peter hass klinik für strahlentherapie magdeburg

Peter Hass

Klinik für Strahlentherapie Magdeburg

UNIVERSITÄTSKLINIKUM

MAGDEBURG

Medizinische Fakultät

Universitätsklinikum Magdeburg A.ö.R.

9. Brachytherapie-Symposium

Augsburg 13.-15. Dezember 2018

Inhalt

• Warum lokal-ablative Lebermalignomtherapie?

• Datenlage zur RTx zentraler Lebertumoren.

• Weitere, eigene Daten:

Nebenwirkungsanalyse

Reduktion der Dosisexposition

Distanzierung von Risikostrukturen

Einfluss von Alter und Co-Morbidität

Vergleich iBT vs. TACE

• To do next?

Patients with

unresectable CRC

liver metastases

n=152

< 10 metastases,

size < 4 cm,

no extrahep. TU

RF + Systemic

treatment

± resection if an option

Systemic treatment

± resection if an option

Randomization

Möglichkeiten einer lokal-ablativen Therapie von

Lebermetastasen

Ruers: Local treatment of unresectable colorectal liver metastases: results of a randomized phase II trial.

J Natl Cancer Inst 2017 (CLOCC-Studie)

Möglichkeiten einer lokal-ablativen Therapie von

Lebermetastasen

Ruers: Local treatment of unresectable colorectal liver metastases: results of a randomized phase II trial.

J Natl Cancer Inst 2017 (CLOCC-Studie)

IBT zentraler Lebermalignome möglich?

IBT zentraler Lebermalignome effektiv?

Rechts: Ausgangs-MRT Links: FU-MRT 35 Monate nach dreizeitigen BT

Eher spärliche Datenlage zu strahlentherapeutischen

Dosislimitationen hinsichtlich GG-Strikturen

Emami 1991; Quantec 2010: keine Angaben zu GG

Herrmann 2006 klin. Strahlenbiologie:

Tol.-Dosis Teilstruktur:

EQD2=100Gy/BED

3=166,7Gy

(entspricht BED10

=120Gy)

Zentrale Lebertumoren

Datenlage

Autor Verschreibungsdosis

[Gy]}

GG-Toleranzdosis

[Gy]

BED3 [Gy]

alpha/beta 10

Emami 1991 - Keine Angabe

Herrmann 2006 - 100 / ED 2 (Teilorgan) 167

Quantec 2010

-

Keine Angeben

Eriguchi 2012

SBRT; 50 Pt.

40 / ED 8 safe

2x40/ ED 8 („split course“) mit

Cholestase

40 / ED 8 (>1cm Gallengang)

2x40 / ED 8

146,7 (>1cm

Gallengang)

293,3 (1 Case mit

Cholestase)

Tselis 2012

IBT; 41 Pt.

bid 32 / ED 8

einzeitig 14

mindestens 32 / ED

mindestens 14 / ED 14

bid 117,35

einzeitig 79,3

Osmundson 2015

SBRT 96 Pt.

verschieden Dosiskonzepte:

median BED10

= 85.5

(37.5-151.2), 1-5 Fraktionen

40/8-

a. VBED10

72 >/= 21cm3

BED3 148,5Gy

VBED10

66 >/= 24 cm3

Powerski 2018

iBT 102 Pt.

SBRT - Daten Eriguchi: Acceptable toxicity after Stereotactic Body Radiation Therapy for liver tumors adjacent to the

central biliary system. Red Journal 2012

50 Patienten, 55 zentrale Tumorläsionen

Dosis:

35-50Gy / ED 7-10Gy

Risikoorgandosis:

>20 Gy in 55 Fällen auf >1cm GG

(>20/>30/>40/>50Gy in 39/34/14/2 Fällen)

1 Pat. mit Cholestase nach 2. Radiatio

(kumulativ 80/8Gy, BED10

=144Gy / BED3=293,33Gy)

Fazit

40/8 Gy (BED10

=72Gy / BED3 146,7Gy) ist sicher

SBRT_DATEN_Prädiktive Faktoren Osmundson. Predictors of Toxicity Associated With Stereotactic Body Radiation Therapy to the Central

Hepatobiliary Tract. Red Journal 2015.

96 Patienten, 53 % primäre Lebermalignome

Dosis:

median BED10

=85,5Gy (37,5-151,2Gy) / 1-5 Fraktionen

Risikoorgan-Definition:

15mm expansion of portal vein from splenic confluence

– first bifurcation left-right

24% °II- / 18,8% °III-Toxizität nach CTCAEvs 4

iBT-Daten Tselis. Computed tomography-guided interstitial high dose rate brachytherapy for centrally located liver tumours: a

single institution study. Eur Radiol 2013

41 Patienten, 59 zentrale Tumorläsionen >4cm;

keine wiederholte BT bei Lokalrezidiven

Dosis (keine Angaben zur Risikoorgandosis):

22 Pat.: median 20Gy (7-32) 7Gy (4-10) bid

19 Pat.: median 8Gy ( 7-14) einzeitig

LC nach 12 Mo: 73% (81% bei primären Lebertumoren)

Schwere NW in 5%, keine biliäre Toxizität

Conclusion

bid 32/8Gy (BED10

= 57,6Gy / BED3 = 117,33Gy) &

einzeitig 14Gy (BED10

= 33,6Gy / BED3 = 79,3Gy) ist sicher

GG-Toxizität Powerski. Biliary duct stenosis after image-guided high-dose-rate interstitial brachytherapy of central and hilar liver

tumors. A systematic analysis of 102 cases. StrahlentherOnkol. 2018.

Primärer Endpunkt:

Evaluation der Toleranzdosis

gesunder Gallengänge

Evaluation postinterventioneller

Strahlenreaktionen

Sekundärer Endpunkt:

Gesamtüberleben nach

interstitieller Brachytherapie (iBT)

Studiendesign:

Retrospektiv (Rekrutierung

01/2007 – 01/2014)

nicht randomisiert

Ein- und Ausschlusskriterien



a/b schwarzer Pfeil:

Verlauf re. GG(a)+DHC(b)

a/b weißer Pfeil:

LK-Metastasen

c:

Isodosendarstellung;

re.GG innert 25Gy Isodose

d:

12 Mo-FU_noch residuelle

re. hepatische Cholestase

nach Metallstenteinlage;

konsekutiv Aerobili



Ergebnisse

A) Stenose: 22Pat. (~22%), 4 Pat.Cholangitis/Abszess

B) keine Stenose 80Pat., 2 Pat. Cholangitis/Abszess

mDmax

A) 24,8Gy (4,4-80,0)

B) 14,2Gy (1,8-61,7)

Komplikationen sehr spät (17 Mo nach iBT)

Keine Auswirkung auf das Gesamtüberleben



OS 36 (kein PHC) vs. 43 Monate (PHC), p=0,571

Schwellendosis gemäß ROC (Receiver operating characteristic) curve analysis:

20,8 Gy (BED3/10: 165Gy / 64,1Gy); geschätztes Stenose-Risiko 9%)

Interpretation der Datenlage

Autor Verschreibungsdosis

[Gy]}

GG-Toleranzdosis

[Gy]

BED3 [Gy]

alpha/beta 10

Emami 1991 - Keine Angabe

Herrmann 2006 - 100 / ED 2 (Teilorgan) 167

Quantec 2010

-

Keine Angeben

Eriguchi 2012 40 / ED 8 safe

2x40/ ED 8 („split course“) mit

Cholestase

40 / ED 8 (>1cm Gallengang)

2x40 / ED 8

146,7 (>1cm

Gallengang)

293,3 (1 Case mit

Cholestase)

Tselis 2012 bid 32 / ED 8

einzeitig 14

mindestens 32 / ED

mindestens 14 / ED 14

bid 117,35

einzeitig 79,3

Osmundson 2015 verschieden Dosiskonzepte:

median BED10

= 85.5

(37.5-151.2), 1-5 Fraktionen

-

a. VBED10

72 >/= 21cm3

BED3 148,5Gy

VBED10

66 >/= 24 cm3

Powerski 2018 15-25 (BED10

37.5-87.5)

m Dmax < 24.7 Dmax < 165,0

Um verschiedene Dosiskonzepte annährend zu

vergleichen zu können

u.a. Umrechnung auf BED3,

ABER! unterschiedliche volumetrische Bezugsgrößen!

Fazit

Behandlungsbedürftige Komplikationen treten bei

höherer GG-Exposition auf, sind aber via Stenteinlage

beherrschbar:

- Insgesamt sind neben der Dosisexposition die „non-dosimetric

factors“ zu betrachten:

CCC / Primäre Lebertumoren / GG – Stent

- Des Weiteren gibt es sicher weitere prädiktive Faktoren wie

vorherige OP‘s im Bereich des Leberhilus,

vorherige Systemtherapie,

Co-Morbiditäten

Interstitielle BT (iBT) zentraler Lebertumoren ist

effektiv und sicher, sofern die Risiken bei höherer

Dosis im Bereich der GG in Relation zum Nutzen

beachtet werden

Nebenwirkungen Mohnike: Radioablation of liver malignancies with interstitial high-dose-rate brachytherapy.

Complications and risk factors. Strahlenther Onkol 2016; DOI 10.1007/s00066-016-0957-0.

Schweregrad

n. CTCAE

Blutung Ascites Ulkus Abszess RILD

Grad 1 9 / 2.6 % 2 /0.71 % 0 0 0

Grad 2 0 0 0 0 0

Grad 3 4 / 1.17 % 1 /0,29 % 3 / 0,87 % 4 / 1,17 % 1 / 0,29 %

Grad 4 1 / 0.29 % 0 0 0 0

Retrospektive Analyse von 343 konsekutiven interstitiellen Brachytherapien

der Leber von 2006-2009 (44% CRC, 26% HCC)

192 Pat., 343 Interventionen, 1275 BT-Katheter

Akute Nebenwirkungen und Spätfolgen

all °III / IV acute and late side effects (CTCAE) 4.08%

Reduktion der Dosisexposition Damm: Ultrasound-assisted catheter placement in CT-guided HDR brachytherapy for the local ablation of abdominal

malignancies: Initial experience. RöFo 2018.

Fragestellung:

Sono gestützte BT-Katheter-Applikation effektiv?

Methodik:

16 abdominelle Läsionen punktiert.

Zur Verifikation, ggf. Optimierung und Planung dann KM gestütztes CT.

Ergebnisse:

12/16 Läsionen erfolgreich punktiert.

In 8 Fällen Darstellbarkeit der Läsion im Sono besser.

Signif. Reduktion der DL-Zeit mit m14,5 sec vs 105,5 sec

Keine Komplikationen.

Ballon-Studie Hass: First report on extended distance between tumor lesion and adjacent organs at risk using interventionally applied

balloon catheters: A simple procedure to optimize clinical target volume covering effective isodose in interstitial high-

dose-rate brachytherapy of liver malignomas. eingereicht

Fragestellung:

Berechnung der Größe des dosimetrischen Effektes einer Distanzierung

des CTV von anliegenden OAR’s durch interventionelle Ballonkatheter.

Material and Methods:

Patienten mit vorwiegend li.-hepatischen subkapsulären Met.

MRT-Bildgebung und Vorplanung: bei kritischer Nähe

Plazierung eines Ballonkatheters

Zusätzliche Konturierung der virtuellen Lage des OAR

Registrierung D1cc und D1cc_virt des relevanten OAR.




Fallbeispiel

Ballonkatheter

Magen




Results:

31 konsekutive Fälle; >/= 1 Ballonkatheter (BK)

Keine akuten NW, schwere chron. u.U. BK assoz. NW in einem

Fall

median D1cc / D1cc_virt: 13.5Gy / 15.5Gy (p<0.001)

Fazit:

Die erreichbare verringerte Dosisexposition der angrenzenden

OAR reduziert das Risiko für Nebenwirkungen

Oligo-metastasierte Pat. können effizienter tumorumschließend

bestrahlt werden.

Alter + Co-Morbidität Seidensticker: Local ablation or radioembolization of colorectal cancer metastases: comorbidities or

older age ... BMC Cancer 2018.

Prävalenz von Komorbiditäten nach CCI

(Charlton Comorbidity Index)

CACI addiert 1 Punkt pro Dekade >40.LJ.

(Berücksichtigung des Alters)

CCI: >/= 3 Punkte =

hochgradige Co-Morbidität

Vergleich CCI < 3 vs. >/=3

Punkte:

- kein signif. Unterschied

Multivariate Analyse:

Niereninsuff. (>/= moderat)

beeinflusst des OS negativ

Alter + Co-Morbidität Seidensticker: Local ablation or radioembolization of colorectal cancer metastases: comorbidities or

older age do not affect overall survival. BMC Cancer 2018.

FAZIT:

Alter und Co-Morbidität

Verschlechtern das OS nicht

lokale Therapie ermöglicht eine

Systemtherapiepause;

Wichtig, da

weitere Systemtherapie nach lokaler

Ablation die OS verbessert

IBT vs. Tace Mohnike: Radioablation by Image-Guided (HDR) Brachytherapy and Transarterial

Chemoembolization in Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Phase II Trial.

CardioVascular and Interventional Radiology 2018

Fragestellung:

Vergleich der Effektivität einzelner oder wiederholter iBT

versus TACE bei nicht resektablen HCC

Design:

Prospektiv randomisierte Monocenter – Studie

77 Patienten eingeschlossen

Einschluss:

- Child-Pugh-Score >/= 8

- Keine PVT im behandelten Segment

- max. 4 Läsionen

Endpunkte

- primär: Time to untreatable Progression (TTUP)

- sekundär: Time to Progression (TTP) + OS

IBT vs. Tace Mohnike: Radioablation by Image-Guided (HDR) Brachytherapy and Transarterial

Chemoembolization in Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Phase II Trial.

CardioVascular and Interventional Radiology 2018

Ergebnisse nach 3 Jahren:

TTPU 29,5 vs. 11,0 %

TTP 15,9 vs. 6,3 %

OS 36,7 vs. 27,0 %

Fazit:

iBT signifikant besser hinsichtlich TTPU und TTP,

Tendenziell auch besseres OS (P=0,097)

interstitielle Leber-BT ist:

sicher unter Beachtung der Dose-Constraints

effektiv in Bezug auf die lokale Kontrolle

Im Verhältnis zur SBRT ?

to do next:

Entwicklung einer effektiven Vorplanungs-Software

Entwicklung spezieller Distanzkatheter („Kissen“)

Weitere prospektive „head to head“-Studien

Zusammenfassung

Zu planende Studien

AL vs. atypische Resektion operabler Lebermalignome

Background

Non inferiority – Studie:

Chirurgische Lebermetastasenresektion = Goldstandard der lokalen Therapie

ABER in aktuellen ESMO-Guidelines für mCRC: lokal ablative Verfahren zumindest für inoperable

oligometastasierte Patienten optional

Primary Study Objective(s)

Prüfung der Nichtunterlegenheit der interstitiellen BT gegenüber einer atypischen, nicht

anatomischen Lebermetastasen-Resektion

Test Method

CT-gestützte einzeitige interstitielle BT (1x25Gy)

Standard of Truth (e.g., histopathology)

Lebergewebe sparende atypische Resektion

Comparator (e.g., other imaging method)

MRT vor lokaler Therapie

Inclusion Criteria

Oligometastastasiertes CRC (max. 5 resektable Lebermet.)

ECOG >/= 2

Keine Zweitkarzinome innerhalb der letzten 5 Jahre

Leberfunktion: pathol. Laborwertveränderungen bis max. °2 (CTCAE)

Exclusion Criteria

Oligometastasierung aber Inoperabilität (auch internistisch)

Diffuse Metastasierung

Zu planende Studien

AL vs. SBRT inoperabler Lebermalignome

Background

Aktuellen ESMO-Guidelines für mCRC: lokal ablative Verfahren zumindest für inoperable

oligometastasierte Patienten optional; SBRT und auch iBT als radioablative Methoden aufgeführt,

während für die SBRT zahlreiche Studien vorliegen, ist die Datenlage für die iBT der Leber eher

übersichtlich (monozentrische zumeist retrospektive Analysen);

Wertigkeit der iBT gegenüber der SBRT daher nicht geklärt

Primary Study Objective(s)

Vergleich von Effektivität und Nebenwirkungen (Läsionsbezogen): SBRT vs. iBT.

Um von gleichen Ausgangspositionen (e.g. gleiche Anzahl von Chemotherapiezyklen, gleiche

Substanzen etc.) auszugehen, ist der methodische Vergleich jeweils innerhalb eines Patienten

durchzuführen.

(Exakte Durchführung zur Vermeidung eines selection bias wird im Protokoll unter Technische Aspekte

detailliert ausgeführt.)

Test Method

CT-gestützte einzeitige interstitielle BT (1x25Gy)

Standard of Truth (e.g., histopathology)

SBRT

Comparator (e.g., other imaging method)

MRT vor lokaler Therapie

Inclusion Criteria

Oligometastasierung (mindestens 2, max. 5 nicht resektable Lebermalignome)

ECOG >/= 2

Keine Zweitkarzinome innerhalb der letzten 5 Jahre

Leberfunktion: pathol. Laborwertveränderungen bis max. °2 (CTCAE)

Exclusion Criteria

Solitäre Metastase

Diffuse Metastasierung

Ausschlusskriterien zur Durchführung einer SBRT (siehe DEGRO-Leitlinien + Literatur)

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!

peter hass klinik für strahlentherapie magdeburg

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