pgs.ts.bs bÙi hỮu hoÀng hội gan mật tphcm bv Đh y dược...

1

PGS.TS.BS BÙI HỮU HOÀNG Phó Chủ tịch - Hội Gan mật TpHCM

Trưởng Khoa Tiêu hóa – BV ĐH Y Dược TpHCM

Gan là cơ quan khử độc chủ yếu

nhƣng cũng chính là mục tiêu

chịu tác động của các độc chất

ĐẠI CƢƠNG

Dịch tễ học Tổn thương gan do thuốc

Hơn 1.000 loại thuốc có liên quan đến khả năng gây

độc cho gan1

Chiếm 10% tổng số các tác dụng phụ do thuốc1

Chiếm 30% số trường hợp viêm gan cấp1

Thuốc làm tổn thương gan là nguyên nhân chính để

bị rút khỏi thị trường1

> 50% suy gan cấp tính tại Hoa kỳ là do thuốc gây ra2

Tỉ lệ mắc bệnh không rõ do khó khăn trong chẩn

đoán và việc báo cáo Dược cảnh giác chưa được

quan tâm đúng mức

1 Chau, Tai-nin. Medical Bulletin March 2008. Vol 13 no.3, 2 Ostapowicz G et al. Results of prospective

study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the US. Ann Intern Med 2002;137:947-954

ĐẠI CƢƠNG

7

Suy gan cấp do thuốc và độc chất tại

Bệnh viện Bạch Mai – Hà nội (2007-2014)

Nguyên nhân gây suy gan cấp do thuốc, độc chất

Kháng Lao

Đông Y

Ochratoxin A

Paracetamol

Thảo dược khác

Tân dược khác

Amatoxin

Khác

3%

8 Lê Quang Thuận – Hội nghị Tiêu hóa toàn quốc 11/2016

114 BN, Tuổi tr.bình 43 tuổi (12- 82 t), Nam/Nữ: 1,15

Tỷ lệ tử vong: 44,7% (độ tuổi 31-40)

32%

15%

17% 9%

7%

PHASE I

CYP enzyms

NADPH NADP+

Reactive

metabolite

Hepatocyte injury/ death

• Metabolite covalent binding

• Cell stress

• Immune-mediated injury

- Innate immune system

- Adaptive immune system

Conjugated

drug

PHASE III

Excretory

transporters

Excretion

Chuyển hóa thuốc tại gan

PHASE II

Transferases

Glucuronic acid

Glutathione

Sulfate

Acetate

Amino acid

Methyl

Các thuốc tác động qua CYP450

Thúc đẩy

Phenobarbital

Phenytoin

Carbamazepine

Primidone

Ethanol

Glucocorticoids

Rifampin

Griseofulvin

Quinine

Omeprazole

Ức chế

Amiodarone

Cimetidine

Erythromycin

Grape Fruit

INH

Ketoconazole

Metronidazole

Sulfonamides

Quinidine

Omeprazole

Kaplowitz N., Clinical Infectious Diseases 2004; 38 (Suppl 2): S44–8

DRUGS

Reactive Metabolite

• Covalent binding

• Oxidative stress ( GSH)

Massive

Mitochondrial

Injury

Intracellular

Stress Sensitization

to TNF

Immune

Response

CYP

Necrosis Apoptosis Apoptosis Apoptosis

DNA (p53)

Cytoskeleton (Bmf)

Microtubules (Bim)

ER (JNK, CHOP)

Cytosol (JNK, Bax)

Mitochondria (Bax, Bak)

NF/KB FasL

Granzyme/porin

CƠ CHẾ GÂY TỔN THƢƠNG GAN GAN

BỆNH CẢNH LÂM SÀNG

12

PHÂN LOẠI TỔN THƢƠNG GAN DO THUỐC

HEPATOTOXINS

ĐỘC GAN TRỰC TIẾP(NỘI TẠI)

- Biểu hiện: hoại tử tế bào gan

- phụ thuộc liều

- thời gian khởi bệnh ngắn

- AST/ALT, AP (–)

- Tử vong cao

- VD: Acetaminophen

ĐỘC GAN GIÁNTIẾP(PƢ ĐẶC DỊ)

- Biểu hiện: hoại tử hoặc tắc mật

- Không phụ thuộc liều

- Không dự đoán được

- Thời gian khởi bệnh thay đổi

Tăng cảm (dị ứng)

- Cơ chế: miễn dịch

- Khởi phát: 1-5 tuần

- Tái phát nếu dùng lại

- Sốt, phát ban, đau khớp

- VD:

Sulfonamides

Phenytoin

Augmentin

Chuyển hóa

- Chuyển hóa sai lạc

- Khởi phát: nhiều tuần - tháng

- Tái phát nếu dùng lại

-VD:

Isoniazide

Ketoconazole

Amiodarone

Phenytoin

Thuốc độc gan phu thuộc vào liều lượng

Thuốc Độc tính trên gan

Acetaminophen Gây hoại tử tế bào gan do dung một liều gây độc

hoặc tổng liều theo thời gian

Amiodarone Gây gan nhiễm mỡ mạn tính do tổng liều theo

thời gian

Bromfenac Gây độc sau khi dùng thuốc kéo dài

Cyclosporine Gây tắc mật khi nồng độ thuốc trong máu ở

ngưỡng gây độc

Methotrexate Làm tăng transaminases và gây xơ hóa sau một

liều hoặc tổng liều cao

Niacin Tổn thương mạch máu sau khi dùng liều cao

Thuốc viên ngừa

thai

Gây u gan sau khi dùng liều kéo dài

Tetracycline Gây gan nhiễm mỡ sau khi dùng tổng liều cao

Kim, J. An overview of DILD. US Pharm. 2005;11:HS-10HS-21

Phản ứng đặc dị & các dạng tổn thương gan

Thuốc Các dạng tổn thương gan

INH, trazodone, diclofenac,

nefazodone, venlafaxine, lovastatin

Hoại tử tế bào gan

Chlopromazine, estrogen,

erythromycin, các macrolides khác

Tắc mật

Phenytoin, sulfamethoxazole, Phản ứng dị ứng miễn dịch

Diltiazem, sulfonamides, quinidine Viêm gan thể u hạt

Didanosine,tetracycline,valproic acid Gan thoái hóa mỡ cấp

Nitrofurantoin, methyldopa,

lovastatin, minocycline

Viêm gan tự miễn

Methotrexate Xơ hóa

Thuốc viên ngừa thai, steroid U gan (FNH, Adenoma)

Co-amoxiclav, carbamazepine,

cyclosporine, methimazole

Tổn thương gây tắc mật/ tổn

thương hỗn hợp ở tế bào gan

Jiwon K. US Pharm. 2005;11:HS-10-HS-21

Các yếu tố nguy cơ tổn thương gan do thuốc

Chủng tộc (dân da đen và TBN dễ ngộ độc INH)

Tuổi (giảm hoạt tính CYP theo tuổi)

Giới tính (nữ > 2,6 lần nam, nhất là > 50 tuổi, béo phì)

Nghiện rượu (giảm glutathion và các chất khử)

Thức ăn (nước ép bưởi, bắp cải, bông cải xanh...)

Bệnh gan có sẵn (dễ gây độc tính gan theo liều> p.ư đặc dị)

Bệnh thận (độc tính của Tetracycline tăng)

Di truyền (tính đa hình gen CYP)

Sử dụng đồng thời nhiều thuốc khác, tác dụng kéo dài

Các yếu tố khác: nhiễm HIV, suy dinh dưỡng, ăn chay

(glutathione thấp)

William M. Lee, Emmanuel Seremba. Drug Induced Liver Injury. Yamada’s Textbook of

Gastroenterology 5th Edition. Wiley Blackwell 2009: 2167-2179

Bệnh cảnh lâm sàng đa dạng

1/ Tăng men gan không triệu chứng:

ALT tăng < 3 lần giới hạn bình thường

ALP và bilirubin hiếm khi tăng

Men gan không tiếp tục tăng dù vẫn tiếp tục dùng thuốc

Hiếm khi có tổn thương mô học nặng

Thường gặp: INH, tacrine, KS, chống trầm cảm, thuốc hạ

lipd máu, sulfonamide, salicylate, sulfonylurea, & quinidine

2/ Viêm gan cấp

Bệnh cảnh lâm sàng tương tự như viêm gan virus

Tổn thương mô học có thể gặp:

Hoại tử TB gan theo vùng: thuốc có độc tính nội tại

Hoại tử TB gan không theo vùng: thuốc có độc tính

đặc dị

Thoái hóa mỡ


3/ Tắc mật:

Bệnh cảnh lâm sàng tương tự như tắc mật ngoài

gan: vàng da, ngứa, phân bạc màu

ALP và bilirubin tăng cao

Men gan tăng nhẹ, thường < 3 lần bình thường

Tiên lượng nói chung tốt hơn bệnh cảnh hủy TB gan

Thường do thuốc: captopril, chlorpromazine,

dicloxacillin, erythromycin, naproxen, sulfonylureas

4/ Hỗn hợp

Tăng cả men gan và ALP

Bệnh cảnh điển hình là do phenytoin

18


5/ Gan thoái hóa mỡ

Biểu hiện lâm sàng không đặc hiệu: chán ăn, buồn

nôn, nôn, vàng da

Men gan và bilirubin tăng không cao

Mô học: thoái hóa mỡ hạt nhỏ (microvesicular)

Tỷ lệ tử vong cao

Thuốc hay gặp: amiodarone liều cao, piroxicam,

valproic acid, zidovudine (AZT), stavudine,

didanosine (ddI), thảo dược


6/ Biểu hiện ngoài gan

Phản ứng quá mẫn

Phản ứng tương tự tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm

khuẩn: hạch to, tăng lympho bào, lympho bào không

điển hình

Vài thuốc có thể gây tổn thương đa cơ quan: tủy xương,

thận, phổi, da, mạch máu...) (vd chlorpromazine,

amoxicillin-clavulanate, erythromycin, sulindac).

Huyết thanh miễn dịch có thể dương tính trong một số

trường hợp dùng procainamide và hydrochlorothiazide.


Viêm gan mạn

Tắc mật mạn

Tắc mật trong gan

Tắc mật ngoài gan do xơ hóa đường mật

Thoái hóa mỡ hạt to (macrovesicular)

Xơ hóa, xơ gan

Phospholipid hóa: thuốc kết hợp với phospholipid màng giảm thoái biến phospholipid màng. Lâm sàng biểu hiện bằng gan to kèm hay không suy gan


Bệnh mạch máu:

Tắc tĩnh mạch gan

Ứ huyết dạng hang trong gan (peliosis hepatis)

Hội chứng tắc nghẽn xoang gan

Viêm gan dạng u hạt

Tân sinh: adenoma

angiosarcoma, HCC

CHẨN ĐOÁN

23

Chẩn đoán Tổn thương gan do thuốc còn gặp

nhiều khó khăn

Trong 15 nghiên cứu với 2.906 trường hợp nghi

ngờ tổn thương gan do thuốc, chỉ có:

- 75% bệnh nhân được chẩn đoán đúng,

- 14% chẩn đoán lầm do các nguyên nhân khác,

- 11% trường hợp tổn thương gan do thuốc không

được chứng minh rõ do thiếu dữ liệu rõ ràng.

24

Rolf Teschke et al, “Drug induces liver injury: accuracy of diagnosis in published reports”,

Annals of hepatology, vol 13, No 2, 2014: 248-255)

CHẨN ĐOÁN

CHẨN ĐOÁN

25

Victor J. Navarro, Drug-Related Hepatotoxicity, New england Journal of Medicine - 2006 , 354;7

Không có tiêu chuẩn vàng, DILI được chẩn

đoán sau khi đã loại trừ các nguyên nhân gây

tổn thương gan khác

Khuyến cáo ACG 2014

BN nghi ngờ DILI thể hoại tử TB gan hoặc thể hỗn hợp:

a/ Viêm gan virus cấp (A, B và C) và viêm gan tự miễn nên

được loại trừ với huyết thanh chẩn đoán và HCV RNA

(Strong recommendation, very low level evidence)

b/ IgM anti-HEV chỉ nên xem xét thực hiện khi có bệnh cảnh

lâm sàng nghi ngờ

(Conditional recommendation, very low level of evidence)

c/ Xét nghiệm nhiễm CMV, EBV hoặc HSV cấp nên thực hiện

nếu các virus viêm gan thông thường được loại trừ hoặc các

đặc điểm lâm sàng như tăng lympho không điển hình, lách-

hạch to gợi ý đến những nguyên nhân này

(Strong recommendation, very low level of evidence)

d/ Bệnh Wilson và hội chứng Budd-Chiari nên được xem xét

khi lâm sàng phù hợp

(Strong recommendation, low level of evidence)

26 ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury, 2014

Khuyến cáo ACG 2014

Bệnh nhân nghi ngờ DILI thể tắc mật:

a/ Hình ảnh học (siêu âm hoặc CT scan vùng bụng) nên được thực hiện ở tất cả trường hợp để loại trừ các bệnh đường mật và bệnh thâm nhiễm

(Strong recommendation, low level evidence).

b/ Xét nghiệm huyết thanh chẩn đoán xơ gan ứ mật nguyên phát được chỉ định cho những bệnh nhân không có bằng chứng rõ ràng của bệnh đường mật trên hình ảnh học


c/ ERCP nên được thực hiện khi các xét nghiệm hình ảnh học thường quy không thể loại trừ sỏi ống mật chủ, viêm đường mật xơ hóa nguyên phát hoặc bệnh lý ác tính mật-tụy

(Strong recommendation, very low level of evidence)


Khuyến cáo ACG 2014 Khi nào xem xét sinh thiết gan (STG)?

a/ STG được xem xét khi nghi ngờ viêm gan tự miễn và dự định điều trị

bằng ức chế miễn dịch

(Strong recommendation, low level evidence)

b/ STG được xem xét khi:

(i) Xét nghiệm sinh hóa gan tăng liên tục hoặc tình trạng chức năng gan

xấu đi mặc dù đã ngưng các thuốc nghi ngờ

(Strong recommendation, very low level evidence)

(ii) ALT không giảm > 50% ở ngày thứ 30-60 sau khi khởi phát đối với

thể hoại tử TB gan hoặc khi ALP đỉnh không giảm > 50% ở ngày 180 đối

với thể ứ mật mặc dù đã ngưng các thuốc nghi ngờ


(iii) Bệnh nhân phải tiếp tục hoặc sử dụng lại thuốc nghi gây độc gan


(iv) Bất thường sinh hóa gan kéo dài >180 ngày, để đánh giá sự hiện

diện của bệnh gan mạn tính hoặc tổn thương gan do thuốc mạn tính

(Conditional recommendation, very low level of evidence) 28 ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury, 2014

ĐÁNH GIÁ KiỂU TỔN

THƢƠNG GAN

29

R ≥ 5 : hoại tử tế bào gan (hepatocellular)

2< R <5: hỗn hợp (mixed)

R ≤ 2 : ứ mật (Cholestatic)

ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury, 2014

Naga P. Chalasani et all, Guidelines for Diagnostic and Management of Idiosyncratic Drug Induced Liver Disease.

Am J Gastroenrol 2014, 109: 950-966

ĐÁNH GIÁ KIỂU TỔN THƢƠNG GAN

31 Victor J. Navarro, Drug-Related Hepatotoxicity, New england journal of medicine (2006) - 354;7

Các thang điểm đánh giá nguyên nhân

32 Rolf Teschke et al, Journal of Clinical and Translational Hepatology 2013 vol. 1 | 59–74

DILIN (Drug-Induced Liver Injury Network)

33 Sherlock's Diseases of the Liver and Biliary System, (2011) - 12th Edition

Hệ thống tính điểm tổn thương gan do thuốc khá

phức tạp, ít được sử dụng (chủ yếu tại Mỹ),

thường dùng trong nghiên cứu hồi cứu

34

(Council for the International Organization of Medical Sciences)

Hệ thống tính điểm CIOMS chuyên biệt cho

gan, dùng cho nghiên cứu tiến cứu, hiện nay

được áp dụng rộng rãi trên thế giới

12/19/2016 35

ĐIỀU TRỊ

ĐiỀU TRỊ Bệnh nhân nghi ngờ DILI, đặc biệt khi sinh hóa gan tăng

nhanh hoặc khi có bằng chứng của rối loạn chức năng

gan, các thuốc nghi ngờ phải được ngưng


Không có điều trị nào hiện nay cho DILI gián tiếp có hoặc

không có suy gan cấp, tuy nhiên NAC có thể được xem

xét ở người lớn với suy gan cấp giai đoạn sớm (BNG độ

I-II), do tính an toàn và 1 vài chứng cứ cho thấy hiệu quả

ở bệnh nhân hôn mê giai đoạn sớm

(Conditional recommendation, low level of evidence)

NAC không được khuyến cáo cho trẻ em với DILI nặng

gây suy gan cấp



ĐiỀU TRỊ

Không khuyến khích sử dụng lại thuốc đã được biết

là nguyên nhân gây tổn thương gan, đặc biệt nếu tổn

thương gan lúc đầu có liên quan đến tăng men

transaminase có ý nghĩa (vd: ALT/AST > 5ULN,

Hy’law hoặc vàng da). Trường hợp ngoại lệ là khi

không có thuốc nào khác thay thế


37

ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury, 2014

ĐiỀU TRỊ

Ngưng thuốc gây độc gan (càng sớm càng tốt)

Điều trị triệu chứng:

Ngứa: cholestyramine, UDCA

Điều trị nâng đỡ: Thuốc hỗ trợ gan

Điều trị đặc hiệu:

Acetaminophene: N-Acetylcystein

Valproic acid: L- carnitine

38

ĐiỀU TRỊ Điều trị khác:

UDCA: hiệu quả không rõ ràng

Steroids: chưa có thử nghiệm lâm sàng có nhóm

chứng

N-Acetylcystein: không cải thiện tỉ lệ tử vong

toàn bộ

Trong suy gan cấp giai đoạn sớm: tỷ lệ sống

không ghép gan với điều trị NAC là 58% vs

placebo 27%1

FDA chưa chấp thuận sử dụng NAC trong điều trị

suy gan cấp không do Acetaminophen

39 1. Bechmann LP et al, J Hepatology 2010; 53:639-47

TIÊN LƢỢNG

12/19/2016 40

12/19/2016 41

Tiên lƣợng DILI thể đặc dị

Mức độ nặng và diễn tiến bệnh trong 6 tháng

(DILIN, n = 600)1

10% diễn tiến đến suy gan cấp

20% diễn tiến qua tổn thương gan mạn

Không liên quan đến liều, đường dùng hay thời

gian dùng thuốc

DILI thể ứ mật tiên lượng tốt hơn thể hoại tử TB

gan

Tỉ lệ sống không ghép gan sau suy gan cấp là

23%, có ghép gan là 40%2

42

1.Fontana RJ et al, gastroenterology 2014;147:96-108

2. Reuben A et al, Hepatology 2010; 52:2065-76

Kết luận

Tổn thương gan do thuốc là vấn đề cần đặc biệt

quan tâm vì việc sử dụng thuốc ngày càng phổ

biến và lạm dụng

Lâm sàng đa dạng, có thể biểu hiện ở bất cứ thể

tổn thương gan nào

Chẩn đoán tổn thương gan do thuốc cần loại trừ

các nguyên nhân khác

Xử lý tổn thương gan do thuốc chủ yếu là ngưng

thuốc và điều trị triệu chứng

44

Cảm ơn và hẹn gặp lại …

pgs.ts.bs bÙi hỮu hoÀng hội gan mật tphcm bv Đh y dược...

Documents