phenserine analogonok szintézise
DESCRIPTION
Phenserine analogonok szintézise. Készítette: Kupai Katalin. BME Szerves Kémia és Technológia Tanszék. Alzheimer-kór. Mentális funkciók (emlékezés, tanulás) elvesztése Megnyilvánulása: Amiloid plakkok képződésében Acetilkolin-szint csökkenés Visszafordíthatatlan Életminőség javítása. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Készítette: Kupai Katalin
BME Szerves Kémia és Technológia Tanszék
Phenserine analogonok szintézise
Alzheimer-kór
• Mentális funkciók (emlékezés, tanulás) elvesztése
• Megnyilvánulása:
Amiloid plakkok képződésében
• Acetilkolin-szint csökkenés
• Visszafordíthatatlan
• Életminőség javítása
Physostigmine• AChE-inhibítor
Phenserine• Kevésbé toxikus• AChE/BChE > 50• Harmadik klinikai fázis
N
N
H
OHN
O
N
N
H
OHN
O
1864: a kristályos Physostigmine izolálása. J. Jobst és O.Hesse.
1925: a Physostigmine struktúrája. Edgar Stedman és George Barger
1921-1926: kolinészteráz bénításának vizsgálatai Otto Loewi és Sir Henry Dale
1934:első terápiás alkalmazás Mary Walker és Edinburg
1935: első totálszintézis Percy Julian
Történeti áttekintés
MeO
NH
Me
Me
N
Me
N
H3C
CH2-CH2-NH-CH3
O
Me
EtO
N
N
Me
Me
Me
EtO
O
BrMe
H
MeChBrCOBr
1) Na
(+/-)
N
H3C
CH2-CH2-NH2
O
Me
EtO1) AlCl32) Et2SO43) ClCH2CN4) Pd/H2
1) PhCHO2) MeI3) H2O
1) AlCl32) MeN=C=O
N
N
Me
Me
Me
MeNHCOO
1998: sztereoszelektív szintézisTakaharu Matsuura, Larry E. Overman és Daniel J. Poon
OMe I
N
OTIPS
O
MeMe
N
Me
OTIPS
O
OMe
Me
N
N
Me
Me
OMe
Me
N
O
OMe
Me
Me
1) ClCOOH2) TIPS
3) N-metil-p-
-anizidin-jodid
10% Pd
23% (S)-BINAP
1,2,2,6,6-pentametilpiperidin
1) HCl
2) MeNH3Cl
LiAlH4
Me
OH
1) HCl
2) LiAlH4
____________________________1) BBr32) MeNCO
N
N
Me
Me
O2CHNMe
Me
N
O
O2CHNMe
Me
Me
Phenserine-analogonok
N
R2NHCOO
Me
N
Me
Me
Me
N
N
Me
R1
Me
R2NHCOO
R1 = Me, R2 =Me Ph o-tolil p-cimil
R1 = H R2 =Me Ph o-tolil p-cimil
R1 = CH2PhR2 =Me Ph o-tolil p-cimil
N
O
H
Me
RO
N
S
H
Me
RO
Szintézis terv
HN O
NO
O
NNH
O
Cl+
n
n
n
n=0,1,2
Korábbi vizsgálatok
NH
NH
H
BF3 x Et2O
1h170°C
NH
H
NH2
Ar
n
n
n
n
n = 0,1,2
szufolán
OH
Cl
éter
SO2Cl
24h
50°C23,6%
2 3
O
KOH
DMSO1h
110°C
48%
1
O
NH2
O
NH
1. NaOMe
CH2O
5h25°C
+
4 5
2. NaBH41h
50°C
Cl
+
5 3
O
NH
O
N
Et3N
3h
25°C
78%
6
víz
•pH érzékenység
•GC és NMR vizsgálat
O
N
O
N
H
BF3 x Et2O
O
NH
7
8
6
szulfolán
A gyűrűzárási reakciót befolyásoló tényezők
hőmérséklet idő atmoszféra kiindulási anyag gyűrűzárt termékátrendeződött
termék melléktermék
°C perc % % % %
1 140-165 90 argon 1,53 4,6 85,5 1,7
2 170-175 90 levegő 1,9 10 48,8 4,6
3 170-175 80 argon 33 2 55,7
4 170-175 45 argon 4,51 45,88 21 20,23
5 185-190 30 levegő 1,8 56,8 18,24 10,2
6 185-190 50 argon 1,2 23 48,8 9
7 205-210 30 levegő 13,1 70,3 5,3
8 205-210 20 levegő 3,2 13,5 60,8 6
O
N
Mechanizmus
NH2
O
NH
O
N
OO
N
O
N
H
O
NH
7
8
fenil-izocianát
RT
18h
O
N
H
7
O
9
NHN
O
A gyűrűzárt termék kinyerése
O
N
H
7
BBr3
1hRT
CHCl3
HO
N
H
10
fenil-izocianát
RT18h
éter
O
N
H
11
HN
O
A végtermék előállítása
Köszönöm Köszönöm megtisztelő figyelmüketmegtisztelő figyelmüket