1

PHÂN TÍCH CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN TỬ VONG TRÊN

BỆNH NHI MẮC HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU NHẬP BỆNH

VIỆN NHI ĐỒNG 1 TỪ 2007 – 2011

Lâm Thị Mỹ*,Lê Bích Liên**,Nguyễn Minh Tuấn**, Phan Nguyễn Liên Anh**, Lương Thị Xuân

Khánh**, Trần Ngọc Kim Anh**,Phù Lý Minh Hương**, Lương Thùy Vân**, Nguyễn Thị Thanh An*

Tác giả liên lạc: BS Lâm Thị Mỹ, ĐT: 0918111668, Email: drlamthimy@yahoo.com

TÓM TẮT

Mục tiêu: Xác định tỉ lệ tử vong của HCTB trong giai đoạn tấn công (8 tuần) và các yếu tố có liên quan

tới nhóm tử vong và nhóm sống. Phƣơng pháp: Nghiên cứu hồi cứu, phân tích 97 ca HCTB dưới 15

tuổi, nhập bệnh viện Nhi Đồng 1 TPHCM từ 1/2007 đến tháng 3/2011. Tất cả bệnh nhân được điều trị với

phác đồ thực bào máu 2004-HLH trong 8 tuần. Kết cục điều trị có ba nhóm : nhóm tử vong để chỉ bệnh

nhân tử vong trong 8 tuần đầu điều trị, trong đó nhóm tử vong sớm để chỉ bệnh nhân tử vong trong 2 tuần

đầu tiên điều trị, nhóm tử vong muộn là nhóm tử vong sau 2 tuần và nhóm sống chỉ bệnh nhân còn sống

sót sau 8 tuần điều trị. Các dấu hiệu lâm sàng, xét nghiệm khi mới bắt đầu nhập viện và kết cục điều trị

được phân tích để tìm yếu tố liên quan tới nhóm tử vong sớm và tử vong chung. Kết quả: Tỉ lệ tử vong

trong giai đoạn tấn công (8 tuần) là 25,8% ( 25/97), trong đó tử vong sớm 2 tuần đầu là 9,3% (9/97). Các

yếu tố có liên quan tới tử vong trong giai đoạn tấn công như: tuổi nhỏ (p= 0,03), dấu hiệu xuất huyết tiêu

hóa ( p= 0,001), bạch cầu thấp ( p=0,04), số lượng tiểu cầu thấp (p= 0,03), cấy máu dương ( p= 0,03), và

MRI não bất thường (p= 0,006). Các yếu tố có liên quan tới nhóm tử vong sớm so với nhóm tử vong

muộn và nhóm sống thì tương tự như trên nhưng không có yếu tố tuổi nhỏ. Kết luận: Bệnh nhân HCTB

có tỉ lệ tử vong cao 25,8%. Các yếu tố liên quan nhóm tử vong là trẻ nhỏ, có xuất huyết tiêu hóa, có dấu

hiệu thần kinh bất thường, số lượng bạch cầu thấp, số lượng tiểu cầu thấp, và dấu hiệu MRI bất thường.

Từ khóa: Hội chứng thực bào máu, nhóm tử vong sớm, nhóm tử vong muộn

* Bộ Môn Nhi-Đại Học Y Dược TPHCM** Bệnh Viện Nhi Đồng 1 TPHCM

ANALYSIS OF FACTORS ASSOCIATED WITH DEATH IN PATIENTS WITH

HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS AT THE CHILDREN’S HOSPITAL

N.1HCMC.

ABSTRACT:

Study objective: To identify the rate of fatality of patients with Hemophagocytic Lymphohistiocytosis

(HLH) and to analyze factors associated with death group and survival group. Methods: A

retrospective study was conducted in 97 HLH patients age < 16 years, who were hospitalized from 2007

Jan to 2011 March at The Children Hospital N1 HCMC. All patients were treated with the 2004-HLH

guideline for the initial period (8 weeks). The outcome of patients was classified into groups: death

group, for patients who died during the initial therapy period (8 weeks), early death group for patients

who died during the first 2 weeks of the initial therapy period, late death group for patients died after 2

weeks of the initial period and survival group for patients who survived after the initial period. Clinical,

2

laboratory data at the first hospitalization and outcome of HLH patients were analyzed to find factors

associated death group.

Results: A total of 97 patients were enrolled, with the rate of fatality in the initial period was 25.8%

(25/97), the rate of early death group was 9.3% (9/97). Factors associated with death group were: young

age (p= 0.03), gastrointestinal bleeding (p= 0.001), central nervous system disorders (p=0.03),severe

leucopenia(p= 0.04),thrombocytopenia (p= 0.03), positive blood culture (p=0.03) and MRI disorders (p=

0.006). Factors associated with early death group were the same but had no young age factor.

Conclusion: the rate of fatality of HLH was high (25.8%). Factors associated with death group were

young age, gastrointestinal bleeding, central nervous system disorders, severe leucopenia,

thrombocytopenia, and MRI disorder.

Keywords: Hemophagocytic lymphohistiocytosis, early death group, late death group.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng thực bào máu (HCTB= Hemophagocytic lymphohistiocytosis –HLH) là một hội chứng có

biểu hiện lâm sàng đa dạng, diễn tiến nguy kịch(9,10)

. Từ năm 1994 và năm 2004 Hội Histiocytosis thế giới

đã lần lượt giới thiệu phác đồ điều trị dành cho thể gia đình (familial hemophagocytic

lymphohistiocytosis= FHL) hoặc thể thực bào thứ phát (secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis)

ở trong tình huống nguy kịch, với sự phối hợp Dexamethasone, Cyclosporine A , Etoposide và ghép tủy.

Các phác đồ này (HLH-1994 và sau đó HLH- 2004) đã được các nhà nghiên cứu trên thế giới áp dụng và

báo cáo. Qua y văn cho thấy kết quả đáp ứng điều trị khá tốt (11,14,20)

.Tuy nhiên, hiện nay HCTB vẫn được

xem là bệnh có tỉ lệ tử vong rất cao, và đã có nhiều công trình sau đúc kết về HCTB, đã đặt vấn đề khảo

sát các yếu tố liên quan tới tử vong như: yếu tố tuổi, cơ địa, chủng tộc(13)

hoặc bệnh nền(19)

.Từ đó đã có

nhiều nghiên cứu đưa ra các yếu tố tiên lượng bệnh nhân bị HCTB dựa trên chủng tộc, dân tộc, bệnh phối

hợp, hoặc các xét nghiệm như đo hoạt lực của Natural killer, nồng độ CD25 hoà tan, kiểm tra nồng độ

ferritin máu, theo dõi lượng IFNγ và IL-10 (13,3,6,1,18)

… Tại bệnh viện Nhi Đồng 1, trong hoàn cảnh còn

thiếu về phương tiện chẩn đoán như miễn dịch phân tử,và điều trị triệt để như ghép tủy… HCTB ngày

càng được phát hiện nhiều, nhưng tỷ lệ tử vong vẫn còn rất cao. Nghiên cứu này của chúng tôi nhằm tìm

ra những đặc điểm lâm sàng cũng như cận lâm sàng của bệnh nhi ngay từ lúc bắt đầu điều trị cho tới 8

tuần đầu tiên của giai đoạn tấn công theo phác đồ HCTB. Sự phân tích kết quả tử vong của bệnh nhân

HCTB so với nhóm không tử vong qua các yếu tố cơ địa, tuổi , bệnh cảnh lâm sàng và xét nghiệm lúc vào

viện để tìm hiểu các yếu tố có liên quan tử vong từ đó giúp cho bác sĩ lâm sàng có thêm kinh nghiệm cảnh

báo chẩn đoán sớm và điều trị tích cực trước các bệnh nhân nghi ngờ HCTB.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1.Xác định tỉ lệ tử vong của bệnh nhân bị hội chứng thực bào máu trong giai đoạn điều trị tấn công

2. Xác định các yếu tố có liên quan tới bệnh nhân HCTB bị tử vong

ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Chúng tôi tiến hành phân tích hồi cứu hồ sơ của tất cả các bệnh nhi nhập viện Nhi đồng 1 từ tháng 1/2007

đến tháng 3/2011 đủ tiêu chuẩn chẩn đoán HLH: khi có 5/6 tiêu chuẩn sau: sốt kéo dài; gan lách to; giảm

3

2/3 dòng tế bào máu (hemoglobin < 9 g/dL, tiểu cầu < 100 x 109/ L, neutrophil < 1x 10

9/ L); tăng

triglyceride > 265 mg/dl và/hoặc giảm fibrinogen < 1,5 g/L; ferritine tăng > 500 µg/ L; tủy đồ có hiện

tượng thực bào máu. Tiêu chuẩn để đưa vào mẫu là các ca được tiến hành điều trị theo phác đồ HLH 2004

với etoposide, dexamethasone, cyclosporin, IVIG, methotrexate + prednisone (nếu có tổn thương hệ thần

kinh) và phải đủ thời gian theo dõi ít nhất là 8 tuần. Các bệnh nhi được theo dõi đáp ứng điều trị dựa trên

sự thay đổi các dấu hiệu lâm sàng: sốt, gan to, gan lách to, sang thương da, dấu hiệu thần kinh, xuất huyết

tiêu hóa ; thay đổi trên cận lâm sàng: bạch cầu, bạch cầu hạt, hemoglobin, tiểu cầu, ferritin, triglyceride,

fibrinogen, men gan, billirubin, chức năng thận mỗi tuần. Ngoài ra còn các yếu tố liên quan khác như

huyết thanh chẩn đoán EBV, CMV (kết quả được công nhận là dương tính khi IgM dương tính hoặc PCR

có ý nghĩa); kết quả cấy máu; bất thường trên XQuang (viêm phổi, tràn dịch màng phổi hoặc màng

bụng…); bất thường trên MRI (teo não, tổn thương não…). Số liệu thu thập từ hồ sơ và bảng theo dõi sẽ

được nhập bằng chương trình Epi Data và xử lý số liệu bằng Stata. Từ các dữ liêu đã nhập, chúng tôi rút

ra các đặc điểm chung của mẫu về tuổi; giới tính; thời gian sốt đến lúc nhập viện; thời gian sốt đến lúc

chẩn đoán; thời gian bắt đầu điều trị sau chẩn đoán; thời gian điều trị nội trú; thời gian sống còn, các dấu

hiệu lâm sàng lúc bắt đầu điều trị: gan to, gan lách to, sang thương da, dấu hiệu thần kinh, xuất huyết tiêu

hoá; tỷ lệ nhiễm EBV, CMV, cấy máu dương tính, bất thường trên XQuang hay MRI não; tỷ lệ bệnh nhi

được điều trị với IVIG, etoposide, cyclosporine, methotrexate +prednisone. Tại thời điểm 8 tuần – thời

điểm kết thúc điều trị tấn công, bệnh nhi được phân thành 3 nhóm: nhóm tử vong ; nhóm bỏ tái khám

(gồm những ca bỏ tái khám và những ca được chuyển viện vì bệnh lý nền) ; nhóm còn sống (các ca còn

sống sau 8 tuần điều trị và đi tái khám đầy đủ). Tiến hành so sánh các đặc điểm giữa nhóm tử vong và

nhóm còn sống tại thời điểm bắt đầu điều trị gồm: tuổi, giới tính, thời gian bắt đầu sốt đến lúc chẩn đoán,

các dấu hiệu lâm sàng lúc bắt đầu điều trị: gan to, gan lách to, sang thương da, dấu hiệu thần kinh, xuất

huyết tiêu hoá; tỷ lệ nhiễm EBV, CMV, cấy máu dương tính, bất thường trên XQuang hay MRI não; tỷ lệ

được điều trị với IVIG, etoposide, cyclosporine, methotrexate +prednisone. Từ kết quả về thời gian sống

trung bình của nhóm tử vong, lấy mốc là điểm trung vị, chia nhóm tử vong thành 2 nhóm : tử vong sớm

và tử vong muộn. Tiếp tục tiến hành so sánh giữa 3 nhóm: tử vong sớm, tử vong muộn và còn sống về

các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng tương tự khi so sánh hai nhóm trên để có những kết luận sâu hơn.

Việc so sánh biến số về tỷ lệ giữa các nhóm được sử dụng phép kiểm chi bình phương hay Fisher’s exact

test. Với các biến số về định lượng như tuổi, thời gian, xét nghiệm sinh hóa được mô tả bằng giá trị trung

vị (khoảng) và so sánh giữa hai nhóm bằng phép kiểm Wilcoxan – Mann – Whitney U; giữa 3 nhóm bằng

phép kiểm Kruskal-Wallis test. Sự khác biệt có ý nghĩa nếu p < 0,05. Từ đó có thể rút ra được nhựng yếu

tố tiên lượng tử vong trên bệnh nhân HLH ngay tại thời điểm bắt đầu điều trị.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Chúng tôi tiến hành phân tích hồi cứu trên 97 ca được chẩn đoán hội chứng thực bào máu và điều trị theo

phác đồ HLH 2004 từ tháng 1/2007 đến tháng 3/2011 tại bệnh viện Nhi đồng 1. Tại thời điểm 8 tuần sau

điều trị (giai đoạn tấn công), chúng tôi chia bệnh nhi thành hai nhóm tử vong và nhóm còn sống để tiến

hành so sánh tìm các đặc điểm khác biệt. Với kết quả về thời gian sống trung bình của nhóm tử vong là 17

ngày, chúng tôi tiến hành phân tích sâu hơn: xếp các ca tử vong trước 2 tuần vào nhóm tử vong sớm và so

sánh các đặc điểm lâm sàng cũng như cận lâm sàng so với các nhóm còn lại. Với phương pháp phân tích

như trên chúng tôi thu được một số kết quả đáng kể.

Đặc điểm của mẫu

4

Bảng 1. Đặc điểm chung và lâm sàng khi vào viện lần đầu của mẫu nghiên cứu

Đặc điểm mẫu nghiên cứu Cỡ mẫu = 97

Số ca (%) hay

Trung vị (khoảng)

Tuổi (năm) 2,5 (0,1-14,3)

Tỷ lệ nam/nữ 55/42 ( 1,3)

Thời gian chẩn đoán tại

bệnh viện (ngày)

4 (0-29)

Thời gian bắt đầu điều trị

sau chẩn đoán (ngày)

2 (0-29)

Thời gian nằm viện lần đầu

(ngày)

25 (3-160)

Thời gian sốt từ khi bệnh

đến lúc nhập viện (ngày)

9 (1-120)

Thời gian sốt từ khi bệnh

đến lúc chẩn đoán (ngày)

14 (6-121)

Gan to 91 (93,8)

Gan lách to 71 (73,2)

Sang thương da 34 (35,1)

Xuất huyết tiêu hoá 10 (10,4)

Dấu hiệu thần kinh; n (%) 9 (9,4)

Bảng 2: Đặc điểm cận lâm sàng khi vào viện của mẫu nghiên cứu

Đặc điểm cận lâm sang Cỡ mẫu = 97

Số ca (%) hay

Trung vị (khoảng)

Bạch cầu (x 10 9/L) 3,1 (0,34 -37,2)

Neutrophil (x 10 9/L) 0,8 (0,04 -19,6)

Hemoglobin (d/dL) 8,4 (0,04-19,6)

Tiểu cầu (x 10 9/L) 62 ( 3-708)

Ferritin (ng/ml) 2520 (41 -78000)

Triglyceride (mg%) 489 (104-5990)

Fibrinogen (g/dL) 1,9 (0,25 -6,01)

5

AST (U/L) 160 (5-7659)

ALT (U/L) 107 (2-2035)

Bilirubin toàn phần (mg%) 1,49 (0,12 -30,6)

Creatinine (mg/dl) 0,38 (0,02 -1,2)

X quang ngực bất thường 13 (13,4)

Bất thường MRI não 7 (7,2)

Bảng 3: Đặc điểm bệnh phối hợp

Bệnh phối hợp Cỡ mẫu = 97

Số ca ( %)

Bệnh gia đình 1 (1/33= 3,0)

Bệnh huyết học ác tính 4 ( 4,1)

Bệnh nhiễm trùng

Bệnh nhiễm EBV hoặc CMV 30 (30,9)

EBV 25 (25,7)

CMV 9 (9,3)

EBV và CMV 4 (4,1)

Bệnh nhiễm trùng máu 14 (14,6)

Bảng 4: Kết quả điều trị Hội chứng thực bào trong giai đoạn tấn công (8 tuần đầu)

Đặc điểm điều trị Cỡ mẫu = 97

Số ca (%)

IVIG 6 (6,5)

Etoposide 39 (42,4)

CSA 89 (96,7)

Dexamethasone 97 (100)

Metrothexate 5 (5,5)

Từ tháng 1/2007 đến tháng 3/2011 chúng tôi có 97 ca đủ tiêu chuẩn chẩn đoán và được điều trị theo HLH

– 2004. Lứa tuổi trung vị khởi phát bệnh là 2,5 tuổi (0,1 -14,3 tuổi) với tỷ lệ nam/nữ là 1,3 (55 nam/42nữ)

(Bảng 1). Số ngày từ lúc bệnh nhân nhập viện đến lúc được chần đoán trung bình là 4 ngày (0 – 29 ngày)

và số ngày bắt đầu tiến hành điều trị sau chẩn đoán trung bình là 2 ngày (0 – 29 ngày) (Bảng 1). Tất cả

bệnh nhi khi bắt đầu điều trị đều có dấu hiệu sốt kéo dài với thời gian sốt trung bình từ lúc khởi bệnh đến

lúc được chẩn đoán là 14 ngày (6 – 121 ngày). Các dấu hiệu lâm sàng thường gặp là: gan to chiếm 93,8%;

6

gan lách to chiếm 73,2%, sang thương da 35,1% như sẩn hồng ban, vàng da; xuất huyết tiêu hoá 10,4%;

dấu hiệu thần kinh 9,4% như co giật, lơ mơ, (Bảng 1)

Tại thời điểm bắt đầu điều trị, các xét nghiệm thường quy cho thấy trung vị số lượng bạch cầu là

3,1x109/L (0,34 – 37,2 x10

9/L) trong đó lượng bạch cầu hạt rất thấp 0,8 x10

9/L (0,04 – 19,6 x10

9/L);

hemoglobin trung vị là 8,4g/dl (3,2 -13g/dl) và lượng tiểu cầu cũng giảm thấp 62 x 109/L (3 – 708

x109/L). (Bảng 2) .Phản ứng viêm rất mạnh biểu hiện qua giá trị ferritin máu tăng cao trung bình 2520

ng/ml (41 -78000 ng/ml).Triglyceride cũng tăng với giá trị trung vị 489 mg% (104-5990 mg%) Lượng

fibrinogen trong máu nằm ở mức bình thường 1,9 g/dl (0,25 -6,01g/dl). Mức độ tổn thương gan biểu hiện

qua men gan tăng cao với lượng AST là 160 U/L (5-7659 U/L), ALT là 107 I/L (2-2035 U/L) và

billirubin tăng với giá trị trung vị là 1,49 mg% (0,12 -30,6mg%) . Không có trường hợp nào biểu hiện suy

thận ngay tại thời điểm điều trị với chức năng thận biểu thị qua giá trị creatinin trung bình 0,38 mg/dl

(0,02 -1,2mg/dl). (Bảng 2). X quang bất thường với dấu hiệu viêm phổi, tràn dịch màng phổi hay màng

bụng chiếm tỷ lệ (13/97; 13,4%). Tỷ lệ bệnh nhi có biểu hiện MRI não bất thường là (7/97; 7,2%) trong

đó có 4 ca teo não, 1 ca tổn thương chất trắng, 1 ca tổn thương nhân bèo và 1 ca dãn não thất (Bảng 2)

Khảo sát bệnh lý nhiễm trùng phối hợp vào thời điểm chẩn đoán thực bào máu: nhiễm EBV có tỷ lệ khá

cao (25/97; 25,7%) trong đó có 9 ca có EBV IgM dương tính và 16 ca có EBV PCR dương. Tỷ lệ nhiễm

CMV (9/97; 9,3%) trong đó 8 ca CMV IgM dương tính là 1 ca CMV PCR có ý nghĩa. Tỷ lệ bệnh nhi

nhiễm vừa EBV vừa nhiễm CMV là (4/97; 4,1%). (Bảng 3). Tất cả bệnh nhi trước khi bắt đầu điều trị đều

được tiến hành cấy máu và kết quả có (14/97; 14,6%) ca dương tính: 1 ca Staphylococcus aureus , 6 ca

Coagulase - negative Staphyloccus; 3 ca Acinobacter spp; 1 ca Streptococcus; 1 ca Pseudomonas

aeruginosa; 2 ca nấm Candida albicans,.( Bảng 3)

Khảo sát di truyền có 1/33 ca được khảo sát gen và phát hiện có đột biến gen SAP và PRF1. Ngoài ra 1 ca

có tiền căn gia đình 2 anh em cùng bị HLH nhưng khi khảo sát gen SAP, Perforin chưa tìm thấy bất

thường.

Tất cả 97 ca đều được điều trị theo phác đồ HLH -2004 với kết quả là IVIG 6,5%, Etoposide 42,4%,

Cyclosporin 96,7%, Dexamethasone 100%, Methotrexate và Prednisone 5,5% (Bảng 4). Tỷ lệ dùng IVIG

còn thấp do thiếu nguồn cung cấp thuốc. Tỷ lệ dùng Etoposide cũng vậy do nhiều bệnh nhi có chống chỉ

định ngay tại thời điểm bắt đầu điều trị. Sau thời gian điều trị nội trú trung bình 25 ngày (3-160 ngày) với

thời gian sống trung bình 145 ngày (3-1493 ngày), cắt ngang tại thời điểm 8 tuần, kết quả là trong 97 ca

có 8 ca bỏ theo dõi (8,2%) – trong đó có 4 ca phải chuyển viện vì bệnh máu ác tính: 2 ca bạch cầu cấp, 1

ca lymphoma và 1 ca Langerhans Cells Histicytosis (LCH) .

Tỉ lệ tử vong của bệnh nhân thực bào máu trong giai đoạn điều trị tấn công:

7

Bảng 5: Tỷ lệ tử vong

Kết quả điều trị 8 tuần Tổng số ca = 97 ca

N (%)

Nhóm tử vong 25 (25,8)

Tử vong sớm (trong 2 tuần

đầu)

9 (9,3)

Tử vong muộn (sau 2 tuần

điều trị tấn công)

16 (16,5)

Nhóm sống 64 (65,9)

Mất theo dõi 8 (8,2)

Sau 8 tuần điều trị , trong số 97 bệnh nhân ban đầu, có 4 bệnh nhân bỏ điều trị và 4 bệnh nhân chuyển

viện để điều trị theo bệnh lý máu ác tính, còn lại 89 bệnh nhân. Trong số 89 bệnh nhân này,có 25 bệnh

nhân tử vong, chiếm tỉ lệ 25,8% (25/97), trong đó 9 bệnh nhân tử vong sớm trong vòng 2 tuần, chiếm tỉ lệ

9,3% (9/97) (Bảng 5)

Xác định các yếu tố có liên quan tới tử vong trong giai đoạn điều trị tấn công

Bảng 6, So sánh giửa nhóm tử vong và nhóm sống

Nhóm tử

vong (n=25)

Số ca (%)

Trung vị

(khoảng)

Nhóm sống

(n = 64)

Số ca (%)

Trung vị

(khoảng)

P

Đặc điểm chung

Tuổi (tuổi) * 1,7 (0,2 -12) 2,7 (0,1 –

14,3)

0,028

Tỷ lệ nam: nữ ¶ 1,5 (15/10) 1,3 (36/28) 0,748

Thời gian sống

còn (ngày)

17 (3 – 52) 240 (12 –

1493)

Thời gian sốt

(ngày) *

14 (7 – 121) 15 (6 – 55) 0,434

8

Gan to ‡ 24 (96) 62 (96,9) 1

Gan lách to ¶ 21 (84) 46 (71,9) 0,126

Sang thương da ¶ 9 (36) 19 (29,7) 0,483

Xuất huyết tiêu hoá

‡

6 (24) 1 (1,6) 0,001

Dấu hiệu thần kinh

‡

4 (16) 3(4,7) 0,085

Bạch cầu (x 10 9

/L)

*

2,3 (0,37 -

25,1)

3,3 (0,34 –

37,2)

0,038

Neutrophil (x 10

9/L) *

0,7 (0,4 -

11,7)

0,73 (0,1 –

19,6)

0,996

Hemoglobin (g/dL)

*

8,2 (3,2 -

12,1)

8,5 (4,4 –

13)

0,346

Tiểu cầu (x 10 9

/L)

*

47 (3 -544) 69 ( 6 –

708)

0,029

Ferritin (ng/ml) * 2492 (41 -

22800)

2673 (43 –

78000)

0,224

Triglyceride

(mg%) *

514 (209 –

1442)

489 ( 141 –

5990)

0,562

Fibrinogen (g/dL)

*

1,53 (0,4 -

5,5)

2,1 (0,25 –

6,01)

0,093

AST (U/L) * 114 (32 –

4221)

196 (5 –

5860)

0,961

ALT (U/L) * 70 (23 –

1436)

126 (2 –

2012)

0,957

Bilirubin toàn phần

(mg%) *

2,26 (0,24 –

20,6)

1,26 (0,12 –

30,6)

0,081

Creatinine (mg/dl)

*

0,35 (0,04 –

0,71)

0,38 (0,02 –

1,2)

0,748

EBV ¶ 7 (28) 16 (25) 0,771

CMV ‡ 2 (8) 7 (10,9) 1

Cấy máu (+) ‡ 7 (28) 5 (7,8) 0,033

Xquang ngực bất 1 (4) 10(15,6) 0,171

9

thường ‡

MRI não bất

thường‡

5 (20) 1 (1,6) 0,006

IVIG ‡ 2 (8) 2 (3,2) 0,259

Etoposide ¶ 9 (36) 27(42,2) 1

CSA ‡ 18 (72) 63 (98,4) 0,014

Metrothexate ‡ 2 (8) 2 (3,2) 0,259

* Mann-Whitney U test,

‡ Fisher’s exact test

¶ Chi square test

Bảng 7, So sánh giữa nhóm tử vong sớm, tử vong muộn và còn sống

Tử vong

sớm (n:9)

Số ca

(%)

Trung vị

(khoảng)

Tử vong

muộn

(n:16)

Số ca (%)

Trung vị

(khoảng)

Còn sống

(n:64)

Số ca

(%)

Trung vị

(khoảng)

P

Tuổi (năm) * 1,5 (0,2 –

5,8)

2 (0,54 -

12)

2,7 (0,1 –

14,3)

0,08

Tỷ lệ nam: nữ

‡

3,5 (7/2) 1 (8/8) 1,3

(36/28)

0,383

Thời gian

sống còn

(ngày)

6 ( 3 –

13)

22 (15 –

52)

27 (7 –

160)

Thời gian sốt

(ngày) *

17 ( 10 –

121)

14 (7 –

50)

15 (6 –

55)

0,41

Gan to ‡ 8 (88,9) 16 (100) 62 (96,9) 1

Gan lách to ‡ 6 (66,7) 15 (93,7) 46 (71,9) 0,184

Sang thương

da ‡

5 (55,6) 4 (25) 19 (29,7) 0,167

Xuất huyết

tiêu hoá ‡

3 (33,3) 3 (18,8) 1 (1,6) 0,001

10

Dấu hiệu thần

kinh ‡

3 (33,3) 1 (6,3) 3 (4,7) 0,027

Bạch cầu (x

10 9/L) *

1,3 (0,37

– 9,8)

2,4 (0,7 -

25,1)

3,3 (0,34

– 37,2)

0,05

Neutrophil (x

10 9/L) *

0,6 ( 0,09

– 5,2)

0,8 (0,04 -

11,7)

0,73 (0,1

– 19,6)

0,58

Hemoglobin

(g/dL) *

7,5 ( 3,2 –

10,8)

8,6 (4,7 -

12,1)

8,5 (4,4 –

13)

0,43

Tiểu cầu (x

10 9/L) *

33 ( 5 –

78)

52 (3 -

544)

69 ( 6 –

708)

0,04

Ferritinemia

(ng/ml) *

3332 (550

– 6360)

2492 (41 -

22800)

2673 (43

– 78000)

0,48

Triglyceride

(mg%) *

687 ( 209

– 1082)

514 (244

– 1442)

489 ( 141

– 5990)

0,84

Fibrinogen

(g/dL) *

1,53 (

0,52 – 5,5

)

1,78 (0,4 -

2,8)

2,1 (0,25

– 6,01)

0,23

AST (U/L) * 343 ( 32 –

4221)

95 (40 –

1184)

196 (5 –

5860)

0,69

ALT (U/L) * 153 ( 27 –

1436)

70 (23 –

457)

126 (2 –

2012)

0,65

Bilirubin toàn

phần (mg%) *

4,7 (0,24

– 13,24)

2,11 (0,3

– 20,6)

1,26 (0,12

– 30,6)

0,22

Creatinine

(mg/dl) *

0,35 (

0,24 –

0,7)

0,39 (0,04

– 0,71)

0,38 (0,02

– 1,2)

0,91

EBV ‡ 2 (22,2) 5 (31,2) 16 (25) 0,923

CMV ‡ 0 (0) 2 (12,5) 7 (10,9) 0,732

Cấy máu (+) ‡ 3 (33,3) 4 (25) 5 (7,8) 0,026

Xquang ngực

bất thường ‡

1 (11,1) 0 (0) 10 (15,6) 0,265

MRI não bất

thường ‡

1 (11,1) 4 (25) 1 (1,6) 0,004

11

IVIG ‡ 1 (11,1) 1 (6,2) 2 (3,2) 0,259

Etoposide ‡ 2 (22,2) 7 (43,8) 27(42,2) 0,459

CSA ‡ 5 (55,6) 13 (81,2) 63 (98,4) 0,001

Metrothexate

‡

0 (0) 2 (12,5) 2 (3,2) 0,147

*Kruskal-Wallis test

‡ Fisher’s exact test

Sau 8 tuần điều trị, với kết quả 25 bệnh nhân tử vong và còn 64 sống, chúng tôi so sánh 2 nhóm này qua

các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng tại thời điểm bắt đầu điều trị. Kết quả lứa tuổi trung bình của nhóm

tử vong là 1,7 tuổi (0,2 -12 tuổi) so với nhóm còn sống là 2,7 tuổi (0,1 – 14,3 tuổi); sự khác biệt có ý

nghĩa với p = 0,028. Tỷ lệ giới tính ở hai nhóm không có sự khác biệt, lần lượt là 1,5 (15 nam:10 nữ) ờ

nhóm tử vong và 1,3 (36 nam : 28 nữ ) ở nhóm còn sống ( p = 0,748)( Bảng 6 ), Tỷ lệ các đặc điểm lâm

sàng như gan to, gan lách to, sang thương da, dấu hiện thần kinh không có sự khác biệt giữa hai nhóm

(p= 1; 0,126 ; 0,483 và 0,085 theo thứ tự). Riêng tỷ lệ bệnh nhi có dấu hiệu xuất huyết tiêu hoá như ói

máu, đi tiêu phân đen ở nhóm tử vong cao hơn rõ rệt có ý nghĩa so với nhóm còn sống: (6/25; 24%) ở

nhóm tử vong và (1/64; 1,6%) ở nhóm còn lại (p = 0,001).( Bảng 6). Số ngày sốt trước khi được chẩn

đoán ở hai nhóm lần lượt là 14 và 15 ngày (p = 0,434). Các trị số xét nghiệm cho thấy lượng số lượng

bạch cầu trung vị 2,3 x 109/L (0,37 -25,1U/L) và tiểu cầu 47 x 10

9/L (3 -544 x 10

9/L) của nhóm tử vong

thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm còn sống lần lượt là 3,3 x 109/L (0,34 – 37,2 x 10

9/L) và 69 x 10

9/L ( 6 –

708 x 109/L); p tương ứng 0,038 và 0,029. Các trị số còn lại về lượng bạch cầu đa nhân trung tính, lượng

hemoglobin, ferritine, triglyceride, fibrinogen trong máu và men gan AST, ALT, billirubin toàn phần,

creatinine không khác biệt giữa hai nhóm,( Bảng 6). Tỷ lệ nhiễm EBV và CMV ở hai nhóm cũng tương

đương nhau (7/25; 28%) và (2/25 ; 8%) ở nhóm tử vong ; (16/64; 25% ) và (7/64 ;10,9%) ở nhóm còn

sống (p= 0,771 và 1). Không có sự khác biệt về tỷ lệ bất thường trên X quang phổi giữa hai nhóm (p =

0,171), Ở nhóm tử vong tỷ lệ cấy máu dương tính (7/25; 28%) cao hơn hẳn so với nhóm sống (5,64;

7,8%) (p=0,033). Tỷ lệ tổn thương não trên MRI ở nhóm tử vong (5/25; 20%) cũng cao hơn có ý nghĩa

thống kê so với nhóm sống (1/64 ; 1,6%) ( p = 0,006), (Bảng 6 ).Xét tỷ lệ được điều trị theo HLH 2004

cho thấy tỷ lệ được dùng IVIG, Etoposide và Methotrexate ở hai nhóm cũng không khác nhau lần lượt là

(2/25 ; 8%) ; (9/25 ; 36%) ; (2/25 ; 8%) ở nhóm tử vong và (2/64; 3,2%) ; (27/64 ; 42,2%) ; (2/64 ; 3,2%)

ở nhóm còn sống. Riêng tỷ lệ được dùng Cyclosporine ở nhóm tử vong (18/25 ; 72%) thấp hơn hẳn so với

nhóm còn sống (63/64 ; 98,4%) với p = 0,014, (Bảng 6 )Ngoài ra kết quả cho thấy thời gian sống trung vị

của nhóm tử vong là 17 ngày (3 -52 ngày ) và nhóm còn sống là 240 ngày ( 12 - 1493 ngày). (Bảng 6 )

Từ kết quả về thời gian sống trung vị của nhóm tử vong là 17 ngày, chúng tôi lấy mốc tương ứng hai tuần

để chia nhóm tử vong thành hai nhóm: nhóm tử vong sớm trước hai tuần và nhóm tử vong muộn sau hai

tuần. Tiến hành so sánh các đặc điểm tương tự như đã làm ở trên để phân tích sâu hơn về sự khác biệt

giữa ba nhóm: tử vong sớm gồm 9 ca, tử vong muộn gồm 16 ca và nhóm còn sống gồm 64 ca (Bảng 6).

Kết quả cho thấy tuổi trung vị ở mỗi nhóm không còn khác biệt lần lượt là 1,5 tuổi (0,2 – 5,8tuổi); 2 tuổi

(0,54 -12 tuổi) ; 2,7 tuổi (0,1 – 14,3 tuổi) tương ứng với nhóm tử vong sớm, muộn và nhóm còn sống ; (p

= 0,08). Tương tự, tỷ lệ giới tính nam/ nữ ở mỗi nhóm lần lượt là 3,5 (7 /2) ; 1 (8 /8);1,3 (36/28) cũng

không khác biệt (p = 0,383). (Bảng 7) Tỷ lệ các dấu hiệu lâm sàng gan to, gan lách to, sang thương da

12

giữa ba nhóm cũng tương đương nhau. Riêng tỷ lệ có xuất huyết tiêu hoá và dấu hiệu thần kinh có khác

biệt rõ, cao nhất ở nhóm tử vong sớm: (3/ 9; 33,3%) có xuất huyết tiêu hoá và (3/9; 33,3%) có dấu hiệu

thần kinh; ở nhóm tử vong muộn lần lượt là (3/16 ; 18,8%) và (1/16; 16,3%) ; ở nhóm còn sống lần lượt là

(1/64; 1,6%) và (3/64 ; 4,7%). P tương ứng hai dấu hiệu trên lần lượt là 0,001 và 0,027; đều có ý nghĩa

thống kê. (Bảng 7) Tương tự như khi chia thành hai nhóm ở trên, chúng tôi vẫn thấy có sự khác biệt về

số lượng bạch cầu và tiểu cầu trung vị giữa ba nhóm. Trung vị số lượng bạch cầu nhóm tử vong sớm, tử

vong muộn và còn sống lần lượt là 1,3 x 10 9

/L (0,37 – 9,8 x 10 9

/L); 2,4 x 10 9

/L (0,7 -25,1 x 10 9

/L) và

3,3 x 10 9

/L (0,34 – 37,2 x 10 9

/L) với p = 0,05, Số lượng tiểu cầu trung vị của mỗi nhóm tương ứng lần

lượt là 33 x 10 9/L ( 5 – 78 x 10

9/L) ; 52 x 10

9/L (3 -544 x 10

9/L) ; 69 x 10

9/L ( 6 – 708 x 10

9/L ) ( p =

0,04). Ngược lại, trị số trung vị của neutrophil, hemoglobin, ferritin, triglyceride, fibrinogen, men gan

AST, ALT, billirubin và creatinine ở mỗi nhóm đều tương đương nhau. (Bảng 7). Tỷ lệ nhiễm EBV và

CMV ở ba nhóm cũng như nhau; tỷ lệ nhiễm EBV tương ứng với từng nhóm là 22,2% ; 31,2% ; 25%

(p=0,923) và CMV là 0% ; 12,5% ; 10,9% (p = 0,732 ). Tỷ lệ cấy máu dương tính và dấu hiệu bất

thường trên MRI có sự khác biệt rõ rệt giữa ba nhóm. Tỷ lệ cấy máu dương tính ở nhóm tử vong sớm là

33,3% (3/9); nhóm tử vong muộn là 25% (4/16) và nhóm còn sống là 7,8% (5/64), sự khác biệt có ý nghĩa

thống kê (p = 0,026). Tỷ lệ bất thường trên MRI não tương ứng với từng nhóm trên là 11,1% ( 1/9); 25%

(4/16 ); và 1,6% (1/64, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,004). Còn lại tỷ lệ bất thường trên X

quang ngực không có sự khác biệt giữa ba nhóm. (Bảng 7) Về mặt điều trị, sự khác biệt về tỷ lệ được

dùng các thuốc cũng tương tự nhu khi phân thành hai nhóm tử vong và nhóm sống. Nghĩa là, tỷ lệ dùng

IVIG, Etoposide và Methotrexate không khác nhau giữa ba nhóm. Riêng tỷ lệ dùng Cyclosporine rất thấp

ở nhóm tử vong sớm (5/9 ; 55,6%); (13/16 ; 81,2%) ở nhóm tử vong muộn và cao hơn hẳn ở nhóm còn

sống (63/64 ; 98,4%); (p =0,001). (Bảng 7)

BÀN LUẬN

Trong lô nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ tử vong trong giai đoạn điều trị tấn công 8 tuần đầu là 25,8%

(25/97), tỷ lệ này khá cao dù cho thời gian chẩn đoán sau nhập viện của bệnh nhân khá sớm (chẩn đoán

trong vòng 2 ngày sau nhập viện và bắt đầu điều trị sau nhập viện 4 ngày). So với y văn, kết quả tử vong

trong 8 tuần đầu được báo cáo tại Pháp là 27,7% (6/22)(16)

tại Taiwan 2004 là 61% (11/18)(11,2)

, hoặc tại

India là 33,3% (11/33)(15)

. Điều này cho thấy HCTB vẫn là một bệnh lý phức tạp, triệu chứng đa dạng gây

khó chẩn đoán trong giai đoạn ban đầu, nhất là ở trẻ em, cơ địa miễn dịch kém, dễ nhiễm trùng, chưa có ý

thức về vệ sinh và tự bảo vệ. Hầu hết các tác giả đều lưu ý cần chẩn đoán sớm HCTB ở trẻ em khi các

bệnh nhân nhập viện với dấu hiệu sốt kéo dài và được ghi chẩn đoán ban đầu là nhiễm trùng huyết. Tại

bệnh viện Nhi đồng 1 TPHCM, bệnh nhân nhập viện quá muộn với thời gian sốt trung vị đến lúc được

chẩn đoán là 14 ngày. Bên cạnh đó, tình trạng bệnh nhi lúc bắt đầu được điều trị có dấu hiệu lâm sàng

nặng, tỷ lệ có xuất huyết tiêu hoá là 10% và dấu hiệu tổn thương thần kinh như co giật, hôn mê là 9 %

(Bảng 1). Các trị số cận lâm sàng cũng cho thấy tình trạng nặng của bệnh nhi với số lượng bạch cầu trung

vị rất thấp 3,1 x 109/L; trong đó số lượng trung vị neutrophil giảm rất nặng 8 x 10

9/L và lượng tiểu cầu chỉ

ở mức 62 x 109/L. Mức độ phản ứng viêm tăng cao với ferritin là 2520 ng/ml và triglyceride là 489 mg%,

Mức độ tổn thương gan nặng nề với trung vị của men gan AST là 160U/L và ALT là 107 U/L; billirubin

cũng tăng ở mức 1,49 mg% (Bảng 2),

So sánh đặc điểm hai nhóm tử vong và nhóm sống tại thời điểm 8 tuần, chúng tôi ghi nhận các đặc điểm

khác biệt liên quan đến tử vong ở bệnh nhân HCTB, Về tuổi mắc bệnh, nhóm tử vong có tuổi trung vị là

1,7 tuổi thấp hơn so với nhóm còn sống là 2,7 tuổi ( p = 0,028), kết qủa chúng tôi phù hợp với các y văn

13

trên thế giới(10)

, HCTB là bệnh lý phổ biến ở trẻ em . Kết quả này tương tự như các báo cáo ở Taiwan là

tuổi trung vị là 3(2)

, tại Ấn độ tuổi trung vị là 46 tháng(15)

,tại Hoa kỳ là 1,8 tuổi (13). Theo tác giả Thái lan

cũng lưu ý tuổi dưới 3 là một yếu tố tiên lượng xấu(19)

, Trong lô nghiên cứu của chúng tôi, khi phân tích

nhóm tử vong sớm và tử vong muộn cùng với nhóm sống thì chưa thấy sự khác biệt ý nghĩa về thống kê

về tuổi giữa ba nhóm, có thể do số trường hợp ở mỗi nhóm tử còn ít (9 bệnh nhân so với 15 bệnh

nhân).Theo Tổ chức y tế thế giới, trẻ sống trong khu vực các nước đang phát triển tuổi nhỏ vẫn là yếu tố

nguy cơ cao nhiễm trùng vì cơ địa miễn dịch yếu so với trẻ lớn, tuổi này trẻ dễ nhiễm các bệnh lý hô hấp,

tiêu hóa , bệnh truyền nhiễm…, như vậy yếu tố nhiễm trùng có thể đồng phối hợp với tuổi để kích thích

HCTB xuất hiện,

Dấu hiệu xuất huyết tiêu hoá chiếm tỷ lệ cao ở nhóm tử vong (24%) và rất thấp ở nhóm còn sống (1,6%)

(p = 0,001), (Bảng 6). Đặc biệt khi phân tích nhóm tử vong sớm tỉ lệ này cao hơn hẳn so so với nhóm tử

vong muộn và nhóm sống (33,3%, 18,8% và 1,6%, theo thứ tự). Chúng tôi chưa tiếp cận được y văn trên

thế giới về các ca tử vong do HCTB, đặc biệt là ở các quốc gia lân cận châu Á để phân tích tổng

hợp.Trong lô nghiên cứu của chúng tôi các bệnh nhân có biểu hiện xuất huyết tiêu hóa trầm trọng khi

nhập viện thường có diễn tiến tử vong nhanh. Điều này có thể cho thấy đây là hậu quả của tình trạng rối

loạn đông máu nặng do cơn bảo cytokine (TNF-α ,IL1β) ảnh hưởng lên các yếu tố mô, hoạt hóa yếu tố

tiền đông và chất ức chế plasminogen activator đưa đến rối loạn đông máu và xuất tiêu hóa, xuất huyết da

niêm, nơi tiêm,,, bệnh cảnh này thường gặp ờ các bệnh nhân nhập viện muộn.

Dấu hiệu thần kinh ở nhóm tử vong chiếm 16%, cao hơn so với nhóm sống là 4,7%, sự khác biệt không

có ý nghĩa thống kê (p=0,08). Tuy nhiên khi phân tích dấu hiệu thần kinh giữa nhóm tử vong sớm , tử

vong muộn và nhóm sống thì sự khác biệt này lại có ý nghĩa thống kê (p=0,03), kết qủa này phù hợp với

các báo cáo trên thế giới, tổn thương thần kinh là một trong những nguy cơ tử vong cao ở HCTB trẻ em,

nhất là trẻ nhỏ dưới 2 tuổi(2)

và theo Hội thực bào thế giới(9)

. Theo tác giả Tadokoro(17)

thì các tổn thương

thần kinh ở bệnh nhân HCTB máu có thể do hậu qủa của cơn tăng các cytokine như IL-6, IL-8, IL-10 và

TNF trên bệnh nhân nhiễm siêu vi kích hoạt gây HCTB hoặc theo tác giả De Armas do sự xâm nhập của

các đại thực bào vào hệ thần kinh trung ương(4)

. Do đó trong thực tế Hội Histiocytosis đã cảnh báo cần

theo dõi dấu hiệu thần kinh ở trẻ chẩn đoán HCTB và chỉ định chọc dò tủy sống trước khi điều trị HCTB

nặng là một nguyên tắc quan trọng(9)

,

Tương ứng với dấu hiệu thần kinh thì kết quả MRI não bất thường trong lô nghiên cứu của chúng tôi có ý

nghĩa khác biệt giữa nhóm tử vong và nhóm sống (p=0,006), điều quan trọng là cũng như giữa nhóm tử

vong sớm, nhóm tử vong muộn và nhóm sống (11,1%, 25% và 1,6% và p= 0,004) với tỉ lệ MRI cao ở

nhóm tử vong muộn, Điều này cho thấy theo dõi hình ảnh học về não của bệnh nhân HCTB cũng là một

biện pháp cận lâm sàng quan trọng đối với các bệnh nhân có biểu hiện thần kinh xuất hiện ngay từ đầu

hoặc theo sau quá trình điều trị, hoặc không đáp ứng điều trị (9)

. Theo tác giả Goo thì các tổn thương thần

kinh được ghi nhận qua hình ảnh học như MRI có ý nghĩa tương đương với bệnh cảnh lâm sàng và như

vậy sẽ hỗ trợ trong chẩn đoán, theo dõi đáp ứng điều trị và tiên lượng (5)

,

Về các trị số xét nghiệm cận lâm sàng, lượng bạch cầu trung bình thấp ở nhóm tử vong so với nhóm

sống (2,3 x 109/L so với 3,3 x 10

9/L ) sự khác biệt này có ý nghĩa ( p = 0,038).Tương tự khi phân tích

tiếp số lượng bạch cầu ở nhóm tử vong sớm, nhóm tử vong muộn và nhóm sống số lượng bạch cầu giảm

nhiều nhất vẩn gặp ở nhóm tử vong sớm với sự khác biệt có ý nghĩa (p= 0,05). Mặc dù theo y văn giảm

bạch cầu là 1 trong 8 tiêu chuẩn ban đầu chẩn đoán HCTB, tuy nhiên trong hoàn cảnh bệnh viện chúng tôi

14

chưa triển khai được các xét nghiệm chuyên sâu về miễn dịch học như khảo sát miễn dịch tế bào T, B hay

naturall killer cells hoặc đo nồng độ cytokines …, trong khi đó tại bệnh viện Nhi Đồng, và các bệnh viện

địa phương, trang thiết bị huyết học cơ bản nhất là các máy đếm tế bào máu đơn giản 18- 24 thông số. Do

đó chúng tôi có thể thực hiện dễ dàng, nhanh chóng các số liệu về hemoglobin, bạch cầu, tiểu cầu. Như

vậy, khi bạch cầu < 5x109/L là tiêu chuẩn chẩn đoán ban đầu của HCTB, nhưng khi bạch cầu càng thấp

thì bệnh nhân sẽ có tiên lượng xấu hơn,

Về khảo sát lượng tiểu cầu, nhóm tử vong có số lượng tiểu cầu giảm thấp hơn so với nhóm sống

(p=0,03), tương tự khi phân tích nhóm tử vong sớm, tử vong muộn và nhóm sống (số lượng tiểu cầu lần

lượt là 33 x 109/L, 52x10

9/L và 69 x10

9/L,với p= 0,04), Như vậy đếm tiểu cầu < 100,x10

9/L là tiêu chuẩn

chẩn đoán ban đầu của HCTB, nhưng khi tiểu cầu càng giảm nặng thì nguy cơ tử vong càng cao. Dựa vào

sinh lý bệnh của HCTB thì giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu nặng thường tương ứng với tình huống thực bào

tủy nặng, các đại thực bào ở tủy tăng hoạt động bắt giữ bạch cầu và tiểu cầu tại tủy, làm tủy bị giảm sản ,

Về nhiễm trùng phối hợp thực bào máu (infection associated Hemophagocytic syndrome =IAHS), nhóm

tử vong có tỉ lệ cấy máu cao hơn nhóm sống với mức có ý nghĩa (p= 0,03), và khi phân tích tỉ lệ cấy máu

dương tính ở nhóm tử vong sớm, tử vong muộn và nhóm sống cũng cho thấy sự khác biệt giữa 3 nhóm

(p= 0,03). Khảo sát kết quả cấy máu ghi nhận hầu hết tác nhân là các vi khuẩn thường trú tại môi trường

bệnh viện như: 6 ca Coagulase- negative Staphyloccus; 3 ca Acinobacter spp; 1 ca Streptococcus; 1 ca

Pseudomonas aeruginosa; 2 ca nấm Candida albicans và 1 ca Staphylococcus aureus, So với bệnh nhân

bị nhiễm trùng phối hợp HCTB, tại một số quốc gia như Ấn độ, thì tác nhân nhiễm trùng được ghi nhận là

Mycobacterium tuberculosis, Klesiella, Leptospira, Pneumococcus và Sphinomonas, tuy nhiên tác giả

không bàn về diễn tiến của các ca nhiễm trùng này(15)

.Tại Thái lan, tác nhân nhiễm trùng phối hợp được

báo cáo là Salmonella, Staphyloccus, Enterobacter, Dengue virus, Malaria , EBV, Serratia marcesens,

Penicillium maneffei(19)

…Như vậy đặc điểm nhiễm trùng có thay đổi theo vùng cư trú, tại bệnh viện Nhi

Đồng 1 TPHCM, kết qủa cấy máu với các tác nhân Coagulase- negative Staphylococcus, Acinetobacter,

Pseudomonas... phối hợp thời gian chẩn đoán HCTB quá dài, dấu hiệu lâm sàng nặng khi nhập viện, dấu

hiệu giảm bạch cầu, tiểu cầu nặng cho thấy khả năng nhiễm khuẩn bệnh viện rất cao và cũng cho thấy vấn

đề khó khăn trong chẩn đoán ban đầu giữa một bệnh nhiễm trùng khởi phát và đi đến HCTB hay một

bệnh lý HCTB đã có sẵn gặp điều kiện nhiễm trùng kích phát. Kết quả cấy máu dương tính cho biết tiên

lượng nặng tử vong cao khi vào viện và cũng báo động về mức độ kiểm soát nhiễm trùng bệnh viện ở các

ca nằm viện lâu ngày tại các tuyến. Ngoài nhiễm trùng có cấy máu dương tính, chúng tôi cũng ghi nhận

nhiễm EBV và CMV là hai tác nhân virus có tỉ lệ phối hợp cao, tuy nhiên vào thời điểm nghiên cứu, bệnh

viện không có khả năng phân tích bằng PCR real time hàng loạt cho bệnh nhân nên khảo sát huyết thanh

chỉ phản ảnh hiện tượng có mang kháng thể kèm theo. Chứng minh đang nhiễm EBV hoạt động cần định

lượng bằng PCR sẽ được nghiên cứu tiếp trong tương lai về chuyên đề nhiễm EBV phối hợp HCTB ,

Tuy không có điều kiện để khảo sát thường qui yếu tố di truyền của tất cả các bệnh nhân bị HCTB, nhưng

kết qủa phân lập trước đây cho thấy tỉ lệ đột biến gen kèm theo HCTB không cao tại bệnh viện 3% (1/33)

Kết qủa này cũng không giúp cho sự phân biệt yếu tố tử vong trong HCTB.Theo nghiên cứu HCTB ở các

quốc gia đã phát triển thì HCTB là bệnh hiếm, như tại Nhật cho thấy tỉ lệ mới mắc HCTB trong dân số là

1/800000 người /năm, trong số đó tỉ lệ HCTB thứ phát chiếm đa số với nhiễm EBV, sau là nhiễm trùng

và lymphoma(8)

. Tại Đài Loan, nghiên cứu HCTB trong 15 năm (1992 đến 2007) có 32 ca xác nhận

HCTB thì không tìm thấy các đột biến về gen trên các bệnh nhân này(18)

. Trong khi đó tại Texas, tỉ lệ bị

HCTB trong dân số tại Texas là 1/100000 trẻ em và tỉ lệ phát hiện đột biến gen là 18%(13)

. Điều này cho

15

thấy hiện nay chúng ta tiếp cận đa số là bệnh nhân bị HCTB thứ phát và nghiên cứu di truyền sẽ cần đặt

ra trong tương lai để xây dựng bản đồ di truyền về HCTB

KẾT LUẬN

Tóm lại, tỉ lệ tử vong HCTB giai đoạn tấn công là 25,8%, vấn đề quan trọng đối với người thầy thuốc để

hạn chế tối đa tỉ lệ tử vong của HCTB ở trẻ em là trước các bệnh nhân sốt kéo dài liên tục trên 7 ngày có

gan lách to, thì nên theo dõi sát công thức bạch cầu, tiểu cầu, bởi vì diễn tiến xét nghiệm có thể không

xuất hiện cùng lúc. Khi các bệnh nhân này có biểu hiện giảm hai trong ba dòng tế bào máu nên kiểm tra

sớm ferritin, triglyceride cũng như chỉ định tủy đồ đúng lúc, đồng thời vẫn tầm soát các tác nhân thông

thường gây nhiễm trùng như lao, sốt rét, thương hàn, suy giảm miễn dịch bội nhiễm …vì nhiễm trùng

phối hợp HCTB chiếm đa số . Điều cần lưu ý là các yếu tố có liên quan tới tử vong là khi đối tượng có

tuổi quá nhỏ, có dấu hiệu xuất huyết tiêu hóa trầm trọng, dấu hiệu thần kinh bất thường, có bạch cầu thấp,

tiểu cầu giảm và MRI thay đổi,

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.Allen CE et al (2011) Rate of decline of ferritin in patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis as

a prognostic variable for mortality,Pediatric Blood Cancer 2011 Jan;56(1):154-5.

2.Chih Jung Chen et al (2004), Hemophagocytic syndrome :a review of 18 pediatric cases,Journal

Microbiology Immunology Infection,2004 -37: 157-163

3. Darteyre S et al (2010), Hemophagocytic lymphohistiocytosis and Epstein-Barr virus infection in

children, Med Mal Infection ,2010 Jan; 40(1):18-26.

4. De Armas R, Sindou P, Gelot A, Routon MC, Ponsot G, Vallat JM,(2004), Demyelinating peripheral

neuropathy associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis, An immuno-electron microscopic

study,Acta Neuropathol, 2004 Oct;108(4):341-4, Epub 2004 Jul 9.

5. Goo HW, Weon YC,(2007) A spectrum of neuroradiological findings in children with

haemophagocytic lymphohistiocytosis,Pediatr Radiol, 2007 Nov;37(11):1110-7, Epub 2007 Sep 5.

6. Imashuku S et al (2002),Low natural killer activity and central nervous system disease as a high-risk

prognostic indicator in young patients with Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, American Cancer

Society, 2002, 3023-3031.

7.Ih-Jen Su (2008),Perpective on the pathogenesis and therapy of Hemophagocytic syndrome, J Formo

Med Assocciation ,2008, 107:277-280.

8.Ishii E et al (2007),Nationwide survey of hemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan,Int J

Hematology,2007 Jul,86(1):58-65.

16

9.Jan-Inge Henter et al (2007), HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic

lymphohistiocytosis, Pediatric Blood Cancer,2007 Feb;48(2):124-31.

10.Kenneth L McClain (2011),Up to Date: Hemophagocytic lymphohistiocytosis,2011 Jan,1-33

11.Lee JS, Kang JH, Lee GK, Park HJ (2005), Successful treatment of Epstein-Barrvirus associated

hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 protocol, J Korean Med sci, 2005 Apr;20(2) :209-14.

12. Lee WI, Chen SH, Hung IJ, Yang CP, Jaing TH, Chen CJ, Li SP, Huang JL( 2009),Clinical aspects,

immunologic assessment, and genetic analysis in Taiwanese children with hemophagocytic

lymphohistiocytosis,Pediatr Infect Dis J, 2009 Jan;28(1):30-4.

13. Niece JA et al (2010), Hemophagocytic lymphohistiocytosis in Texas: observations on ethnicity and

race, Pediatric Blood Cancer,2010 Mar;54(3):424-8.

14.Ohga S et al (2010),Hematopoietic stem cell transplantation for familial hemophagocytic

lymphohistiocytosis and Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in

Japan,Pediatric Blood Cancer, 2010 Feb;54(2):299-306.

15. Ramachandran B, Balasubramanian S, Abhishek N, Ravikumar KG, Ramanan AV,(2011) Profile of

hemophagocytic lymphohistiocytosis in children in a tertiary care hospital in Indian Pediatr, 2011 Jan

7;48(1):31-5, Epub 2010 Aug

16.Stephan et al (1993), Treatment of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis with antithymocytes

globulin, steroids,Blood,1993, 82(8):2319-23

17. Tadokoro R, Okumura A, Nakazawa T, Hara S, Yamakawa Y, Kamata A, Kinoshita K, Obinata K,

Shimizu T, Acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion associated with

hemophagocytic syndrome Acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion

associated with hemophagocytic syndrome,Brain Dev, 2010 Jun;32(6):477-81, Epub 2009 Jun 24.

18. Tang YM, (2011),Advances in hemophagocytic lymphohistiocytosis: pathogenesis, early

diagnosis/differential diagnosis, and treatment, Scientific World Journal 2011 Mar 22;11:697-708.

19.Veerakul G et al (2002),Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in children: an analysis of

etiology and outcome, J Med Association Thai, 2002 Aug; 85 Suppl 2:S 530-41.

20. Yoon HS et al (2010),The outcome of hematopoietic stem cell transplantation in Korean children with

hemophagocytic lymphohistiocytosis, Pediatric Transplatation, 2010 Sep 1;14(6):735-40, Epub 2010 Jan