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La lithogenèse

Michel Daudon

Service de Biochimie A

Hôpital Necker, Paris

Les urines sont sursaturées chez le sujet normal et chez le lithiasique.Dans ces conditions, quel est, selon vous, le paramètre qui différenciele plus efficacement sujets lithiasiques calciques et sujets normauxou les lithiasiques exposés à la récidive de ceux qui ne le sont pas ?

1. L’excrétion urinaire du calcium ?

2. La concentration urinaire du calcium ?

3. L’excrétion urinaire de l’oxalate ?

4. La concentration urinaire de l’oxalate ?

5. Le produit molaire oxalocalcique ?

6. Le pH des urines ?

7. La fréquence de la cristallurie, évaluée sur des prélèvements répétés ?

8. Le nombre de cristaux observés dans les urines ?

9. La taille des cristaux observés dans les urines ?

10. Le taux d’agrégation des cristaux ?

Les théories de la lithogenèse

1. Sursaturation-cristallisation

2. Déficit en inhibiteurs de cristallisation

3. Corpuscules papillaires calcifiés

4. Lithogenèse infectieuse

La lithogenèse est l’ensemble des processusqui conduisent de la sursaturation urinaire à larétention cristalline et à la formation de calculs

Germination cristalline

Croissance cristalline

Agrégation et agglomérationcristallines (attraction électrostatique

Rétention cristalline

Sursaturation ( concentrationmolaire ou ionisation)

et liaisons visqueuses)

Oxalate

Calcium

Phosphate

Magnésium

Ammonium

Urate

Sodium

Potassium

Xanthine + H+

Cystine + H+

Oxalates de calcium

Phosphates de calcium

Phosphate de calcium etmagnésium

Phosphates ammoniaco-magnésiens

Urate d’ammonium

Acide urique

Urate de sodium

Urate de sodium etpotassium

Urate de potassium

Xanthine

Cystine

Whewellite, weddellite, caoxite

Carbapatites, brushite, phosphateoctocalcique pentahydraté, PACC

Whitlockite

Struvite, dittmarite

Urate acide d’ammonium anhydre

Uricite, acide urique monohydraté,acide urique dihydraté

Urate acide de sodiummonohydraté

Urate de sodium et potassium

Urate acide de potassium anhydre

Xanthine

Cystine

Promoteurs Substancescristallisables

Espècescristallines

Dihydroxy-2,8-adénine Dihydroxy-2,8-adénine Dihydroxy-2,8-adénine

Oxa

late

sP

hosph

ate

sP

urines

Définition de la sursaturation

Produit d’activité ioniqueSursaturation =

Produit de solubilité Ksp

Ksp = Concentration molaire (ou mieux, produitd’activité ionique) de la substance considérée à l’étatd’équilibre entre cristaux et solution (# concentration àsaturation)

-Si = 1, la solution est saturée ( concentration = Ksp)

-Si < 1, la solution est sous-saturée (dissolution cristaux)

-Si > 1, la solution est sursaturée (croissance cristalline)

Activité ionique [ ] = [ C ]

est fonction du numéro atomique, de la charge, du diamètre des ions et de FI

6 7 8 9* 10 11 12

Zone métastable Nucléationspontanée

Fréquence de nucléation (nb germes x cm-3 s-1)

10 1

10 2

PF

1. L’augmentationde la force ioniquede la solutiondiminue lasursaturation

2. La vitesse denucléationaugmente avec lasursaturation

3,5 5,8 7,812,7

18,1

28,7

43,1

64,2

78,387,1

93 98

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

<22-

<44-

<66-

<8

8-<10

10-<

12

12-<

14

14-<

16

16-<

18

18-<

20

20-<

25>=

25

Urines (tous sujets)

%Relation entre sursaturation oxalocalcique et fréquence de

cristallurie d’oxalate de calcium

13

Influence du rapport molaire calcium/oxalate surles phases cristallines de l'oxalate de calcium

observées dans les urines

64

30

6

15

32

53

19

90

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

< 5 entre 5 et 14 > 14

Wh Wh+Wd Wd

Wh=94% Wd=99%

Rapport Ca/Ox

0500

100015002000250030003500400045005000550060006500

0-<5 5-<10 10-<15 15-<20 >=20

Sursaturation oxalocalciquechez sujets lithiasiques

Nombre de sujets

38,9

29,4

17,3

8,16,5

25% despatients

SS OxCa=13

[ C ]

Co

ncen

tra

tio

n

Solutionsous-saturée

Zonemétastable

Nucléationspontanée

pH

Ksp

PF

Phosphates calciques

Facteurs de sursaturation dans la lithiaseurique et dans les lithiases uratiques

UH UH

pH croissant

H2OC+ + OH-

U- + H+ U- + C+ UC UC

cristaux soluble soluble cristaux

AHA- + C+

PF PF

PF = produit de formation UH = acide urique non dissocié U- = ion urate

C+ = cation A- = anion UC = urate cationique non dissocié

Urinesacides

Urinesalcalines

SURSATURATION

Apports Excès Hyperabsorption Médicamentshydriques alimentaires intestinale lithogènesfaibles

Anomalies Anomalies tubulaires Déficit en Pathologiesmétaboliques innées ou acquises inhibiteurs digestives

InfectionspH trop faible

ou trop élevé

SURSATURATION ÉLEVÉEZONE INSTABLE

NUCLÉATION HOMOGÈNECROISSANCE CRISTALLINE

SURSATURATION MODÉRÉEZONE METASTABLE

NUCLÉATION HÉTÉROGÈNE

CROISSANCE CRISTALLINE

SOUS-SATURATION

DISSOLUTION CRISTALLINE

Produit deformation

Produit desolubilité

SA

TU

RA

TI

ON

Maladies génétiques :

HOP I et II – cystinurie -ATD complète - déficitsen APRT, HGPRT ou XO- IRA médicamenteuses

Désordres nutritionnels etpathologies: lithiases Caet urique communes –HPT I – ATD incomplèteInfection urinaire…

Mesures thérapeutiques:Cure de diurèse +régime normalisé + -traitement médicament.

Influence du produit molaire oxalocalcique (pCaOx) surla fréquence des cristaux d'oxalate de calcium dans

l'urine

0

20

40

60

80

100

<0,5 0,5-

<1

1-

<1,5

1,5-

<2

2-

<2,5

2,5-

<3

3-

<3,5

3,5-

<4

4-

<4,5

>=4,5

Lithiasiques Normaux

%

mmol²/L²

pCaOx

CRISTALLURIE = RUPTURE D’EQUILIBRE

CALCIUM

OXALATE

PHOSPHATE

ACIDE URIQUE

SODIUM

MAGNESIUM

AMMONIUM

CYSTINE

DIHYDROXYADENINE

XANTHINE

PROMOTEURS INHIBITEURS

CITRATE, PYROPHOSPHATE

MAGNESIUM, ZINC

GLYCOPROTEINES(Néphrocalcine, bikunineuropontine, lithostathine,

Protéine de THAMM-HORSFALL,

UPTF1, Alpha-1-microglobuline)

GLYCOSAMINOGLYCANES(sulfates de chondroïtine,d’héparane, de dermatane et dekératane)

Glycosaminoglycanes Substances néphrotoxiques Cristaux

Altération de l'épithélium tubulaireSubstances inhibitrices :uropontine, néphrocalcine, temps : < 1 minuteprotéine de Tamm-Horsfall

Adhérence cristalline sélective (selon les faces des cristaux)à la surface des cellules tubulaires rénales ....ou de la papille

Substances inhibitrices : uropontine(active sur la whewellite), temps : # 24 heuresprotéine de Tamm-Horsfall, Substance inductrice:fibronectine Annexine A2

Endocytose des cristaux Plaque detemps : quelques semaines Randall

Dissolution lysosomiale accumulation de Rupture urinedes cristaux cristaux calciques épithélium

nonoui Néphrocalcinose

sursaturation en CaP dans l’interstitiumautour de la portion mince de l’anse de Henlé

PAS DE CALCUL CALCUL

Cristallurie oxalocalcique en fonction du produitpCaOx et de la citraturie

0

20

40

60

80

100

0,5-<1,5 1,5-<2,5 2,5-<3,5 >=3,5

(mmol/l)²

Cit < 1 1-<2 2-<3 3-<4

Fréquence (%)

Nombre de cristaux de weddellite en fonctionde la citraturie et du produit pCaOx

70 74

37

76

20

70

14

63

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Citrate < 1 1-<2 2-<3 >=3

pCaOx: 1-1,5 >= 3 mmol²/L²

Nombre/mm3

mmol/l

=> Résultats analogues pour le nombre d’agrégats et la taille des cristaux et agrégats

Cristallurie oxalocalcique en fonction duproduit pCaOx et de la citraturie

0102030405060708090

100

0-<0,5 0,5-<1,5 1,5-<2,5 2,5-<3,5 >=3,5

(mmol/l)2

Cit < 1 2-<3 >=4 mmol/l

Fréquence (%)87%

51%

Faiblerisque

derécidive

Risqueélevé

derécidive

62%

35%

ApCaOx index, sursaturation OxCa et cristallurie positivesur plus de 50% des urines d’un patient donné et fréquence

de récidive des calculs (n=1650 urines de 250 patients)

16

47

11

52

14

91

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

ApCaOx index > 0,9 S OxCa > 13 Cristallurie +

Non récidivants Récidivants

Zones de risque cristallogène (lithiasiques)

• Calcium > 3,8 mmol/l

• Oxalate > 0,3 mmol/l

• Urate de 2,0 à 3,5 mmol/l si pH variede < 5,2 à >= 6,0

• Citrate < 1 mmol/l

• Magnésium < 1,5 mmol/l

• Densité > 1012

• Diurèse des 24 heures < 1500 ml

• Phosphate > 24 mmol/l (lith.AcU.ou CaP)

• Cristallurie >= 50% des urines du réveil

• Vcys > 3000 µm3/mm3

Risque lithogène majeur (>= 90% de récidive)

Plaques de Randall

1- Décrites par Alexander Randallà partir de 1154 autopsies (17%)Ann Surg 1937 105:1009

- faites de CaP, plus nombreuseschez L que chez NL, plusfréquentes avec l’âge

2- Très fréquentes aujourd’huiÉtude endoscopique:74% chez sujets lithiasiques (N=57)

- 88% si oxalocalcique- 100% si phosphocalcique

43% chez non lithiasiques (N=7)Low, J. Urol 1997 158: 2062

3- Plus grosses chez lithiasiques7,6% chez sujets lithiasiques (N=14)0,6% chez sujets non lithiasiques (N=4)(en % de la surface de la papille)Kuo, Kidney int 2003 64:2150

4- Probablement liées à des HCI (Evanet al JCI 2003;111:607-616)

Matlaga et al, J Urol 2007

Evan AE etal.

AnatomicalRecord

2007; 290:1315-23

MEB: exemples de plaques deRandall accrochées aux calculs

avec des images de moulestubulaires calcifiés

Fréquence des plaques de Randall(PR) chez l'homme selon la période

0

5

10

15

20

25

30

35

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 >=70 ans

1980

2000

1990

Âge des patients

PR:

H+F

8,9%

18,9%

22,2%

Âge 20-29 ans: 5,7% => 17,9% => 26,2% , p<0,0001

Altération de l'épithélium NH3 CO2

Adhésion des bactéries

Mg2+ Struvite Carbapatite Ca2+

(Phosphate ammoniaco- (Phosphate de calcium

magnésien) carbonaté)

UréeH2N- CO- NH2

Uréase

pH > 8 NH4+ HCO3

- CO32-

+ PO43- + PO4

3-

+ hyperuricurie Urate d’ammonium

Autres lithogenèsesinfectieuses:

E. Coli => whitlockite

C. albicans => acide urique

Conclusion

1. La formation d’un calcul requiert une sursaturationdes urines, mais ce n’est pas suffisant

2. Il faut une nucléation du calcul par rétention descristaux (taille, adhésion à l’épithélium) ou parcristallisation à partir d’un support préexistant(plaque de Randall)

3. La réduction de la lithogenèse chez un patientlithiasique passe par la dilution des urines, unemodification de leur composition biochimique ouun changement du pH urinaire

4. La cristallurie étant la première manifestation de lasursaturation, sa disparition est le meilleur garantde la prévention clinique des récidives

Quel est, selon vous, le paramètre qui différencie le plusefficacement sujets lithiasiques calciques et sujetsnormaux ou les lithiasiques exposés à la récidive de ceuxqui ne le sont pas ?

1. L’excrétion urinaire du calcium ?

2. La concentration urinaire du calcium ?

3. L’excrétion urinaire de l’oxalate ?

4. La concentration urinaire de l’oxalate ?

5. Le produit molaire oxalocalcique ?

6. Le pH des urines ?

7. La fréquence de la cristallurie, évaluée sur des prélèvements répétés ?

8. Le nombre de cristaux observés dans les urines ?

9. La taille des cristaux observés dans les urines ?

10. Le taux d’agrégation des cristaux ?

Réponse correcte: n°7

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