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PHYSIOLOGIE DE L'HEMOSTASE
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generalités
• Ensemble de processus assurant la prévention des saignements spontanés, l'arrêt du saignement en cas d'effraction vasculaire
• Elle impllque des structures cellulaires et circulantes dont le fonctionnement coopératif est régulé temporellement et spatialement efin de maintenir la fluidité du sang dans les vaisseaux
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généralités
• Un désordre de l'hémostase entraine un risque de saignement spontané ou provoqué ou à l'inverse de thromboses vasculaires
• On distingue classiquement trois temps :• L'hémostase primaire qui aboutit à la constitution d'un
thrombus blanc ou clou plaquettaire qui ferme la brèche• La coagulation qui consolide cette première phase en
formant un réseau de fibrine emprisonnant les globules rouges (thrombus rouge)
• La fibrinolyse qui permet la destruction des caillots ou la limitation de leur extension
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L'HEMOSTASE PRIMAIRE
• Les acteurs en présence :
• Deux éléments cellulaires : l'endothélium vasculaire et les plaquettes
• Deux éléments plasmatiques : facteur Von Willbrand et fibrinogène
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Endothélium et paroi vasculaire
• Structure : trois couches• Intima : endothélium (couche mono cellulaire de cellules
endothéliales), membrane basale, sous endothélium (où l'on trouve de microfibrilles faites de collagène trè thrombogène)
• Média : riches en fibres musculaires en en fibroblastes• Adventice : tunique externe où l'on trouve les vasa vasorum
et les terminaisons nerveuses• Ces trois couches sont séparées par les limitantes élastiques
externes et internes
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STRUCTURE DE LA PAROI VASCULAIRE
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Fonction de l'endothélium vasculaire
• Fonction antithrombotique : prévient l'activation des plaquettes et de la coagulatio en s'interposant entre le flux sanguin et le sous endothélium procoagulant
• Fonction prothrombotique : après activation devient le support de la coagulation
• Fonction de synthèse : • Substances procoagulantes : facteur Von Willebrand,
facteur tissulaire • (Substances antiaggregantes : PG I2 prostacycline), NO …• Substances régulatrices : thrombomoduline,tPA et son
inhibiteur (PAI)
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LES PLAQUETTES
• Les plus petits éléments figurés du sang, anuclées• Naissent de la fragmentation des mégacaryocytes• Durée de vie courte (4 à 7 jours), 150 000 à 400
000/mm3
• taille : 2 à 4μ• Membrane phospholipidique, reseau
musculosquelettique, vésicules, réseau canalaire
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LES PLAQUETTES
• Membrane : • Phospholopides répartis de façon asymétriques (les PL
anioniques sont prédominant sur la face interne et sont externalisés lors de l'activation)
• Glycoprotéines : GP Iib, GP IIIa et GPIb• Récepteurs :
• récepteur à des agonistes solubles :ADP, thrombine, thromboxane A2 , sérotonine
• Pour des proteines d'adhésion solubles ou matricielles : collagène, fibrinogène, vWF
• Granulations : 3 types• Denses : ATP, ADP, sérotonine, Ca2+
• Granulation α : F4P, βthromboglobuline, vWF …• Grains lysozomiaux
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LE FACTEUR VON WILLEBRAND : vWF
• Polymère hétérogène composé de multimères de taille variable (0,5 à 15 x 106 Daltons)
• Synthèse : cellules endothéliales et mégacaryocytes
• Présent dans le plasma, les plaquettes et le sous endothélium
• Dans le plasma il circule lié au facteur VIII (anti hémophilique A) qu'il protège contre la protéolyse (une diminution importante du vWF s'accompagnera d'une diminution du F VIII
• Sous sa forme globulaire plasmatique le vWF n'est pas reconnu par son récepteur plaquettaire (GP1b)
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Le fibrinogène
• Dimère dont chaque monomère est composé de trois chaînes (α, β, γ)
• Chaque molécule de fibrinogène comporte un domaine central E et deux domaines latéraux D
• Intervient dans l'hémostase primaire et la coagulation
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Déroulement de l'hémostase primaire
• Temps vasculaire : vasoconstriction localisée qui tend à arrêter l'hémorragie et à modifier les conditions rhéologiques favorisant les étapes ultérieures
• Adhésion plaquettaire : • Adhésion des plaquettes aux structures sous endothéliales
mises à nu par la brèche vasculaire • Le vWF s'accroche aux fibres de collagène, change de
conformation et peut être reconnu par le récepteur GP1b plaquettaire
• Formation d'un complexe GP 1b-vWF-collagène• Constitution d'une première couche monocellulaire de
plaquettes qui s'activent et en recrutent d'autres
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ADHESION PLAQUETTAIRE
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Déroulement de l'hémostase primaire
• Activation plaquettaire : fait intervenir les nombreux récepteurs sus cités couplés à des systèmes de transduction du signal
• Ces différentes voies sont redondantes et agissent en synergie, déclenchant ou reforçant les signaux d'activation
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Résultat de l'activation plaquettaire
• Changement de forme : émission de pseudopodes• Libération du contenu granulaire
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AGREGATION PLAQUETTAIRE
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EN RESUME
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ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES
• Inhibition de la cyclo-oxygénase : blocage de la synthèse de throboxane A2 et donc de l'agregation plaquettaire• Irréversible : aspirine• Réversible : AINS (flurbiprofène : Cebutid®
• Inhibiteur de la voie de l'ADP (inhibiteur du récepteur P2Y12de l'ADP) : ticlopidine (Ticlid®),clopidogrel (Plavix®)
• Inhibiteur des récepteurs GP2b3a : Abciximab (Reopro®)
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LA COAGULATION
• "Cascade" de réactions enzymatiques qui aboutit à la génération d'une enzyme clef la thrombine à l'origine de la transformation du fibrinogène soluble en fibrine insoluble pour former m'armature du caillot qui a la consistance d'un gel
• Mis en jeu rapide mais non intempestive• Limitée à la brèche vasculaire• Fait intervenir des cellules et de nombreuses
molécules appelées facteurs de la coagulation• Certains de ces facteurs sont des enzymes, d'autres
des cofacteurs
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LES CELLULES
• Cellules endothéliales et monocytes peuvent, lorsqu'elles sont stimulées par certaines cytokines ou certains facteurs physicochimiques, exprimer à leur surface le facteur tissulaire (FT)qui est l'élément majeur déclenchant de la coagulation
• Plaquettes :• externalisation des phospholipides anioniques
(phosphatidyl-sérine) qui servent alors de surface de catalyse aux réactions de coagulation
• Libération de petits fragments membranaires = microvésicules capables elles aussi de supporter les réactions de coagulation
• Fibroblastes : capables d'exprimer le FT
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LES FACTEURS DE COAGULATION : NOMENCLATURE
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FIXATION DES FACTEURS SUR LES SURFACES MEMBRANAIRES
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CAS PARTICULIERS DES FACTEURS VITAMINO K DEPENDANTS
• Necessitent pour être actifs une γcarboxylation réalisée par une carboxylase hépatique rendue active en présence de Vit K
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DEROULEMENT
• Schéma classique :
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DEROULEMENT (2)
• Deux étapes :• Initiation• Amplification
• Initiation : le premier complexe catalytique se met en place à partir d'une protéine membranaire le FT
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INITIATION (2)
• A partir de la formation du complexe FT/VIIa deux voies possibles• SI FT/VIIa en excès : le complexe active directement le
facteur X (FX). Cette voie peut être rapidement inhibée par l'inhibiteur de la voie du FT (TFPI)
• Si FT en faible quantité, ou l'inhibition par le TFPI prépondérante : le complexe FT/FVIIa active alors le facteur IX (FIX), l'accumulation de FIXa active le facteur VIII (VIIIa) qui forme un complexe FIXa/FVIIIa/Ca2+/PL qui permet l'activation du FX en FXa
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THROMBINOFORMATION
• Quelle que soit la voie empruntée, le point central est celui de la génération de Fxa
• Le Fxa active le FV et forme un complexe Fxa/Fva/PL/Ca2+ (complexe prothrombinase) qui active la prothrombine (FII) en thrombine (FIIa)
• Le substrat de la thrombine est le fibinogène• La thrombine est une enzymme extrêmement
puissante (une seule molécule peut coaguler mille fois son poids de fibinogène)
• Outre la fibrinoformation, la thrombine catalyse sa propre formation en favorisant la génération de F VIIIa, F Va et F XI
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AMPLIFICATION PAR FORMATION DE COMPLEXES A HAUT RENDEMENT
CATALYTIQUE
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AMPLIFICATION PAR BOUCLE DE RETROACTIVATION
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Role du système contact
• Quatre éléments : F XII, prékallikreine, kininogène de haut poids moléculaire, F XI
• Activé par une surface chargée négativement mouillable ou certaines substances chimiques
• Un déficit en un des trois premiers éléments, même complet entraine un allongement très important du TCA sans hémorragie
• Tandis qu'un déficit en F XI peut entrainer un rique hémorragique +++ à l'occasion de chirurgie ORL ou du petit bassin du fait des boucles de rétroactivation de la génération de thrombine
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FIBRINOFORMATION
Excision des extemitésdes chaines a et B (fibrinopeptides A et B)Ttansformant le Fibrinogène en monomère de fibrine
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Polymérisation et stabilisation de la fibrine
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REMARQUES
• Rôle du Ca2+ : le calcium intervient dans les phases d'initiation et d'amplification de la coagulation. La "décalcification" du sang par un chélateur du calcium (EDTA, citrate) rend le sang incoagulable (prélèvement, consevation)
• Au cours de la coagulation certains facteurs sont complètement consommés (fibrinogène,F II, F V et F VIII)
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REGULATION DE LA COAGULATION
• Essentielle pour limiter dans l'espace et dans le temps la coagulation et éviter la formation de thromboses intravasculaires
• Au delà de la brèche vasculaire, l'endothélium sain empêche l'extension de la coagulation par :• Un contrôle de l'initiation ( régulation du facteur tissulaire)• Un contrôle de la phase d'amplification (antithrombine et
thrombomoduline)• Des inhibiteurs physiologique de l'activation plaquettaire
(NO, PG I2/prostacycline)
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INHBITION DE LA COAGULATIONL'ANTITHROMBINE PLASMATIQUE
• C'est une antiprotéase plasmatique à synthèse hépatique
• Elle sert de substrat leurre aux protéines de la coagulation, en paticulier IIa et Xa (mais aussi IXa et partiellement XIa)
• La vitesse de réaction est fortement accrue pat les protéoglycanes membranaires de l'endothélium (sulfates d'héparane)
• Elle est le cofacteurs de l'héparine
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Inhbition de la coagulationThrombomoduline et protéines C/S
• Thrombomoduline : protéine de la membrane des cellules endothéliales
• Protéines C et S : protéines plasmatiques vitamino K-dépendantes respectivement proenzyme et procofacteur
• Les substrats de la PCa sont le facteurs V et VIII• La thrombine reconnaît et accélère sa propre formation
en activant les plaquettes, les facteurs I, V, VIII, XI, XIII (cf supra)
• Liée à la thrombomoduline, la thrombine ne reconnaît plus les substrats antérieurs
• Active la protéine C qui avec la protéine S dégrade les facteurs Va et VIIIa. Le substrat essentiel de la Prot.C est le F Va.
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INHIBITION DE LA COAGULATIONL'INHIBITEUR DE LA VOIE DU F T (TFPI)
• Il n'y a pas d'inhibiteur du F VIIa mais un inhibiteur du complexe FT/F VIIa qui inhibe l'activation du F X
• Ce qui explique que dans le plasma circule un peu de F VIIa
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EXPLORATION DE LA COAGULATION
• Voie intrinsèque : TCA = temps de céphaline activée = temps de coagulation d'un plasma "décalcifié" recalcifié en présence d'un activateur de la voie contact et de céphaline• Explore : XII,PK, KHPM,XI, IX, VIII, X, V, II, I• Exprimé en sec. et en rapport Temps patient/temps témoin
• Voie extrinsèque : temps de Quick = TP = temps de coagulation d'un plasma "décalcifié" recalcifié en présence d'un excès de FT• Explore le F VII et les facteurs du "tronc commun" (X,V,II,I)• Exprimé sous forme de TP = % d'activité coagulante par
rapport à témoin ou sous forme d'INR = rapport Temps patient / temps témoin pondéré par un facteur dépendant du réactif utilisé
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EXPLORATION DE LA COAGULATION
• Thromboélastogramme : TEG (cf. cours du Dr Karine NUBRET, Pr Alexandre OUATTARA – réanesth : 2012
• Tests spécifiques obtenus : • en rajoutant un des facteurs des voies explorées• Methodes chromogèniques• Méthodes immuno-hématologiques
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EXPLORATION DE LA COAGULATION
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PHARMACOLOGIE DE LA COAGULATION
• Anticoagulants :• Héparine : cofacteur de l'antithrombine.
Mucoolysaccharide sulfaté de poids moléculaire variable (entre 4 000 et 30 000 Da pour les héparines non fractionnées• Héparine de haut poids moléculaire (héparine sodique et
héparine calcique) : action anti IIa et anti Xa par fixation sur l'AT• Héparine de bas poids moléculaire : fractionnement de
l'héparine : Action anti Xa prédominante sur l'action anti Iia• Rapport anti Xa/anti Iia variable en fonction des spécialités 1,5
à 2 pour l'Inhotep, 3,5 pour la fraxiparine)• Risque : TIH de type II par formation d'anticaorps anti F4P(
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PHARMACOLOGIE DE LA COAGULATION
• Anticoagulants :• Héparines (suites) : pentasaccharide = molécule de base
de l'héparine (action anti Xa pure)• Héparinoïdes :
• Danaparoïde : Orgaran® : héparinoïde de faible poids moléculaire (utilisable comme anticoagulant dans les TIH de type II)
• Hirudine : peptide présent dans le salive de la sangsue, action antithrombine directe
• Biivalirudine (Angiox®) : coronaroplast ie • Anticoagulants oraux : pas de test biologique, pas
d'inhibiteur ni de consensus sur le traitement des complications hémorragiques• Anti IIa : Dabigatran (Pradaxa®)• Anti Xa : Riivaroxaban (Xarelto®)
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PHARMACOLOGIE DE LA COAGULATION
• Antivitamine K : AVK• Inhibent la γcarboxylation nécessaire à l'activité des F II,VII,
IX, X ainsi que des protéines Cet S
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LA FIBRINOLYSE
• Troisième temps de l'hémostase• Tend à empêcher l'installation mais surtout
l'extension du caillot en détruisant les polymères de fibrine
• Permet la reperméabilisation du caillot à plus long terme
• Le facteur central de la fibrinolyse est la plasmine qui provient de l'activation d'une protéine plasmatique, le plasminogène
• La plasmine est responsable de la protéolyse des molécules de fibrine, ainsi que d'autres protéines( fibrinogènes, autres facteurs de la coagulation notamment F V et F VIII)
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ACTIVATION DE LA FIBRINOLYSE
• Libération d'un activateur du plasminogène (PA)• Il existe deux activateurs physiologique du
plasminogène• L'activateur tissulaire : tPA, synthétisé par les cellules
endothéliales. • Une partie passe dans la circulation où il est inactif car lié à un
inhibiteur (PAI-1)• Une autre est stockée dans des granulations de sécrétion et
sera mobilisée par stimulation adrénergique• L'activateur "urinaire" du plasminogène = urokinase ou U-PA
initialement trouvée dans l'urine mais produit par de nombreuses cellules normales ou pathologiques (tumorales) por le besoin du remodelage des tissus
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Déroulement de la fibrinolyse
• Dès que des traces de fibrine sont produites, les cellules endothéliales libèrent du tPA en quantité très importante qui sature le PAI-1circulant. Ce phénomène est aplifié par l'hypoxie, l'acidose, la stase et certaines cytokines
• Le tPA qui a une haute affinité pour la fibrine se fixe sur celle-ci et active le plasminogène en plasmine (donc uniquement là où se trouve de la fibrine
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Déroulement de la fibrinolyse
• Dégradation des polymères de fibrine en produits de dégradation de la fibrine (PDF)
• Ces PDF sont très hétérogènes. On distingue les produits précoces (X-Y) et tardifs (D-E) Certains sont spécifiques de la fibrine les D-dimères
• A noter que les PDF X et Y sont inhibiteurs de la fibrinoformation
• Et qu'ils sont globalement inhibiteurs de l'activation plaquettaire
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REGULATION DE LA FIBRINOLYSE
• Inhibition de l'activation du plasminogène• Deux systèmes physiologiques : les inhibiteur de l'activateur
du plasminogène 1et 2 : PAI 1 et 2• PAI 1 inhibe le tPA• PAI 2 inhibe l'urokinase ou U-PA
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PHARMACOLOGIE DE LA FIBRINOLYSE
• Activateurs du plasminogène :• Alteplase = rTPa : Actilyse®, • Reteplase = Rapilysin®, • Tenectéplase = Metalyse®, • Streptokinase = Strepase®, • Urokinase
• Antifibrinolytiques : bloquent l'activation de la plasmine• Acide tranexamique : Exacyl®• Acide εamino caproïque : AEAC, Amicar®