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Physiologie phosphocalcique
Calcium et phosphate
• Calcium:– Excitabilité cellulaire
– Contraction cellulaire
• Ca X P– Minéralisation matrice
protéique osseuse
• Phosphate– Métabolisme cellulaire
• Métabolisme énergétique (ATP)
• Synthèses
– acides nucléiques
– Phospholipides
– Phosphoprotéines
– Régulation:
• 25(OH)-1-alpha hydroxylase
• Hexokinase
• Phosphofructokinase
• Glutaminase
Homéostasie
• Valeur régulée
• Capteurs
• Systèmes hormonaux
• Systèmes « effecteurs »
Homéostasie Phosphocalcique
(?)
Phosphatémie
Phosphate intracellulaire (?)
Absorption digestive
Remodelage osseux
Réabsorption rénale
Systèmes« effecteurs »
PTH, Calcitriol
Calcitonine, FGF23
Systèmeshormonaux
Récepteur CalciqueCapteur
CalcémieValeur régulée
Récepteur Calcique / PTH / Récepteur PTH
• Récepteur Calcique– couplé aux protéines G
– Localisation:• cellules parathyroidiennes,
• Cellules rénales
– Inhibe la synthèse et la sécrétion de PTH
• PTH (1-84)– Résulte du clivage pre-pro-PTH (110AA)
– Clivée avec fragments N (actifs) et C-terminaux inactifs
– Dosage plasmatique: PTH 1-84: 5-30%, C-term: 70-95%
• PTHrp– 8 AA identiques des 13 premiers AA en N-terminal
• Récepteur PTH– Sept domaines transmembranaires. Couplé aux protéines G
– Localisation:
• Cellules rénales, ostéoblastes• Vaisseaux, foie, poumon, …
1-alpha hydroxylase/Calcitriol/récepteur Calcitriol
• 1-alpha hydroxylase
– Cytochrome p450
– Cellules tubulaires proximales, granulome
– Stimulation: Phosphatémie (phosphate intracellulaire ?), PTH
– Inhibition: Calcitriol
• Calcitriol (1-25 OH2 vitamine D3)
– Cholecalciferol calcidiol (25 hydroxylation)
– Calcidiol calcitriol (1-25 hydroxylation)
• Récepteur calcitriol
– Récepteur nucléaire couplé au RXR
– Intestinales, Parathyroidiennes, Os, Rein– kératinocytes, cellules hématopoiétiques
Homéostasie phosphocalcique
PTHCaR
Pi
CalcémieVitD
11mmol
?
225mmol
29mmol
14mmol11mmol
14mmol
Ca
Ca
Pi
Pi
Pi
remodelageosseux
Ca
Ca*Pi
Ca*Pi
Ca*Pi
RésorptionOstéoclaste
OstéoblasteFormation
29mmol
270mmol
4mmol
phosphatémie
196mmol266mmol
70%
20%
8%
Ca 20mmolPi 60mmol
25mmol
Ca: 19900mmolPi: 19000mmol
Ca 4mmol
Absorption digestive
DuodénumJejunum
colon
Ca2+
eCaC2
PMCA
Calbindin D9kCa2+
HPO42- Na
Na
K
NaPi2b
Jejunum
Vitamine D
Remodelage osseux
Réabsorption rénale (1)
Tube contourné proximal
Ca2+ HPO42- Na
Na
K1- hydroxylase
Calcidiol Calcitriol
PTHFGF23
NaPi2a
Réabsorption rénale (2)
Anse de Henlé
Ca2+
Na
K
Tube contourné distal
eCaC1
NCX
CalbindinD28k
Ca2+
K
Cl
Cl
Na
K Na Cl
NCTROMK
ClC5
NKCC
PTH
CaSR
CaSR
Furosémide Thiazidique
Hypocalcémie
CaSR
Ca Pi
Calcémie phosphatémie?
Ca
Ca
PiPi
Pi
Pi
remodelageosseux
Ca
Ca
Ca*Pi
Ca*Pi
Ca*PiCa*Pi
Ca*Pi
PTH VitD
Génétique/KO et métabolismephosphocalcique
Quelques réponsesBeaucoup de questions
Hypercalcémie / HypocalcémieMutation CaSR
• Mutation hétérozygote inhibitrice CaSR– Hypercalcémie, hypocalciurie
– PTH élevée (ou inadaptée)Pollack, Cell, 75, 1297.1993.
• Mutation homozygote inhibitrice (ou KO)– Hyperparathyroidie néonatale
– Hypocalciurie
– Ostéomalacie
– Retard mentalPearce. JCI, 96: 2683.1995
• Mutation activatrice– Hypocalcémie, hypercalciurie
– HypoparathyroidiePollack, Nature Gen. 8: 303.1994
Hypercalcémie hypocalciurique
CaSR
Ca Pi
HyperCalcémie phosphatémie?
Ca
Ca
PiPi
Pi
Pi
remodelageosseux
Ca
Ca
Ca*Pi
Ca*Pi
Ca*PiCa*Pi
Ca*Pi
PTH VitDX
Hypercalciurie idiopathiqueKO eCaC1
• Calcémie normale, hypercalciurie.
• Phosphatémie normale
• Diminution de la réabsorption rénale– Diminution de eCaC1, Calbindin 28K et NCX1
• Augmentation compensatoire de l’absorption digestive– Surexpression de eCaC2, calbindin 9K
• PTH normale mais Calcitriol élevé– 1-alpha hydroxylase normale
• Altération de la structure osseuse– Diminution de l’épaisseur de l’os trabéculaire et cortical
– Augmentation du turn-over?
Hoenderop. JCI. 112: 1906. 2003
Ca2+
eCaC1
Ca2+
Na Cl
TCD
Calcémie
Ca
Ca
Pi
Pi
Pi
remodelageosseux
Ca
Ca*Pi
Ca*Pi
Ca*Pi
RésorptionOstéoclaste
OstéoblasteFormation
phosphatémie
XX
CaR
KO eCaC1
VitD
Turn-over?Ostéopénie
Ostéoporose
PTH
HyperphosphatémieKO FGF23
• Hyperphosphatémie, hypercalcémie
• Augmentation de la réabsorption proximale de Pi– Maintien NaPi2 dans la bordure en brosse
• PTH basse, Calcitriol élevé– Augmentation de la 1-alpha hydroxylase
• Calcifications rénales et vasculaires
• Altération de la structure osseuse– Défaut de minéralisation, accumulation os ostéoide
– Diminution du turn-over
– désorganisation de la plaque de croissance
• Retard de croissance, augmentation de la mortalité
Shimada. JCI. 113: 561. 2004
HPO42- Na
Na
K
1- hydroxylase
CalcidiolCalcitriol
FGF23
CaR ?
remodelageosseux
Ca*Pi
Ca*Pi
Ca*Pi
VitD
FGF23
X
X
KO FGF23
PTH
Os adynamique ?Ostémalacie
Pi
Ca
PiCa
PiCa
PiCa
PiCa
CaXPiCaXPiCaXPi
Hyperphosphatémie
HyperCalcémie
Diabète phosphatéNaPi2/FGF23
• KO et mutation NaPi2– Hypophosphatémie, hypercalcémie, hypercalciurie
Lithiase urinaire
– PTH basse, Calcitriol élevé
– Diminution du remodelage osseux
Ostéopénie, ostéoporoseBeck. PNAS, 95: 5372, 1998; Prie. NJEM, 2002
• Surexpression de FGF23
– Rachitisme vitamino-D résistant autosomique dominant
– Ostéomalacie oncogénique (tumeur mésenchymateuse)
– Hypophosphatémie, Calcitriol normal
HPO42-
Na
Na
K1- hydroxylase
Calcidiol Calcitriol
FGF23
NaPi2a
CaR
remodelageosseux
Ca*Pi
Ca*Pi
Ca*Pi
Hypophosphatémie
X
KO/mutation NaPi2
?VitDHyperCalcémie PTH
OstéopénieOstéoporoseOs adynamique
Insuffisance rénaleet métabolisme phosphocalcique
Insuffisance rénale
Pi
PiPi
Pi
1-alpha hydroxylase
PiAltérationcellulaire
1-25OH vitamine D3
Insuffisance rénale« Toxines urémiques » Néphrons sains
restants
Charge filtrée
Réponseà la PTH
DFG
Phosphatémie
Ca++1-25OH vitamine D3 Pi
VDR
Synthèse / sécrétion PTH
CaR?
(-)
(-)(+)
Insuffisance rénale(-) (-) (+)
PTH
Ca++1-25OH vitamine D3 Pi
VDR
Prolifération cellulaire
CaR?
(-)
(-)
(+)
Insuffisance rénale(-) (-) (+)
Hyperplasie
Os adynamique30 -40%
OstéomalacieOstéodystrophie40%
PTH 1-25OH vitamine D3
PTH +PTH-R
Calcifications vasculaires
Goodman. N. Engl. J. Med. 2000
Calcifications coronaires et durée de dialyse
Remodelageosseux
Ca*Pi
Ca*Pi
Ca*Pi
Hyperphosphatémie
Physiopathologie
HypoCalcémie CaR
Carbonate Ca
PTH VitD
X
Cozzolino. J.Am. Soc.Nephrol. 2001
PiCa
PiCa PiCa
PiCa
PiCa
CaXPiCaXPiCaXPi
Conclusion
• Les métabolismes du calcium et du phosphate doiventtoujours être analysés conjointement
• L’existence d’un pool de réserve (Os) permet de compenser(et de masquer) certaines anomalies du métabolisme, mais auprix d’une altération de la structure osseuse
• L’analyse des mutations génétiques et des modèles animauxest un outil puissant de décryptage du rôle exact desdifférents partenaires des boucles régulatrices et dedécouverte de nouveaux intervenants.
• Les travaux récents permettent d’envisager de nouvellescibles thérapeutiques pour le traitement des désordresphosphocalciques.
à NaPi, …