düşük ısıda ise Düşük ısıda ise (P.vivax -15 C P.falciparum-20 C) (P.vivax -15 C P.falciparum-20 C) döngü döngü tamamlanamaz.tamamlanamaz.

Global ısınmanın coğrafi dağılımı artırabileceği ve sıtma Global ısınmanın coğrafi dağılımı artırabileceği ve sıtma epidemilerinden sorumlu olabileceği düşünülmektedir.epidemilerinden sorumlu olabileceği düşünülmektedir.

İklim -insanİklim -insan

İnsanların sıcak havalarda kapı pencere açıp yatmaları,İnsanların sıcak havalarda kapı pencere açıp yatmaları,

Uzaktaki tarlalara çalışmaya giden insanların tarlada Uzaktaki tarlalara çalışmaya giden insanların tarlada

uyumalarıuyumaları

Sonuçta sivrisineklerin aktif olduğu karanlık süreçte , Sonuçta sivrisineklerin aktif olduğu karanlık süreçte , insan-vektör temas artışının sağlanması insan-vektör temas artışının sağlanması

SivrisineklerSivrisinekler

Bazı türler biyolojik olarak insan sıtma parazitini taşımaya Bazı türler biyolojik olarak insan sıtma parazitini taşımaya uygun değildirler.Bazı türlerin dişileri insandan kan uygun değildirler.Bazı türlerin dişileri insandan kan emerken bazıları hayvandan beslenir.emerken bazıları hayvandan beslenir.

Kimileri kapalı alanlarda ısırırken kimileri açık alanda Kimileri kapalı alanlarda ısırırken kimileri açık alanda ısırır.ısırır.

Kapalı alanlardakilerden korunmada böceksavarlar Kapalı alanlardakilerden korunmada böceksavarlar

faydalıyken açık alanlardakilerde işe yaramazlar.faydalıyken açık alanlardakilerde işe yaramazlar.

Önemli bir biyolojik faktörde insektisid direncidir.Önemli bir biyolojik faktörde insektisid direncidir.

P. vivax’ın eritrosite invazyonu için Duffy kan grubu antijeni P. vivax’ın eritrosite invazyonu için Duffy kan grubu antijeni gereklidir.Siyah ırkta Duffy antijeni bulunmadığından P. gereklidir.Siyah ırkta Duffy antijeni bulunmadığından P. vivax enfeksiyonu oluşmaz. Bu yüzden Afrika’da P.vivax vivax enfeksiyonu oluşmaz. Bu yüzden Afrika’da P.vivax enfeksiyonu az bulunurken Hindistan’da fazladır.enfeksiyonu az bulunurken Hindistan’da fazladır.

P. falciparum Afrika ,Haiti ,Yeni Gine ‘de etkindir. P. falciparum Afrika ,Haiti ,Yeni Gine ‘de etkindir. P. falciparum’un baskın olduğu bölgelerde P. falciparum’un baskın olduğu bölgelerde (Sahra güneyi Afrika) (Sahra güneyi Afrika)

hastalık ve ölümler diğer türlerin baskın olduğu yerlerden hastalık ve ölümler diğer türlerin baskın olduğu yerlerden daha fazladır.daha fazladır.

P. ovale tropikal Afrika ve doğu Afrika’da ,güney Pasifik’ te P. ovale tropikal Afrika ve doğu Afrika’da ,güney Pasifik’ te bulunur.bulunur.

P.malaria ise seyrek olarak subtropikal yörelerde görülür.P.malaria ise seyrek olarak subtropikal yörelerde görülür.

P. falciparum sıtmasında patogenezP. falciparum sıtmasında patogenez

Klinik seyir ciddidir, temelde iki ana faktöre dayanır: Klinik seyir ciddidir, temelde iki ana faktöre dayanır: _Mikrovasküler tıkaçlara neden olan sitoaderans _Mikrovasküler tıkaçlara neden olan sitoaderans _Parazitin toksinlerinin salınmasına bağlı olarak _Parazitin toksinlerinin salınmasına bağlı olarak inflamatuvar sitokin reaksiyonlarının tetiklenmesiinflamatuvar sitokin reaksiyonlarının tetiklenmesi

SitoaderansSitoaderans:Enfekte eritrositler birleşerek yumak :Enfekte eritrositler birleşerek yumak formu oluşturmakta ,sağlam eritrositlere bağlanarak formu oluşturmakta ,sağlam eritrositlere bağlanarak rozet formasyonu göstermekte veya damar rozet formasyonu göstermekte veya damar endotelinde birikip tıkanıklığa yol endotelinde birikip tıkanıklığa yol açabilmektedirler.Bu olayın en kötü sonucu açabilmektedirler.Bu olayın en kötü sonucu serebral sıtmadırserebral sıtmadır. Hastalığın şiddeti sitoaderans . Hastalığın şiddeti sitoaderans ve özellikle rozet formasyonu ile uyumlu gelişir.ve özellikle rozet formasyonu ile uyumlu gelişir.

P. falciparum infeksiyonunda beyinde peteşiler

Toksinler -Sitokinler

Şizont rüptürüyle sitokinler salınır.P.falciparum trofozoit ve şizontlarından salınan proteinler toksin gibi davranarak sistemik inflamatuvar yanıtı uyarır ve aşırı sitokin üretimine sebep olur.

Enfekte olan eritrositin rüptürüyle hemoliz oluşabilir ve hemoglobinüri ile akut böbrek yetmezliği gelişebilir.

Ayrıca parazitin aşırı glikoz tüketimine bağlı ciddi hipoglisemi atakları olabilir.

GenetikGenetik

Duffy kan grubu (-) zenciler Duffy kan grubu (-) zenciler – P. vivaxP. vivax infeksiyonu çok hafif seyirli infeksiyonu çok hafif seyirli

– İnfeksiyona dirençliİnfeksiyona dirençli

Hafif sıtma seyriHafif sıtma seyri– Heterozigot orak hücreli anemiHeterozigot orak hücreli anemi– Glikoz 6 fosfat enzim eksikliği Glikoz 6 fosfat enzim eksikliği

Diğer sıtma parazitlerinde patogenezDiğer sıtma parazitlerinde patogenez

P.vivax, P.ovale ve P.malariae enfeksiyonlarında belirtiler P.vivax, P.ovale ve P.malariae enfeksiyonlarında belirtiler sadece parazitemiye bağlıdır.sadece parazitemiye bağlıdır.

Bu türler sadece belli yaştaki eritrositleri enfekte ettiğinden Bu türler sadece belli yaştaki eritrositleri enfekte ettiğinden yaygın hemoliz genelde oluşmazyaygın hemoliz genelde oluşmaz..

P.falciparum’a kıyasla çok dahaP.falciparum’a kıyasla çok daha hafif bir kliniklehafif bir klinikle seyrederler.seyrederler.

İnfeksiyondan sonraİnfeksiyondan sonra – Hücresel,Hücresel, humoral immünitehumoral immünite (+)(+)– Kalıcı bağışıklık (-)Kalıcı bağışıklık (-)

SITMADA SPLENOMEGALİ

Kemik iliğinde tekrarlayan sıtma enfeksiyonuna ikincil pigment birikimi

Plasmodium türlerinin karakteristik özellikleriPlasmodium türlerinin karakteristik özellikleri

P.falciparumP.falciparum P.vivaxP.vivax P.ovaleP.ovale P.malariaP.malaria

TrofozoitlerTrofozoitler Çoklu yüzükÇoklu yüzük formlarıformları Küçük ameboidKüçük ameboid Küçük Küçük KüçükKüçük

ŞizontŞizont

6-24 merozoit6-24 merozoit

MevcutMevcut

12-24 merozoit12-24 merozoit

Mevcut Mevcut 4-12 merozoit 4-12 merozoit

Mevcut Mevcut

6-12 merozoit6-12 merozoit

GametositGametosit Muz şeklindeMuz şeklinde

(tanı koydurucu)(tanı koydurucu)

yuvarlakyuvarlak yuvarlakyuvarlak yuvarlakyuvarlak

EritrositlerEritrositler Her yaştan KKHer yaştan KK

Normal çapta KKNormal çapta KK

Membranda çıkıntılarMembranda çıkıntılar

Maurer lekeleriMaurer lekeleri

Genç KK tutarGenç KK tutar

KK’leri büyütürKK’leri büyütür

KK’lerde şekil KK’lerde şekil bozulurbozulur

Schüffner lekeleriSchüffner lekeleri

Genç KK tutarGenç KK tutar

KK’leri büyütürKK’leri büyütür

KK’lerde şekil KK’lerde şekil bozulurbozulur

Schüffner lekeleriSchüffner lekeleri

Yaşlı KK tutarYaşlı KK tutar

KK küçük-normalKK küçük-normal

Ziemann tanecikleriZiemann tanecikleri

İnkübasyonİnkübasyon 10-14 gün10-14 gün 12-18 gün12-18 gün 12-18 gün12-18 gün 18-40,yıllarca 18-40,yıllarca sürebilirsürebilir

AtaklarAtaklar 36-48 saat36-48 saat 48 saat48 saat 48 saat48 saat 72 saat72 saat

RelapsRelaps Yok Yok Hipnozoitler tedavi Hipnozoitler tedavi edilmezse ilk 6 ay edilmezse ilk 6 ay sıksık

Hipnozoitler tedavi Hipnozoitler tedavi edilmezse ilk 6 ay edilmezse ilk 6 ay sıksık

Yok Yok

DiğerDiğer En ciddi sıtma şekli En ciddi sıtma şekli

Ölümcül Ölümcül

Türkiyedeki en sık Türkiyedeki en sık türtür

Transfüzyon ilişkili Transfüzyon ilişkili sıtmada en sıksıtmada en sık

Klinik belirtiler enfeksiyonu yapan türe göre değişir.

Ateş nöbeti başlamadan birkaç gün önce halsizlik, iştahsızlık, baş ağrısı gibi genel belirtiler başlar.

Her aseksüel üreme dönemiyle senkron olarak ateş çıkar(39-40 C).Nöbet aralıklarıyla tipler belirlenebilir; P.vivax ve P.ovale gün aşırı, P.malariae üç günde bir ve P.falciparum uzun süren ateş nöbetleriyle karakterizedir.

Nöbetler 3 dönemden oluşur:

-Soğuk Dönem(vazokonstriksiyon titreme)

-Sıcak Dönem (vazodilatasyon)

-Terleme

SOĞUK DÖNEMSOĞUK DÖNEM

İlk karakteristik belirti titreme İlk karakteristik belirti titreme

Eritrositin parçalanmasına bağlı Eritrositin parçalanmasına bağlı (15 dk-2 sa) (15 dk-2 sa)

Bulantı, kusma, şiddetli baş Bulantı, kusma, şiddetli baş ağrısı, miyaljiağrısı, miyalji

Deri soğuk ve kuru (periferik Deri soğuk ve kuru (periferik vazokonstrüksiyon)vazokonstrüksiyon)

Nabız hızlıdır, zayıf hissedilirNabız hızlıdır, zayıf hissedilir

SICAK DÖNEMSICAK DÖNEM Hızla 40-41 C’a yükselen ateşHızla 40-41 C’a yükselen ateş Deri sıcak, kuruDeri sıcak, kuru Nabız hızlı ve dolgunNabız hızlı ve dolgun Şiddetli baş - sırt ve karın ağrısıŞiddetli baş - sırt ve karın ağrısı Bulantı, kusmaBulantı, kusma DeliryumDeliryum Anemi ,hafif sarılık görülebilirAnemi ,hafif sarılık görülebilir Karaciğer ve dalak büyük ve hassasKaraciğer ve dalak büyük ve hassas Ortostatik hipotansiyonOrtostatik hipotansiyon

TerlemeTerleme

Şiddetli terlemeyle ateş düşer ve hasta bitkin Şiddetli terlemeyle ateş düşer ve hasta bitkin düşüp uykuya dalardüşüp uykuya dalar

Klinik BulgularKlinik Bulgular

Ateş sıtmanın en temel klinik bulgusudur ve genelde 38 C Ateş sıtmanın en temel klinik bulgusudur ve genelde 38 C dereceyi aşar.dereceyi aşar.

Titreme, baş ağrısı, kırgınlık saptanabilir.Titreme, baş ağrısı, kırgınlık saptanabilir. Boğaz ağrısı, kas ağrıları ile viral hastalıklar ile karışabilir.Boğaz ağrısı, kas ağrıları ile viral hastalıklar ile karışabilir. Bulantı kusma en sık görülen gastrointestinal şikayetlerdir.Bulantı kusma en sık görülen gastrointestinal şikayetlerdir. Öksürük, göğüs ağrısı, nefes darlığı nadirdir.Öksürük, göğüs ağrısı, nefes darlığı nadirdir. Klasik olarak ateş P.falciparum, P.vivax ve P.ovale Klasik olarak ateş P.falciparum, P.vivax ve P.ovale

enfeksiyonlarında her 48 saatte bir, P.malariae enfeksiyonlarında her 48 saatte bir, P.malariae enfeksiyonunda 72 saatte bir ortaya çıkmaktadır.(çok enfeksiyonunda 72 saatte bir ortaya çıkmaktadır.(çok rastlanmaz)rastlanmaz)

Bu yüzden ateşe bakılıp sıtma dışlanmamalıdırBu yüzden ateşe bakılıp sıtma dışlanmamalıdır

--SplenomegaliSplenomegali

--HepatomegaliHepatomegali

-Sarılık -Sarılık

-Abdominal hassasiyet-Abdominal hassasiyet

-Döküntü nadir-Döküntü nadir

-Pulmoner bulgular nadir-Pulmoner bulgular nadir

-Lenfadenopati olmaz -Lenfadenopati olmaz (Saptanırsa başka bir öntanı (Saptanırsa başka bir öntanı ????))

Gebelikte sıtmaGebelikte sıtma Her yıl sıtma-endemik alanlardaki 45 Her yıl sıtma-endemik alanlardaki 45

milyondan fazla kadın-30 milyonu milyondan fazla kadın-30 milyonu Afrika’da- gebe kalmaktadır.Gebelikte Afrika’da- gebe kalmaktadır.Gebelikte sıtma:sıtma:

- Maternal anemi- Maternal anemi

- Bozulmuş fötal gelişim- Bozulmuş fötal gelişim

- Spontan düşük- Spontan düşük

- Prematür doğum- Prematür doğum

- Düşük doğum ağırlığı- Düşük doğum ağırlığı

-Konjenital sıtma -Konjenital sıtma

-Neonatal ölüm-Neonatal ölüm

-Maternal ölüm-Maternal ölüm Güney Sahra Afrika’da ,gebelikte Güney Sahra Afrika’da ,gebelikte

sıtmaya bağlı %40’lara varan düşük sıtmaya bağlı %40’lara varan düşük doğum ağırlığı, her yıl 400 bin bebek doğum ağırlığı, her yıl 400 bin bebek ölümüyle sonuçlanmaktadır.ölümüyle sonuçlanmaktadır.

Çocuklarda sıtmaÇocuklarda sıtma

Belirtiler çok değişkendir(Huzursuzluk,emmeme,baş Belirtiler çok değişkendir(Huzursuzluk,emmeme,baş ağrısı, kusma,ishal,öksürük gibi)ağrısı, kusma,ishal,öksürük gibi)

Ateş 40 C’ye kadar yükselir.Konvulzyon görülebilir Ateş 40 C’ye kadar yükselir.Konvulzyon görülebilir (Kendine gelmezse serebral sıtma??)(Kendine gelmezse serebral sıtma??)

Karaciğer büyük ve hassasKaraciğer büyük ve hassas

Dalak büyüktür.Dalak büyüktür.

Papil ödemi varlığı kötü prognoza işarettir.Papil ödemi varlığı kötü prognoza işarettir.

Ciddi sıtma tablosuCiddi sıtma tablosu P. falciparumP. falciparum sıtmasın sıtmasındda a Parazitemi % 5’i Parazitemi % 5’i GGerçekte acil durumerçekte acil durum Uygun tedaviUygun tedavi + + yoğun bakımyoğun bakım = = % 20% 20 ölüm ölüm Solunum ve böbrek yetmezliği, hipoglisemi, metabolik Solunum ve böbrek yetmezliği, hipoglisemi, metabolik

asidoz,derin anemi,koma ve ikincil bakteriyel asidoz,derin anemi,koma ve ikincil bakteriyel enfeksiyonlar ölümü kolaylaştıran sebeplerdirenfeksiyonlar ölümü kolaylaştıran sebeplerdir

Şuur değişiklikleriŞuur değişiklikleriSolunum sıkıntısıSolunum sıkıntısıAkciğer ödemiAkciğer ödemiHipotansiyon Hipotansiyon Kanamalar ve sarılıkKanamalar ve sarılık

P.Falciparum sıtması-böbrek yetmezliği P.Falciparum –serebral sıtma

Laboratuvar BulgularıLaboratuvar Bulguları

%50-70 vakada %50-70 vakada trombositopeni(150 bin )trombositopeni(150 bin )

Anemi (Hb 12 g/dl )Anemi (Hb 12 g/dl )

Lökositoz nadir Lökositoz nadir ( %5 olguda ) ( %5 olguda )

P. falciparum’da LaboratuvarP. falciparum’da Laboratuvar Diabet hikayesi (-) Hipoglisemi (+)Diabet hikayesi (-) Hipoglisemi (+) P.FalciparumP.Falciparum???? Elektrolit bozukluklarıElektrolit bozuklukları İlk muayenede olguların %15 ‘ inden azında kreatinin İlk muayenede olguların %15 ‘ inden azında kreatinin

düzeyi yüksekliğidüzeyi yüksekliği KC fonksiyon testleri sıklıkla yükselmiştir.KC fonksiyon testleri sıklıkla yükselmiştir. LDH %80, bilirubin %30-40 oranında yüksek LDH %80, bilirubin %30-40 oranında yüksek

saptanmaktadır.saptanmaktadır.

TANITANI

Periferik yayma altın standart !!!Periferik yayma altın standart !!! Kalın damla ve ince yayma preparatları(%95 duyarlı)Kalın damla ve ince yayma preparatları(%95 duyarlı) Kalın damla 10 kat daha duyarlıKalın damla 10 kat daha duyarlı İnce yayma parazitin tiplendirilmesinde ve parazit yoğunluğunun İnce yayma parazitin tiplendirilmesinde ve parazit yoğunluğunun

saptanmasında kullanılırsaptanmasında kullanılır En az 10 dk bakılmalı ve tanının dışlanabilmesi için 48 saat arayla alınan En az 10 dk bakılmalı ve tanının dışlanabilmesi için 48 saat arayla alınan

örneklerin (-) olması gerekirörneklerin (-) olması gerekir

P.Malariae kalın damla

Yüzük formu

Gametosit

P.Ovale kalın damla

Yüzük formu

Sıtma -İnce yaymaSıtma -İnce yaymaP.falciparumP.falciparum P.vivaxP.vivax P.OvaleP.Ovale P.malariaeP.malariae

Eritrosit Eritrosit boyutuboyutu

Normal Normal Büyük Büyük Büyük ve Büyük ve genelde ovalgenelde oval

Normal Normal

Eritrositteki Eritrositteki parazit sayısıparazit sayısı

Birden fazlaBirden fazla Genelde birGenelde bir Genelde birGenelde bir Genelde birGenelde bir

Tipik trofozoit Tipik trofozoit şeklişekli

Yüzük Yüzük Ameboid,Ameboid,

parçalıparçalı

Yoğun, Yoğun, düzenlidüzenli

Yoğun Yoğun

Diğer Diğer özelliklerözellikler

Muz şekilli Muz şekilli gametosit,gametosit,

Eritrositte Eritrositte siyah siyah noktalanma, noktalanma, Nadiren şizontNadiren şizont

Schüffner Schüffner lekeleri,lekeleri,

Bazen Bazen gametosit ve gametosit ve şizontlarşizontlar

Schüffner Schüffner lekeleri,lekeleri,

Bazen Bazen gametosit ve gametosit ve şizontlarşizontlar

Bazen Bazen gametosit ve gametosit ve şizontlarşizontlar

P.falciparum gametosit

P.falciparum yüzük

P.falciparum şizont P.falciparum rüptüre şizont

P.falciparum trofozoit

P.vivax gametosit

Schüffner lekeleri

P.vivax yüzük form

P.vivax trofozoit

P.vivax şizont

P.malariae gametosit

P.malariae yüzük form

P.malariae şizont

P.malariae trofozoit bant form

P.ovale gametosit

schüffner lekeleri

P.ovale yüzük form P.ovale şizont

P.ovale trofozoit

Schüffner lekeleri

Diğer tanısal testlerDiğer tanısal testler

Floresan mikroskopiFloresan mikroskopi

-%90 duyarlı, %70 özgün -%90 duyarlı, %70 özgün

PCRPCR

-Yaklaşık %100 duyarlı -Yaklaşık %100 duyarlı ama pahalıama pahalı

Serumda antijen arama Serumda antijen arama

-Düşük duyarlılık, düşük -Düşük duyarlılık, düşük özgünlüközgünlük

Komplike olmayan Komplike olmayan sıtma tedavisisıtma tedavisi

İLAÇ ERİŞKİN DOZU

P. falciparum(klorokin duyarlı)

Klorokin (baz) 600 mg, 24 sa 600 mg, 48 sa 300 mg. (Toplam 1500 mg)

P. falciparum(klorokin meflokin dirençli)

Atavaquone-proguanil 1x4 tb, üç gün süreli

Kinin sülfat (KS)+ doksisiklin Primetamin-sülfodoksin Klindamisin

3x500 mg yedi gün süreli2x100 mg yedi gün süreli3 tb (tek seferde)4x300 mg yedi gün süreli

Meflokin 1.250 mg (tek seferde)veya 750 mg + 500 mg (6-8 sa sonra)

P. vivax(klorokin, primakin duyarlı)

Klorokin+ primakin (baz)

600 mg, 24 sa 600 mg, 48 sa 300 mg.2x7.5 mg 14 gün

P. vivax(klorokin dirençli)

Meflokin

+ primakin

1.250 mg (tek seferde)veya 750 mg + 500 mg (6-8 sa sonra

2x15 mg 14 gün

Atavaquone-proguanil + primakin

1x4 tb, üç gün süreli2x15 mg 14 gün

P. vivax(Primakin dirençli)

Klorokin+ primakin

600 mg, 24 sa 600 mg, 48 sa 300 mg2x15 mg 14 gün

P. ovale Klorokin+ primakin

600 mg, 24 sa 600 mg, 48 sa 300 mg 2x15 mg 14 gün

P. malariae Klorokin 600 mg, 24 sa 600 mg, 48 sa 300 mg

Antimalaryal direncin coğrafiAntimalaryal direncin coğrafi dağılımıdağılımıDirenç biçimiDirenç biçimi P.falciparumP.falciparum P.vivaxP.vivax

Klorokin direnciKlorokin direnci Orta Amerika,Arjantin,ÇinOrta Amerika,Arjantin,Çin

Kuzey Afrika,kısmen Kuzey Afrika,kısmen Ortadoğu hariç tüm Ortadoğu hariç tüm endemik alanlarendemik alanlar

Avustralya,Myanmar,Avustralya,Myanmar,

Guyana,Kolombiya,Guyana,Kolombiya,

BrezilyaBrezilya

Meflokin Meflokin Tayland Tayland

Primetamin-sulfodoksinPrimetamin-sulfodoksin

Direnci Direnci

Amazon Havzası,Amazon Havzası,

Güneydoğu Asya,AfrikaGüneydoğu Asya,Afrika

Primakin direnciPrimakin direnci Avustralya,Avustralya,

GüneydoğuAsya,SomaliGüneydoğuAsya,Somali

Gebelerde sıtma tedavisiGebelerde sıtma tedavisi

Tüm gebelik boyunca Tüm gebelik boyunca kullanılabilenler: kullanılabilenler:

-Klorokin -Klorokin -Kinin-Kinin İkinci üç ayda kullanılabilenler: İkinci üç ayda kullanılabilenler: -Primetamin/sulfodoksin-Primetamin/sulfodoksin Üçüncü üç ayda kullanılabilenler:Üçüncü üç ayda kullanılabilenler: -Primetamin/sulfodoksin-Primetamin/sulfodoksin Kontrendike olanlar: Kontrendike olanlar: -Primakin -Primakin -Tetrasiklin -Tetrasiklin -Doksisiklin -Doksisiklin

-Halofantrin-Halofantrin

Meflokin veMeflokin ve Atavaquone-Atavaquone-proguanil ise özellikleproguanil ise özellikle

birinci üç ayda kontrendike birinci üç ayda kontrendike olmakla beraber ,diğer olmakla beraber ,diğer dönemlerde başka bir tedavi dönemlerde başka bir tedavi seçeneği yoksa alternatif olur.seçeneği yoksa alternatif olur.

Yaş/AğırlıkYaş/Ağırlık Klorokin Klorokin ((150mg)150mg)

Haftada 1Haftada 1

Proguanil Proguanil ((100mg)100mg)

Günde 1Günde 1

MeflokinMeflokin

(250mg)(250mg) Haftada 1Haftada 1

DoksisiklinDoksisiklin(100mg)(100mg)

Günde 1Günde 1

Malaron Malaron (250mg/100mg)(250mg/100mg)

Günde 1Günde 1

0-12 ay0-12 ay

6kg altı6kg altı

¼ tablet¼ tablet ¼ tablet¼ tablet -- -- --

3-12 ay3-12 ay

6-10 kg6-10 kg

½ tablet½ tablet ½ tablet½ tablet ¼ ¼ tablettablet - - --

1-3 yaş1-3 yaş

10-16 kg10-16 kg

¾ tablet¾ tablet ¾ tablet¾ tablet ¼ tablet¼ tablet -- 1 çocuk 1 çocuk tabletitableti

4-7 yaş4-7 yaş

16-25 kg16-25 kg

11 1 tablet1 tablet ½ tablet½ tablet -- 1 çocuk 1 çocuk tabletitableti

8-12 yaş8-12 yaş

25-45 kg25-45 kg

1.51.5 1.5 tablet1.5 tablet ¾ tablet¾ tablet -- 2 çocuk 2 çocuk tabletitableti

13 yaş13 yaş

45 kg 45 kg

22 2 tablet2 tablet 1 tablet1 tablet 1 kapsul1 kapsul 1 yetişkin 1 yetişkin tabletitableti

ÇOCUKLARDA SITMA TEDAVİ DOZLARI

Ciddi sıtma tedavisiCiddi sıtma tedavisiÖnerilen ilaçÖnerilen ilaç Erişkin dozuErişkin dozu Çocuk dozuÇocuk dozu

Kinidin glukonatKinidin glukonat

+Doksisiklin+Doksisiklin

veyaveya

+Tetrasiklin +Tetrasiklin

veya veya

+Klindamisin+Klindamisin

Kinidin glukonat: 6.25 mg Kinidin glukonat: 6.25 mg baz/kg yükleme dozu baz/kg yükleme dozu ardından 0.0125 mg ardından 0.0125 mg baz/kg/dakika en az 24 baz/kg/dakika en az 24 saatlik devamlı infüzyonsaatlik devamlı infüzyon

Erişkin dozuyla aynıErişkin dozuyla aynı

Doksisiklin: Eğer hasta Doksisiklin: Eğer hasta oral alamıyorsa 100 mg iv oral alamıyorsa 100 mg iv her 12 satte bir yavaş her 12 satte bir yavaş infüzyon.Tedavi 7 güninfüzyon.Tedavi 7 gün

Eğer hasta oral alamıyorsa Eğer hasta oral alamıyorsa 45kg’ın altındakilere 4 45kg’ın altındakilere 4 mg/kg iv her 12 saatte bir mg/kg iv her 12 saatte bir oral alıma kadar.45 kg oral alıma kadar.45 kg üstündekiler erişkin gibi üstündekiler erişkin gibi tedavi edilir.Tedavi 7 güntedavi edilir.Tedavi 7 gün

Tetrasiklin:250 mg po Tetrasiklin:250 mg po günde 4 tb 7güngünde 4 tb 7gün

25 mg/kg/gün ikiye 25 mg/kg/gün ikiye bölünmüş dozda 7 günbölünmüş dozda 7 gün

Klindamisin: Eğer hasta Klindamisin: Eğer hasta oral alamıyorsa 10 mg oral alamıyorsa 10 mg baz/kg iv yükleme dozunu baz/kg iv yükleme dozunu takiben 5mg baz/kg her 8 takiben 5mg baz/kg her 8 saatte bir yavaş infüzyon. saatte bir yavaş infüzyon. Tedavi 7 günTedavi 7 gün

Klindamisin: Eğer hasta Klindamisin: Eğer hasta oral alamıyorsa 10 mg oral alamıyorsa 10 mg baz/kg iv yükleme dozunu baz/kg iv yükleme dozunu takiben 5mg baz/kg her 8 takiben 5mg baz/kg her 8 saatte bir yavaş infüzyon. saatte bir yavaş infüzyon. Tedavi 7 günTedavi 7 gün

KOMPLİKASYONKOMPLİKASYON TEDAVİTEDAVİKomaKoma Hava yolu açık tutulur.Hipoglisemi,bakteriyel enfeksiyonlar Hava yolu açık tutulur.Hipoglisemi,bakteriyel enfeksiyonlar

tedavi edilir.Profilaktik antikonvulzan başlanır(fenobarbital 10 tedavi edilir.Profilaktik antikonvulzan başlanır(fenobarbital 10 mg/kg).mg/kg).

Yüksek AteşYüksek Ateş Soğuk uygulama, antipiretik ilaçlarSoğuk uygulama, antipiretik ilaçlar

KonvülzyonKonvülzyon Hava yolu açık tutulur.İntravenöz veya rektal diazem uygulanır.Hava yolu açık tutulur.İntravenöz veya rektal diazem uygulanır.

Hipoglisemi(40mg )Hipoglisemi(40mg ) %50’lik 50 ml glukoz iv(çocuklarda 1 ml/kg) ,takiben %5 veya %50’lik 50 ml glukoz iv(çocuklarda 1 ml/kg) ,takiben %5 veya %10’luk glukoz infuzyonu%10’luk glukoz infuzyonu

Ağır anemiAğır anemi Taze tam kan veya eritrosit suspansiyonu Taze tam kan veya eritrosit suspansiyonu

Akut Akc.ÖdemiAkut Akc.Ödemi 45 açı ile pozisyon ver.Oksijen ve diüretik başla(40 mg 45 açı ile pozisyon ver.Oksijen ve diüretik başla(40 mg furosemid iv)furosemid iv)

Akut böbrek yetm.Akut böbrek yetm. Dehidratasyon ve sıvı dengesi düzenlenir.Hemodiyaliz, mümkün Dehidratasyon ve sıvı dengesi düzenlenir.Hemodiyaliz, mümkün değilse periton dializi yapılırdeğilse periton dializi yapılır

Kanama ve Kanama ve koagülopatikoagülopati

Taze kan veya pıhtılaşma faktörleri, K vitamini enjeksiyonu Taze kan veya pıhtılaşma faktörleri, K vitamini enjeksiyonu uygulanıruygulanır

Metabolik AsidozMetabolik Asidoz Hipoglisemi,hipovolemi,septisemi tedavi edilir.Arteriyel pH 7.2 Hipoglisemi,hipovolemi,septisemi tedavi edilir.Arteriyel pH 7.2 veya düzeltilir.Düzelmezse hemodiyalizveya düzeltilir.Düzelmezse hemodiyaliz

ŞokŞok Septisemiden şüphelen,kan kültürü al.Parenteral antibiyotik Septisemiden şüphelen,kan kültürü al.Parenteral antibiyotik başla.Hemodinamik parametreleri koru.başla.Hemodinamik parametreleri koru.

HiperparazitemiHiperparazitemi Parenteral sıtma tedavisine devam edilir.Kısmi veya tam Parenteral sıtma tedavisine devam edilir.Kısmi veya tam exchange transfuzyon uygulanır.exchange transfuzyon uygulanır.

İLAÇİLAÇ YAN ETKİYAN ETKİ KONTRENDİKASYONKONTRENDİKASYON

Atavaquone-Atavaquone-proguanilproguanil

Genelde iyi tolere edilirGenelde iyi tolere edilir Gebelikte önerilmezGebelikte önerilmez

Klorokin Klorokin Genelde iyi tolere edilirGenelde iyi tolere edilir Yaygın psoriazis;nöbet Yaygın psoriazis;nöbet öyküsüöyküsü

Doksisiklin Doksisiklin Fotosensitivite ;eroziv Fotosensitivite ;eroziv özofajit;vajinal kandidiazözofajit;vajinal kandidiaz

Gebelik ;8 yaş Gebelik ;8 yaş altı;emzirenleraltı;emzirenler

Meflokin Meflokin Doza bağlı nöbet ve psikozDoza bağlı nöbet ve psikoz Psikiyatrik Psikiyatrik bozukluklar;gebelikte bozukluklar;gebelikte kullanılacaksa çok dikkatli kullanılacaksa çok dikkatli olunmalıolunmalı

Primakin Primakin Genelde iyi tolere edilirGenelde iyi tolere edilir G6PD eksikliği; gebelikG6PD eksikliği; gebelik

Kinin Kinin Geri dönen çinkonizm; Geri dönen çinkonizm; hipoglisemihipoglisemi

G6PD eksikliği; tinitus; G6PD eksikliği; tinitus; optik nörit;Myastenia gravisoptik nörit;Myastenia gravis

Kinidin Kinidin QT uzaması;kardiyak QT uzaması;kardiyak aritmi; çinkonizmaritmi; çinkonizm

Uzun QT intervali; yüksek Uzun QT intervali; yüksek dereceli atrioventriküler dereceli atrioventriküler blok; Myastenia gravisblok; Myastenia gravis

ProflaksiProflaksi Kişisel korunma önlemleri: Kişisel korunma önlemleri: -Geceleri ev dışı aktiviteleri azaltma-Geceleri ev dışı aktiviteleri azaltma

-Permetrin emdirilmiş uzun kollu -Permetrin emdirilmiş uzun kollu giysiler ve pantolon giysiler ve pantolon

-Kapalı uyku ortamı ,mümkün -Kapalı uyku ortamı ,mümkün değilse permetrin emdirilmiş değilse permetrin emdirilmiş yatak cibinliği önerilir(gebeler ve yatak cibinliği önerilir(gebeler ve çocuklarda güvenli)çocuklarda güvenli)

-Geceleri böceksavar solusyonlar -Geceleri böceksavar solusyonlar cilde uygulanabilir. Bunlardan en cilde uygulanabilir. Bunlardan en etkin olanları dietil metil etkin olanları dietil metil benzamit(DEET) benzamit(DEET) içerenlerdir.Ancak gebelerde içerenlerdir.Ancak gebelerde kullanımı ile ilgili yeterli veri kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur.yoktur.

KemoproflaksiKemoproflaksi

Endemik bölgelere gidenlere önerilir.Endemik bölgelere gidenlere önerilir.

İlk tercihİlk tercih Alternatif ilaçAlternatif ilaç

Klorokin duyarlıKlorokin duyarlı Klorokin Klorokin Meflokin Meflokin

Doksisiklin Doksisiklin Atavaquone-proguanilAtavaquone-proguanil

Klorokin dirençliKlorokin dirençli Meflokin Meflokin

Atavaquone-proguanilAtavaquone-proguanil

Doksisiklin Doksisiklin

Primakin veyaPrimakin veya

Klorokin+proguanilKlorokin+proguanil

Klorokin ve Klorokin ve meflokin dirençlimeflokin dirençli Doksisiklin Doksisiklin

Yok .Yok .Atavaquone-proguanil?Atavaquone-proguanil?

Dozaj Dozaj İlaç İlaç Doz Doz Süre Süre

Klorokin Klorokin Haftada 300 mgHaftada 300 mg 1 hafta önce- 4 hafta 1 hafta önce- 4 hafta sonrasonra

Meflokin Meflokin (Lariam)(Lariam) Haftada 250 mgHaftada 250 mg 1 hafta önce- 4 hafta 1 hafta önce- 4 hafta sonrasonra

Doksisiklin Doksisiklin 100 mg/gün100 mg/gün 1 gün önce- 4 hafta 1 gün önce- 4 hafta sonrasonra

Atavaquone-proguanilAtavaquone-proguanil(Malaron)(Malaron)

1 tablet/gün(250mg-1 tablet/gün(250mg-100mg)100mg)

1 gün önce- 4 hafta 1 gün önce- 4 hafta sonrasonra

Primakin Primakin 30 mg/gün30 mg/gün 1 gün önce- 1 hafta 1 gün önce- 1 hafta sonrasonra

Klorokin -proguanilKlorokin -proguanil Klorokin haftada 300 Klorokin haftada 300 mg mg

Proguanil Proguanil 200mg/gün200mg/gün

1 hafta önce- 4 hafta 1 hafta önce- 4 hafta sonrasonra