Nem esszenciális aminosavak szintézise

Aminosavak átalakulásai (lebomlás)

A nem esszenciális aminosavak bioszintézise

Glucose

3 – Phosphoglycerate

Pyruvate

Ac – CoA

Tyr Phe* Ser

Gly

CysMet*

Ala Glu

Asp Oxalo- Citrate acetate

-keto- glutarate Succinyl- CoA

Citriccycle

Gln Glu

Asn

Glu Gln

ArgPro

Glu: „central role”

A tirozin (Tyr) bioszintézise

COOH

C

CH2

H NH2

Phe*

COOH

C

CH2

H NH2

OH

O2

H2O

THB

DHB

Tyr

COOH

C = O

CH2

Transzamináz

Fenilpiruvát

FenillaktátFenilacetát

Fenilalaninhidroxiláz

Fenilketonuria:Mentál retardáció(magas Phe szint gátoljaa szerotonin bioszintézist,szellemi visszamaradottság).Elmegyógyintézetekben a betegek 1%-a fenolketonuriás volt.Várható élettartam: 25 évDg: Phe a vérben DNS próba fenilalanin hidroxilázraTh: fehérje mentes diéta (+Phe-mentes aminosavak).IQ ~93 ( ha diéta 1 év után IQ~53)

TiroxinMelaninNorepinefrin (noradrenalin)

O H

H-N

H2N

N RH

N N

H

=

Tetrahidrobiopterin (THB)NAD NADH

O

N

H2N

N RH

N N

H

=

Dihidrobiopterin(DHB)

Dihidropteridin reduktáz

A Cys bioszintéziseMet

HOOC – C – CH2 – CH2 – SH

H

NH2

HomocysteinHomocystin -uria

Cystathionine*synthase (PP)

H2O

HOOC – C – CH2 – CH2 – S – CH2 – C – COOH

H H

NH2 NH2

Cystathionine

H2O

Cystathioninase (PP)

Cystathionuria

NH+4

HOOC – C – CH2 – CH3

O

α - ketobutyrate

═

HS – CH2 – C – COOH

H

NH2

Cys

* In Synthase defect homocystein is accumulatedin blood : thrombomodulinin urine: homocystin

HO – CH2 – C – COOH

H

NH2

Ser

HO – CH2 – C – COOH

H

NH2

SerTHF

Serine transhydroxy methylase

H2O Methylene – THF

NH4

HCO3

Metilén – THF

COOH

C – NH2

H2

Gly

Ethanolamine

H – C ═ O

COOH

Glyoxylatein liver: Gly - transaminase

oxidation

H – C ═ O

COOH

oxalate

A Gly bioszintézise

COOH

COOH

glyoxylate

hyperoxaluria

Az aminosavak degradációja

Protein

Aminosav

Katabolizmus

25%

75%

Az aminosav felesleg nem raktározódik (mint a zsírsavak és a glukóz): energia forrásként szolgálhat.

Az -amino csoportokból urea szintetizálódik (ornitin ciklus).

A szénváz a citrát ciklusba kerül.

R

H – C – NH2

COOH

Piruvát Acetil-CoA

Oxálacetát Citrát Aceto-acetil CoA

Szuccinil -ketoglutarátCoA

Glukóz

PEP

NH4

Citrulin

Ornitin Arg- szuccinát

Arg

NH2 - C - NH2

O=

Urea

Citrát kör

Ornitin-ciklus

A nitrogén sorsa

N a vizeletben (%): Urea 86 Kreatinin 4.5 Ammonia 2.8 Urát 1.7 Egyéb 5

Májban:

Aminosav -keto-glutarát NADH NH4

Ser ThrDehidratázOxidativ

dezaminálás

-ketosav Glu NAD

Aminotransferázok Glutamátdehidrogenáz

Bélbaktériumok

Gln

UreaAminotransfer

Az NH4 (normál szintje 25-40 M vérben) rendkívül toxikus a központi idegrendszerrevizio, tremor, konfuzió kóma halál (pl. súlyos májbetegségek)

Az agy rendelkezik glutamin szintetázzal

Ammónium eliminálása (Ornitin ciklus) (Krebs and Henseleit*, 1932)

NH4+ + CO2 + 3ATP + H2O + Asp

Urea + 2ADP + 2Pi + AMP + PPi + Fumarate

NH4+

H2O

CO2

2ATP

2ADP Pi

O¯ P O C NH2

O O

O¯

═ ═

Carbamoyl - P

+

Transfer

anhydride bond (high transfer potential)

Carbamoyl – phosphate synthetase

+ Carbamoyl – P used for pyrimidinesynthesis is produced by a slightlydifferent mechanism

Ornithine

Glu„szabad” (bélből)

COOH

C – NH2

(CH2)3

N – H

C NH2

H

O

═

COOH

C – NH2

(CH2)3

N H2

H

COOH

C – NH2

CH2

COOH

H

COOH

C – NH2

(CH2)3

N – H

C NH2

H

HN ═

COOH

C – NH2

(CH2)3

N – H

C N

H

HN ═

COOH

C – H

CH2

COOH

H

Mithochondria

AspCitruline

Ornitine

Ornithine –

transcarbamoylase

Arginino succinate –

synthetase

ATP

AMPPPi

Pi Pi

Condensation

Ornitine cycle

Hydrolysis

Arginase

NH2

C = O

NH2

Urea

H2O

Arginino –succinase

(liáz) Argininosuccinate

Arg

Cytosol

Fehérjeszintézis

H C COOH

HOOC C H

═

Fumarate

Carbamoyl – P

Gln

Glu

-ketoglutarát

Gln-áz

ATPHN4

Glnszintetáz Gln-szintetáz

Gln-áz

N-acetil-Glu

Ac-CoA

Bél NH4

( 40%)

Glu-dehid-rogenáz

(20%)

Karbamoil-Pszintetáz

2ATP

CO2

P - C - NH2

O=

Ornitinciklus

Urea

Karbamoil szintáz (Rate-limiting step)

Máj-vér:( 40%)Asp, Thr, GlySer, Glu, Gln

5

3

2

4

31 2

4

2 4

Karbamoil-P

Ornitin

Arg Citrullin

Arg-szukcinát

UreaBél

NO

Máj: EndotelMakrofág

NO hatások:Agy (Ca2+ - függő): neurotransmitterErek (Ca2+ - függő): vasodilatorMakrofág (Ca2+- független): citotoxikus (tumor)

Citrullin

Citrullin

Arg

Vese

Arg Citrullin

Endotel

Citrullin

Ornitin

Glu

Gln

Bél

Arg

Szövetek

Ornitin poliaminok

Glucose

PEP Pyruvate Ac – CoA AcAc CoA

Fatty acids

AA AA AA

ketons

Glu

NH+4

CO2

Carbamoyl – P Citruline

OrnithineArginino

succinate

ArgUrea

Ornitin ciklus

Oxaloacetate

Citrate

α – keto –glutarate

Malate

Fumarate

Succinyl – CoA

Citrát körAA

AA

AA

AA

Asp

α – keto – glu Glu

Nitrogén monoxid szintáz (Mr ~150 000)

Arg

NH

C – NH2

NH2

=

Arg

NH

C – N - OH

NH2

=

H

O2

H2O

BH4

BH2

Biopterinreduktáz domain

FMN FADH2 NADP Malát

FMNH2 FAD NADPH Piruvát

CO2

N-quanidino-hidroxil arginin

O2

H2O

NO

Citrullin

COOH

C – NH2

(CH2)3

N – H

C = O

NH2

H

Citrullin

Nitrogen monoxid

Az ornitin ciklus enzim defektusaiBármely reakció teljes blokkja összeegyeztethetetlen az élettel; csak részleges blokkok

Citrullin

Arginino –szuccinát

Arg

Ornitin

Ornitin transzkarba- moiláz

Arginino szukcinát – szintetáz

Arginino – szukcináz

argináz

Urea

Hiperargininémia

II tipusúhiperammonémia(pirimidin metabolitok is emelkedettek)

NH+4

CO2

Karbamoil –P –szintetáz

Karbamoil - P

I tipusúhiperammonémia

km Citrullinuria

Argininoszukcinát acidémia

NH+4 Glu Gln

A cerebrospinál folyadékban

hányás, letargia, mentál retardáció

Th: fehérjementes diéta esszenciális aminosavak keto formái („Ketosteril”)

Fate of carbon skeleton in amino acid degradation

Amino acids, after deamination, may lead to glucose or ketone body formation; amino acids as energy sources:

Ketogenic and glucogenic amino acids

Glucose

PEP

Pyruvate

Acetyl-CoA Acetoacetate Ketone bodies

Oxaloacetate

Malate -ketoglutarát

Fumarate

Succinyl-CoA

Methylmalonyl-CoA

Gly

Ser

Trp

Ala Cys S2O2 2-

Ile Leu Lys

Trp Tyr Phe

Glu Gln

Lys

His Pro Orn Arg

Val Ile Met Thr

Asp

Asn

Tyr

Phe

Catabolism of Phe and Tyr (both ketogenic and glucogenic)

COOH

C

CH2

H NH2

Phe

COOH

C

CH2

H NH2O2 H2OPhenylalanine

hydroxilase(monooxygenase)

Phenylketonuria (PKU)hyperphenilalaninemia I

Tyr

OH

Melanine

Epinephrine

Thyroxine

O H

H-N

H2N

N RH

N N

H

Tetrahydro-biopterin

N

O

N

=

=

=

=

QuinonoidDihydro-biopterin

Dihydro-pteridine

reductase

Hyperphenyl-alaninemia II-V

NAD

NADH

COOH

C = O

CH2

OH

-ketoglutarát

Glu

Tyrosinetransaminase

Tyrosinemiatype II

p-Hydroxphenyl piruvat

COOH

C = O

CH2

OH

p-Hydroxphenyl piruvat

O2

CO2

Hydroxyphenylpiruvatehydroxilase (a dioxygenase)

CH2 - COOH

OHHO Homogentisate

O2

AlcaptonuriaHomogentisate oxidase

Isomerase Hydrolase CH3 – C – CH2 - COOH

O=

Acetoacetate

HOOC – C = C - COOH

H

HFumarate

Phe és Tyr anyagcsere zavarok

Fenilketonuria (PKU)

Phe Tyr DOPA

O2

O2 Phe-hydroxiláz

Tyr-hidroxiláz

Melanin

THB DHB

NADH

DHB-reduktáz

„kofaktoros”

Noradrenalin

Adrenalin

Homogentizinsav

Fumársav

Acetoacetát

Tirozinémia ( szem és bőr léziók)

Alkaptonuria. Benignus: homo-

gentizánt a vizeletben, polimerizáció, „pigment arthritis” (Ochronosis)

„klasszikus”

THB

Tyr-transzamináz

Homogentizát- oxidáz

THB: tetrahidrobiopterin (BH4) („kofaktoros” - PKU)

THB DHB

TrpO2

CO2

Szerotonin

Trp-hidroxiláz

Arg

NO

THB DHB

CitrullinPKU: Fenilketonuria

THB DHB

DHB-reduktáz

Tyr DOPA

Tyr-hydroxiláz

NO-szintáz

Adrenalin

Trp-lebomlás

COOH

C

CH2

H NH2

COOH

C

CH2

H NH2

Serotonin synthesis

NH

NH

HO -

5 – Hydroxy -tryptophan

Trp

THB

DHB

O2

Tryptophanehydroxilase

(in brain)

5 – Hydroxyindole acetate

NH

HO - - CH2 -COOH

Monoamineoxidase

NH+4

(MAO)

O2

Inhibitors

N

HO - - CH2 –CH2

NH2

(5-Hydroxytryptamine)

Decarboxylase(Vitamin B6)

CO2

Serotonin

Neutrotransmitter:

LSD competition (hallucination),

Control of temperature, sleep, mood etc.

Vasoconstriction

Growth hormon secretion

60% of Try (normally 1%) is converted to Serotonin. Decreased NAD production (pellagra symptoma)

Serotonin actions

Intestinal carcinoma: Argentaffinoma Serotonin

Hét főbűn (serotonin)

Accidia „lustaság, restség”

Luxuria „bujaság, kéjelgés”

Superbia „gőg, kevélység”

Ira „harag, düh”

Invidia „irigység, féltékenység”

Avaritia „kapzsiság, fösvénység”

Gula „torkosság, falánkság”

A szerotonin neutrotranszmitter működésének eltérései állhatnak mögötte.

Receptor, transzporter, enzim biokémiai és molekuláris genetika

Triptofán étrend

Catabolism of Ile (both ketogenic and glucogenic)

COOH

C – NH2

C – CH3

CH2

CH3

H

H

COOH

C = O

C – CH3

CH2

CH3

Isoleucinetransaminase

-keto GluGlu

C –S - CoA

C – CH3

CH2

CH3

H

O =HS-CoA CO2

NAD NADH

Ketoisocaproate dehidrogenase

-ketoisocaproate

Isovaleryl-CoA FAD

C –S - CoA

C – CH3

C = O

CH3

H

O =C –S - CoA

C – CH3

C - OH

CH3

H

O = C –S - CoA

C – CH3

CH

CH3

H

O =

H

FADH2

Isovaleryl-CoAdehydrogenase

Dehydrogenase

NADH NAD

H2O

Hydratase

=

Ile

Methylcrotonyl-CoA

HS -CoA

CH3 – C – S – CoA

Acetyl-CoACH3

CH2

C = O

S - CoA

COOH

C – CH3

C = O

S -CoA

H

CO2

ATP

Carboxylase (Biotin)

Thr

Met Val

Propionyl-CoA Methyl-malonyl-CoA

Methyl-malonyl-CoA-mutase(Vit-B12)

COOH

CH2

CH2

C - S -CoAO =

Succinyl-CoA

O=

Catabolism of Val, Thr, Met

Cobalamin (Vitamin B12)

Coenzyme B12 catalyzes intramolecular rearrangement *:

H COOH

H - C - C – H

H C – S – CoA

O

=

H COOH

H - C - C – H H

C – S – CoA

O

=

Methylmalonyl CoA mutase

Coenzyme B12

Methylmalonyl CoA Succinyl-CoA

Citrate cycle

Ser

THF

Gly

Porphyrins

Heme* also methyltransferase

B-12 Vitamin (kobalamin)

N

N

NH2

N

N

1

23 4

56 7

89

– CH2 O

OH OH

5

43 2

1Co

N

N

NH2

N

N

1

23 4

56 7

89

O – P – O – P – O- – P – O – CH2 O

O-

O

OH OH

5

43 2

1

O¯ O¯

O O

B – 12 Vitamin(Kobalamin)

+

ATP══ ═

B-12 - Koenzim

Vitamin B12 transports

Microorganism

Vitamin B12

in Stomach Intrinsic factor (kDa 59)

B12-ComplexIn Ileum

Trans-cobalamin II

in Blood

Rel

easi

ng fa

ctor

Gastrec-tomy

B12

ATP Vitamin B12

Transferase

Stored

B12

in Liver

Coenzyme –B12

Coenzyme - B12 – Homocys- CH3 - transferaseMethyl

malonate

Acidosis

Homocystein

If Coenzyme B12

MetNeurologicdisorder

- CH3

THF -CH3

„Folate-trap”

THF

For synthesis of dTMP,purine,pyrimidine, in Erythro-nucleic acids cytes

Anemia

Succinyl - CoA

Citratecycle

Heme

Th: If transferase defect or B12 deficiency, Coenzyme B12 i.m

If mutase defect, lethal

Mutase

Th: Coenzyme B12

or vitamin B12

COOH

C

CH2

H NH2

H

C

CH2

H NH2

Histamine

N N - H

Histidinedecarboxylase

CO2

His Histamine

Ergot-alkaloid

(smooth muscle contraction in uterus)

Produced and stored mainly in mast cells.In circulation:Dilation of capillaries : local edema,Decrease of blood pressure, if sever: shockHistamin stimulates HCl secretionHistamin is released in anaphylaxis, allergyBronchoconstrictionAntihistamines

Histamine is inactivated in the liver bymethylation and oxidation ( N – methyl, N' – acetyl-histamine)

N N - H

In blood, T4 is bound toThyroxine binding-globulin (TBG)(63kDa)Reservoir of T4 (association/ dissociation)

COOH

C

CH2

H NH2

I I

O

I I

OH

DNAbinding domain

Hormon bindingdomain

T4:

Tetraiodothyronine(tiroxin)

TBG – T4 in Blood

in CellT3 rT3

(reverse: inactive)

T3

Thyroid hormonReceptor (40 kDa)

In cell

DNASeveral hundreds of thyroid-induced enzymes: O2 consumption, cardiac output, cAMP, CNS excitation, etc.

Thyroxin

Thyroxine (3, 5, 3’, 5’ –Tetraiodothyronine: T4)

Hypothalamus

PituitaryTRH

TSH (28 kDa)

Hypertrophy(Gravesdisease)

ATPT4

I

I

Tyr TyrThyreoglobuline

Thyroid peroxidase

Proteolysis

I in blood/thyroid: 1:100

T4 in Blood

Thyroid

TBG

Food

TBG – T4

Dehalogenase