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PK Deficiency: cos'è, screening genetico, razze da controllare
Osservatorio HCM: il punto e qualche aggiornamento a 6 anni di vita.
MARIA LONGERI, DVM PhD Prof. Genetica e Miglioramento genetico
Magnificat Roma
8 Nov 2014
Magnificat – Roma - 8 Novembre 2014
PK DEFICIENCY = CARENZA DI PIRUVATO KINASI Cos’è?
Malattia EREDITARIA autosomica recessiva che determina
ANEMIA emolitica cronica
I globuli rossi vengono distrutti prematuramente -> carenza => anemia cronica
intermittente
Stanchezza - letargia Mucose pallide – ittero
Riduzione dell’appetito – perdita di peso Pelo brutto
Magnificat – Roma - 8 Novembre 2014
Nell’uomo E’ abbastanza comune e tra le anemie ereditarie di questo tipo è la più frequente (identificate 190 mutazioni di PK) A volte poco sintomatica quindi la frequenza può essere sottostimata Tipica di alcuni gruppi etnici “chiusi” come gli Amish della Pennsylvania
Magnificat – Roma - 8 Novembre 2014
2n 2n
2n
CARATTERE EREDITARIO
ALLELI
Varianti del gene
PK Sano PK Mutato
c.693+304 G
GENOTIPO
informazione delle due copie di un gene
OMOZIGOTE = due alleli uguali (es.Sano/Sano)
ETEROZIGOTE = due alleli diversi (es.Sano/Mutato)
Magnificat – Roma - 8 Novembre 2014
c.693+304 A
Coppia di autosomi = cromosomi non XY Uno dato dal padre, uno dalla madre
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Sano Mutato
OK
Mutato Mutato
NO
Proteina PK
Malattia Autosomica recessiva
Magnificat – Roma - 8 Novembre 2014
Mut/Mut
Sano/Mut Sano/Mut
Mut/Mut
Autosomica recessiva
Magnificat – Roma - 8 Novembre 2014
COS’È LA PIRUVATO KINASI (PK) Il gene PKLRA nei globuli rossi dà le istruzioni per produrre la proteina (enzima ) Piruvato kinasi La PK agisce nella glicolisi cioè nel processo che a partire da Glucosio e Ossigeno produce energia per la cellula
Magnificat – Roma - 8 Novembre 2014
Se il gene PKLR è mutato PK ha ridotta funzionalità la glicolisi è parzialmente interrotta con accumulo di sostanze non completamente trasformate in energia La milza riconosce Il globulo rosso come alterato e lo distrugge La carenza di globuli rossi determina: Carenza d’ossigeno -> dispnea, affaticamento I globuli rossi rotti rilasciano nel sangue ferro e bilirubina -> ittero
PERCHE’ SI ROMPONO I GLOBULI ROSSI?
Magnificat – Roma - 8 Novembre 2014
Può essere: -Asintomatica -Anemia cronica -Crisi emolitiche intermittenti
Segni clinici: Da letargia non specifica e inappetenza a pallore e ittero delle mucose fino a collasso da crisidi anemia emolitica (spesso concomitante a infezioni o intossicazioni o parto) Talora splenomegalia Laboratorio: Anaemia e Iperglobulinemia >Bilirubinemia e > enzimi epatici
Magnificat – Roma - 8 Novembre 2014
La prima insorgenza dei sintomi può variare da 6-8 mesi a 6-8 anni
…o mai
ETA’ INSORGENZA SINTOMI
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B.Kohn and C. Fumi Clinical course of pyruvate kinase deficiency in Abyssinian and Somali cats
Journal of Feline Medicine and Surgery 2008 10: 145
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L’allele mutato manca di un pezzo rispetto al sano (13pb esone 5) La parte di proteina che segue è completamente diversa
SANO
MALATO
Modificato Da Grahn et al BMC Veterinary Research 2012 8:207
Magnificat – Roma - 8 Novembre 2014
Modificato Da Grahn et al BMC Veterinary Research 2012 8:207
Sequenza del DNA di PKLR del gatto (introne 5)
Mutazione c.693+304 G>A associata al fenotipo Malato
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CURA Non c’è cura della causa. Rimozione della milza per aumentare la vita dei globuli rossi. Qualche risultato positivo nel gatto, ma rischi per l’operazione
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Popolazione X altri test
X PK Def biased
Razza n. Tests Freq mutazion
e in %
n. Tests Freq mutazion
e in %
n. Tests Freq mutazion
e in %
Bengala 2500 16-17 300 13 2230 17
Abissino 2000 11-12,6 500 5 1500 15
Somalo 700 8-14 227 3 460 12
Siberiano 377 2,4 377 2,4 - -
Singapura 320 32 - - 320 32
Maine Coon
118 6,4 118 6,4 - -
Comune 76 10 76 10 - -
Egyptian Mau
36 10 36 10
Modificato Da Grahn et al BMC Veterinary Research 2012 8:207
Screening genetico dati da tutto il mondo, spt USA ed Europa
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Popolazione
X altri test
unbiased X PK Def biased
Razza n. Tests Freq mutazion
e in %
n. Tests Freq mutazione
in %
n. Tests Freq mutazione
in %
Persiano 2226 0,2 2226 0,2 - -
Esotico 645 0,08 645 0,08 - -
Siberiano 377 2,4 377 2,4 - -
Orientale 337 0,1 337 0,1 - -
Norvegese Foreste
13 0,1 13 0,1 - -
Savannah 11 5 11 5 - -
Modificato Da Grahn et al BMC Veterinary Research 2012 8:207
Popolazione
X altri test
unbiased X PK Def biased
Razza n. Tests Freq mutazion
e in %
n. Tests Freq mutazione
in %
n. Tests Freq mutazione
in %
Ragdoll 1063 0 - - - -
BSH 1000 0 - - - -
Himalayan 601 0 - - - -
Siamese 457 0 - - - -
Sphynx 250 0 - - - -
Sacro di Birmania
187 0 - - - -
Rex (Cornish e Devon)
130 0 - - - -
Selkirk rex 124 0 - - - -
Scottish Fold 68 0 - - - -
Angora Turco 30 0 - - - -
Blu di Russia 14 0 - - - - Modificato Da
Grahn et al BMC Veterinary Research 2012 8:207
Magnificat – Roma - 8 Novembre 2014
Vetogene testa da Settembre 2014
Qualsiasi test fatto su sangue include il deposito del campione
gratuito per tutti usi ANFI e per BIOBANCA DEL SANGUE FELINO
Da Biobanca X altri test
unbiased
Razza n. Tests Freq mutazione
Abissino 5 1 eterozigote
Bengala 5 0
Maine Coon 5 0
Siberiano 5 0
Norvegese F. 5 0
Persiano 5 0
Sacro Bir. 5 0
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Nei certificati genetici controllare quale mutazione è stata testata
Magnificat – Roma - 8 Novembre 2014
COSA FARE CON I CARRIERS CHE ABBIANO UNA CUCCIOLATA: 1. Testare i cuccioli e usare o vendere per riproduzione solo gli N/N 1. Gli eterozigoti vanno
o sterilizzati, considerata la bassa frequenza nella popolazione e se venduti
bisogna fornire il certificato col genotipo e avvisare il compratore di sterilizzarli
o accoppiarli -il meno possibile- con soggetti N/N per non ridurre il pool genetico nelle razze a bassa consistenza e nel caso di riproduttori di pregio
N P
N N/N N/P
N N/N N/P
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Osservatorio HCM: il punto e qualche aggiornamento a 6 anni di vita.
Magnificat – Roma - 8 Novembre 2014
Cartella cardiologica
Database VETOGENE
Magnificat – Roma - 8 Novembre 2014
VETOGENE s.r.l. - Università degli Studi di Milano - Dipartimento di Scienze Animali - Sezione di Zootecnica Veterinaria Sede Legale: Viale Ortles 22/4 – 20139 Milano P.I. 04034880965 - REA MI1720884 CAP. SOCIALE i.v. Euro 15003 tel:3249924730 - fax: 02 537250 e-mail: [email protected] - sito internet: www.vetogene.it
VETOGENE Spin-Off Università degli Studi di Milano
CERTIFICATO DI DEPOSITO DEL CAMPIONE BIOLOGICO
ID HCM LAB. REF. Data: xx/xx/xxxx
RAZZA: NOME: SESSO:
N. LOI: DATA DI NASCITA: xx/xx/xxxx MANTELLO:
MICROCHIP:
OSSERVATORIO HCM ID n°: PRELEVATORE:
PADRE :
MADRE :
Il campione di sangue depositato è stato ufficialmente prelevato da un Veterinario esaminatore dell’Osservatorio Italiano HCM felina,
contestualmente a una visita clinica. Il campione è depositato congelato nella Italian Feline BioBank presso UNIMI.
http://www.hcmfelina.com/ http://www.hcmfelina.com/ http://www.hcmfelina.com/
Magnificat – Roma - 8 Novembre 2014
N.soggetti Razza 1 AMERICAN SHOTHAIR
10 BENGAL
1 BLU DI RUSSIA 35 BRITISH SHORTHAIR
2 CANADIAN SPHYNX 2 CERTOSINO 4 COMUNE EUROPEO 2 DEVON REX
883 MAINE COON
96 NORWEGIANFC 5 PERSIAN
101 RAGDOLL 31 SACRO DI BIRMANIA
4 SCOTTISH FOLD 120 SIBERIAN
42 SPHYNX
3 TURCO VAN tot 1342 RAZZE N.17+Comune Europeo
Classe età Numerosità
0 =≤12 mesi 369
1 =13- 24 mesi 558
2 =25-36 mesi 196
3 =37-48 mesi 90
4 =49-60 mesi 59
5 = < 6 anni 27
6 = < 7 anni 18
7 = < 8 anni 10
≥8 = ≥ 8 anni 15
Totale 1342
Osservatorio: Gatti con Certificato ecocardiografico e test genetico o di deposito
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
2006-8 2009 2010 2011 2012 2013 2014
P/P
N/P
N/N
Magnificat – Roma - 8 Novembre 2014
Dati Osservatorio: I soggetti P/P per la mutazione A31P si ammala (non necessariamente muore) entro i 3-4 anni d’età Un’altissima significativa percentuale di Maine Coon N/P non presenta segni di ispessimento cardiaco patologico (e alcun segno clinico di malattia) ancora a 7 anni d’età
Successo dell’Osservatorio e delle scelte selettive nella progressiva eliminazione della mutazione A31P nel MCO