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Sumário
1. Conceitos atuais da osteoartrite .................................... 04
2. Fisiopatologia da OA .......................................................... 06
3. Abordagem terapêutica da OA ...................................... 09
4. A importância dos peptídeos de colágeno na OA ..11
• Proteínas ..............................................................................11• Digestão das proteínas ................................................. 12• Peptídeos de colágeno ................................................. 12• Aminograma - Peptan® B 2000 ............................... 13• Uso de peptídeos de colágeno na OA em modelos animais ..................................................... 14• Uso de peptídeos de colágeno na OA em humanos ....................................................... 18
5. Estresse oxidativo e a importância dos oligoelementos na OA ..............................................22
• Espécies reativas de oxigênio (EROs) em OA ....22• Uso de antioxidantes na OA em modelos animais .....................................................24• Uso de antioxidantes na OA em humanos ..........24• Vitamina E e OA ...............................................................24• Minerais antioxidantes e OA ......................................26• Magnésio e OA................................................................. 27• Manganês e OA ...............................................................28• Cobre e OA .........................................................................28• Selênio e OA ......................................................................28• Estudos com minerais quelatos................................29
6. DISFOR® ARTRO – a nova opção terapêutica na OA .................................................................30
• Por que tomar DISFOR® ARTRO? ............................30• Qual a importância dos minerais aminoácidos quelatos? ................................................. 31• Como deve ser usado DISFOR® ARTRO? ............. 31• Como DISFOR® ARTRO deve ser guardado ........ 31
7. Referências bibliográficas ................................................. 33
1. Conceitos atuais da osteoartriteA osteoartrite (OA) é a mais importante das doenças crônicas articulares, seja pela sua ele-vada incidência, seja pelo importante grau de incapacitação por ela determinado a um gran-de contingente da população mundial. Tam-bém é considerada a condição reumática de maior impacto econômico e social em todos os países avaliados.
Sua incidência aumenta com a idade e evolui por décadas, acabando por comprometer to-talmente as funções articulares. Essas limita-ções aumentam sobremaneira quando se con-sidera que em seu período de maior incidência há também, usualmente, crescimento da ocor-rência de variadas comorbidades mais comuns na terceira idade.
Embora seja uma enfermidade descrita em 1805 por Haygarth e tenha atravessado várias fases de entendimento (Figura 1), apenas re-centemente a OA veio a apresentar uma reno-vação conceitual mais compatível com os mo-dernos conhecimentos genéticos, moleculares e fisiológicos.
O conceito atual de OA a define como uma doença resultante do desequilíbrio entre a for-mação e a destruição de cartilagem, mediada por múltiplos fatores – bioquímicos, genéticos e inflamatórios – com a participação ativa da sinóvia, da cartilagem e do osso subcondral, o que leva a um estado de insuficiência articular.
Conceitos erroneamente consagrados, como “osteoartrite é doença de velho”, “todos a apresentam”, “tem pouca importância”, “não há nada o que fazer”, “não tem tratamento”, com isso devem ser reconsiderados. Mesmo porque envelhecimento da cartilagem e do-ença osteoarticular são condições bem distin-tas, tanto na estrutura dos tecidos envolvidos quanto na sua função.
Atualmente, tende-se a considerar a OA como síndrome, e não como doença. O motivo disso é que causas diferentes e expressões distintas são apresentadas, conforme as estruturas mais acometidas e as diferentes fases de evolução da doença. E também porque as características clínicas são comuns a todas, ou seja, são todas condições globais da articulação, e não apenas da cartilagem.
Corroborando a necessidade de uma renova-ção conceitual, reconhecem-se atualmente evidências de fenômenos inflamatórios nas fases iniciais da OA: identificação de citocinas, prostaglandinas, radicais livres de oxigênio; elevação da PCR ultrassensível (em valores inferiores em relação a doenças e patogenias sistêmicas); ritmo da dor inicialmente infla-matório (noturno e matinal), depois evoluindo para mecânico; sinais inflamatórios na articula-ção dolorosa; resposta positiva aos anti-infla-matórios não hormonais (AINHs), o que leva à reversão dos sintomas e sinais.
Essa inflamação de baixo grau pode atual-mente ser reconhecida na patogenia e nas manifestações clínicas de outras enfermidades reconhecidas até então como crônicas e de-generativas, além da OA, como aterosclerose, diabetes, insuficiência cardíaca, AVC, Alzhei-mer, Parkinson, depressão, autismo, obesidade e estresse oxidativo, e também nos mecanis-mos do envelhecimento celular. Esse conjunto de manifestações inflamatórias de baixo grau que se instala progressivamente reconhece-se sob a denominação de “inflamm-aging”.
Isso faz com que, na patogenia atual da OA, observe-se a integração de fatores biomecâ-nicos e inflamatórios associados às condições do envelhecimento celular. Essa integração pode ser reconhecida em todos os tecidos que
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05
1805
Artrite inflamação x artrose
degeneração
Kellgren e MooreArtrose primária
e secundária
DieppeDoença proliferativa
Kuettner eGoldberg
Doença ativae progressiva
Haygarth Nódulos deHeberden
1952
1895
CollinsArtrose
doença articulardegenerativa
1953
Moskowitz “Osteoartrite”:
tratado normativo
1980
20122013
1995
Berenbaum “Mediadores inflamatórios
são protagonistas da iniciação e perpetuação
do processo da OA”
Konttinen Doença autoinflamatória
mediada pelos condrócitos
Figura 1 - Evolução histórica do conceito de OA
compõem a articulação – membrana sinovial, cartilagem e osso subcondral (Figura 2). Todo esse diálogo celular e tecidual se desenvolve por meio de uma complexa rede de sinaliza-dores de função celular: as citocinas.
Elas são sintetizadas por condrócitos, macró-fagos sinoviais e fibroblastos, agindo como mediadores autacoides, solúveis na membra-na celular.
Provavelmente tais distúrbios de sinalização de função celular sejam facilitados por um ce-
Há 19 genes ADAMTS, que não devem ser confundidos com os da família de genes ADAM (A Disintegrin And Metalloprotease), com ação na membrana celular. Eles for-necem instruções para formar as enzimas extracelulares que atuam na inflamação (os-teoartrite), na adesão celular, na migração, na coagulação (púrpura trombocitopênica trombótica) e na angiogênese (vários tipos de câncer), bem como para formar enzimas para estruturação normal do tecido conectivo (como ocorre com o ADAMTS-2 na síndrome de Ehlers-Danlos) e também para formar as metaloproteases ADAMTS-4 e ADAMTS-5, degradativas de proteínas e proteoglicanos como os lecticanos e SLRPs (Small Leucine--Rich Proteoglycans).
Lecticanas e SLRPs são proteoglicanos que po-dem ser degradadas por proteinases ADAMTS in vivo. Essas ADAMTS são membros da famí-lia metzincina de proteinases dependentes do zinco. As lecticanas fixam hialuronatos para compor tecidos hidratados e conferir proprie-dades biomecânicas. As SLRPs podem agir como correceptores para sinalização ou de-pósito de fixadores de fatores de crescimento.
nário imunogenético no qual haja participação importante dos genes da família ADAMTS (A Disintegrin And Metalloprotease with Throm-boSpondin motifs). Estes, ao interagir com citocinas, fornecem instruções para os condró-citos secretarem enzimas extracelulares de-gradativas de proteínas, as metaloproteases, via final efetora comum das lesões da cartila-gem articular.
Já as metaloproteases matriciais podem ser sin-tetizadas pelos condrócitos e sinoviócitos para diversas funções, todas elas relacionadas à des-truição da cartilagem articular na osteoartrite:
• Proteases zinco dependentes;
• Colagenases (MMP-1, 8 e 13), que clivam as fibras colágenas da matriz cartilaginosa extracelular;
• Gelatinases (MMP- 2 e 9), que digerem co-lágeno desnaturado e gelatinas;
• Estromelisina (MMP-3), que ativa as cola-genases;
• MMP-14 e MMP-16, que atuam na mem-brana celular;
• Agrecanases: proteases que digerem prote-oglicanos da cartilagem articular.
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2. Fisiopatologia da OA
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A OSTEOARTRITE RESULTA DO DESEQUILÍBRIO ENTRE A DESTRUIÇÃO E A REPARAÇÃO DA CARTILAGEM ARTICULAR
NA OSTEOARTRITE, CITOCINAS MODULAM O DESEQUILÍBRIO ENTRE FORMAÇÃO E DESTRUIÇÃO DA MATRIZ CARTILAGINOSADrug Discov Today. 2009 Oct;14(19-20):913-25.
Fatoresanabólicos
IGFTGF-ßEMPsFGFs
• Fatores apoptóticos(caspases, NO...)
• MMPs (2, 3, 7, 9, 13, 14)
• ADAMTS (1, 4, 5, 10, 15)
• Citocinas inflamatórias(IL-1ß, TNF-α e TNF-ß)
• Adipocinas
Fatorescatabólicos
PRINCIPAIS SINALIZADORES DE FUNÇÃO CELULAR ATUANTES NA OSTEOARTRITE
ALVO DAS PRINCIPAIS CITOCINAS QUE ATUAM NA
PATOGENIA DA OSTEOARTRITE
Mediadoresinflamatórios
Sinalizadores defunção intracelular˜ Proteases
IL-1ßNF�ß
IL-8
PKC8
MMP-3
MMP-13
ADAMTS-5
Ptch
p38
IL-17
NGF
PGE2 ß-catenina
HIF-2α
RUNX2
VEGF
TNF
ERK1/2IL-6
IL-15
TLRs
JNK
IL-21
MMP-1
SUBSTÂNCIAP
EGF
iNOS
TACE
HHIP
MMP-9
Gli1
FGF-2
ADAMTS-4
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NA OSTEOARTRITE, UM PROCESSO DINÂMICO E INTEGRADO RESULTA EM INSUFICIÊNCIA ARTICULAR POR ATUAÇÃO NA SINÓVIA, NA CARTILAGEM E NO OSSO SUBCONDRALFragmentos de cartilagem clivados por metaloproteases perpetuam o ciclo de ativação celular na osteoartrite
Como fator biomecânico na patogenia da OA deve-se considerar também a sobrecar-ga mecânica (mecanobiologia). Esta produz efeitos deletérios sobre os condrócitos e a matriz cartilaginosa, diminuindo a produção de colágeno tipo II e promovendo hipertrofia do condrócito, além da destruição da cartila-gem por aumento do RUNX2 (Runt-related transcription factor 2).
Já o aumento de ADAMTS-5 promove a cliva-gem de agrecanas, com subsequentes altera-ções erosivas na cartilagem articular.
Parece justo, portanto, afirmar que, sendo o condrócito a principal célula a produzir a matriz extracelular e o colágeno tipo II da cartilagem articular (Figura 3), o maior de-terminante da OA é um distúrbio intrínseco do condrócito. E as principais causas determi-nantes dessa insuficiência do condrócito são: hipóxia, hipoidratação, hiponutrição, agressão
química/radicais livres, agressão biológica e agressão mecânica.
O condrócito é reconhecido como o princi-pal alvo das estratégias terapêuticas dirigidas para a OA. Uma vez corrigida, a insuficiência do condrócito deve compensar a insuficiência articular causada pela OA.
Mesmo assim, até o momento, não se encon-trou cura para a OA. Os únicos tratamentos disponíveis procuram a redução dos sintomas, como dor e rigidez articular, ou ainda de sinais como inflamação, mantendo-se dessa forma a mobilidade articular e reduzindo a perda das funções articulares.
Figura 2 - Perpetuação da lesão inflamatória e enzimática no ambiente articular na osteoartrite
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composição da cartilagem articular˜
˜
COLÁGENO TIPO IIH20
PROTEOGLICANO
agregado de proteoglicano(COMPONENTES DA MATRIZ)
ácidohialurônico
proteínade ligação
condrócito(COMPONENTE CELULAR)
O CONDRÓCITO PRODUZ TODOS OS CONSTITUINTES DA MATRIZ EXTRACELULAR E O COLÁGENO TIPO II DA CARTILAGEM ARTICULAR
As metas para o tratamento da OA se cons-tituem, portanto, no alívio da dor e da rigidez articular e nas tentativas de alcançar efeitos modificadores da estrutura articular (membrana sinovial, cartilagem e osso subcondral), conser-vando sua integridade com o passar do tempo, na estratégia de manter a suficiência articular.
Várias diretrizes, como as da Liga Europeia contra o Reumatismo (EULAR), da European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoske-letal Diseases (ESCEO), do Colégio America-
no de Reumatologia (ACR) ou da Sociedade Internacional para Pesquisa da Osteoartrite (OARSI), dirigidas principalmente para as for-mas mais incapacitantes de OA, as dos joelhos e coxofemorais, recomendam abordagem far-macológica e não farmacológica.
Essas abordagens incluem a educação do pa-ciente, que deve reconhecer o que esperar do tratamento recebido, além da disponibilização de estratégias que aumentem a adesão do in-divíduo ao tratamento, como maiores facilida-des de contato e comunicação com a unidade
3. Abordagem terapêutica da OA
Figura 3 - Funções do condrócito na patogenia da osteoartrite
médica (telefone, correio eletrônico, dentre outras). É fundamental também a orientação para a execução de medidas de medicina físi-ca (eletroterapia, termoterapia, massoterapia,
Os tratamentos farmacológicos consistem na administração de analgésicos (paracetamol, acetaminofeno, opioides) e anti-inflamatórios não esteroides (inibidores seletivos e não se-letivos da COX-2) de ação sistêmica ou local (capsaicina), além da administração de infil-trações intra-articulares (com hexacetonida de triancinolona e hialuronatos).
Como nutracêuticos condroatuantes estão ainda disponíveis os sulfatos de glicosamina e condroitina, os derivados insaponificados de soja e abacate e a diacereína como sinto-máticos de possível atuação modificadora de estrutura articular.
A maioria dos tratamentos farmacológicos disponíveis para aliviar os sintomas da OA
acupuntura) e reabilitação, além de outras medidas, como acesso a órteses, próteses e palmilhas.
pode causar eventos adversos que variam de acordo com o perfil individual dos pacientes, principalmente porque sua ingestão é neces-sária por longos períodos, o que aumenta o eventual risco de doenças cardiovasculares e outras comorbidades.
Até o momento, apesar dos esforços, não se conseguiu a obtenção de um tratamento ideal que pudesse ser aplicado por períodos mais curtos, modificando a estrutura articular, man-tendo íntegras as funções articulares, dimi-nuindo a progressão da doença e melhorando a capacidade funcional por meio da redução dos principais sintomas e sinais articulares.
Voltando ainda ao tratamento ou à compen-sação dos determinantes dos distúrbios in-
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TRATAMENTO MEDICAMENTOSO DA OSTEOARTRITE
Ação lentae prolongada dos condroatuantes
Ação rápidae curta˜ ˜
ANALGÉSICOS
ANTIDEPRESSIVOSDULOXETINA
ANTI-INFLAMATÓRIOS
ESTEROIDES
INFILTRAÇÕESINTRA-ARTICULARES
CLOROQUINA
FITOTERÁPICOS
DOXICICLINA
SULFATO DEGLICOSAMINA
SULFATO DECONDROITINA
DIACEREÍNA
ÉSTERES INSAPONIFICADOSDE SOJA E ABACATE
AntioxidantesPeptídeos
de colágenoARPAGOSÍDEOS
CURCUMINOIDES
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trínsecos do condrócito, responsáveis pela patogenia da OA, especial atenção deve ser destinada à hiponutrição do condrócito. Isso porque a falta de matéria-prima para a pro-
dução do colágeno tipo II matricial atualmen-te pode ser compensada pelos peptídeos de colágeno.
Há, atualmente, uma correlação entre o co-nhecimento sobre a fisiopatogenia da OA e o conhecimento sobre a ação dos peptídeos de colágeno na profilaxia e no tratamento da OA.
Os conhecimentos atuais sobre a fisiopatoge-nia da osteoartrite trouxeram novas orienta-ções para o seu tratamento. O entendimento de tratar a doença, dependendo da fase e da articulação mais acometida, veio racionalizar o tratamento e possibilitar a busca de tratamen-tos mais eficientes para cada fase.
Os conhecimentos atuais sobre a ação dos peptídeos de colágeno na cartilagem normal e osteoartrítica, baseados nos estudos de Oesser, despertaram a atenção para esses produtos.
A confusão entre colágeno e peptídeo de colá-geno fez com que o mercado brasileiro de me-dicamentos e suplementos alimentares fosse inundado de produtos que advogam o uso das mais variadas formas e apresentações de colá-geno como profiláticas e terapêuticas para OA.
Com o objetivo de esclarecer e divulgar os as-pectos científicos, teóricos e práticos do uso de peptídeos de colágeno, iniciaremos por uma recordação dos conhecimentos bioquímicos sobre o assunto.
ProteínasAs proteínas são produzidas a partir de mode-los genéticos em processos conhecidos como transcrição e tradução. Há um gene para cada
proteína. A transcrição é um processo em que a informação do DNA é expressa em mRNAs, que comandam toda a maquinaria celular. Como o “idioma” do DNA e do RNA é comum entre eles, caracterizado pelos nucleotídeos, a informação é transcrita, ou seja, copiada. A tradução é o processo final de cascata da síntese proteica, que ocorre nos ribossomos livres ou presen-tes no retículo endoplasmático. As moléculas de RNA são críticas nesse momento, pois são elas que fazem a ponte entre a sequên cia dos nucleotídeos no DNA e o “idioma” das proteí-nas, os aminoácidos.
As proteínas são assim formadas por unidades básicas, os aminoácidos, pequenas moléculas orgânicas nitrogenadas que têm duas termina-ções: uma carboxílica e outra aminada. Os pep-tídeos são biomoléculas formadas pela ligação de dois ou mais aminoácidos por meio de liga-ções, ditas peptídicas, estabelecidas entre um grupo amina de um aminoácido e um grupo carboxila do outro aminoácido.
Então, são peptídeos as moléculas que têm pelo menos uma ligação peptídica, constituídas por pelo menos dois aminoácidos (bipeptí-deos). As que apresentam de três a cinquenta aminoácidos são denominadas oligopeptídeos, e as moléculas com mais de cinquenta ami-noácidos são chamadas de polipeptídeos. Por simplificação, misturas que contenham pep-tídeos e aminoácidos são chamadas também de “peptídeos”.
4. A importância dos peptídeos de colágeno na OA
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Digestão das proteínas ENZIMAS PROTEOLÍTICASEnzimas são moléculas orgânicas que catali-sam reações químicas, acelerando a velocida-de das reações. Não são consumidas na reação e não alteram o equilíbrio químico dela.
Os organismos monocelulares produzem en-zimas proteolíticas que são liberadas no meio ambiente à sua volta. Sua principal função é a transformação de proteínas em aminoácidos, mais fáceis de ser absorvidos e assimilados. Organismos mais complexos liberam essas enzimas proteolíticas na luz do tubo digestivo, com o mesmo objetivo.
A ingestão e a digestão das proteínas no tubo digestivo levam à produção de seus monoa-minoácidos e também bi e tripeptídeos, com tamanho entre 0,3 e 10 kDa, facilmente absor-víveis pelo intestino. Absorvido, cada aminoá-cido exerce uma ação específica no organismo ou é usado como matéria-prima para a forma-ção de pequenos peptídeos até grandes pro-teínas, segundo a necessidade biológica e de acordo com a orientação dos genes.
É importante lembrar que cada aminoácido isoladamente tem ações diferentes dos pe-quenos peptídeos e proteínas que os contêm.
Peptídeos de colágenoAs proteínas colágenas são as mais abundan-tes dos tecidos conjuntivos (e das matrizes extracelulares). O colágeno é o maior dos te-cidos conectivos animais, constituído por pele, tendões, ligamentos, ossos e cartilagem. É a proteína primária do tecido conjuntivo, funda-mental na composição das fibras de susten-tação das células, assegurando-lhes coesão, elasticidade e regeneração, isto é, integridade tecidual de pele, ossos, cartilagem etc. É a classe mais abundante de proteínas do corpo
˜ humano e representa de 25% a 30% de sua proteína total.
Existem 23 tipos de colágeno, sendo o tipo I o mais encontrado nos ossos e na pele e o tipo II em cartilagens hialina e elástica. Os demais tipos de colágeno são encontrados em menor quantidade nessas estruturas e, de maneira abundante, em outros tecidos e órgãos do cor-po humano, por exemplo: tipo V e VI no san-gue, tipo VII em tecido placentário, tipo III em artérias, fígado, pulmões e útero.
O colágeno é produzido pelos fibroblastos (pele), osteoblastos (osso) e, como já vimos, pelos condrócitos, que produzem e secretam colágeno tipo II. Independentemente do tipo de colágeno, as fibras colágenas são formadas por três cadeias de aminoácidos alfa, enrola-das entre si helicoidalmente. Cada uma dessas três fitas é formada pelos aminoácidos glicina, prolina, lisina, hidroxiprolina e hidroxilisina.
A desnaturação do colágeno, em geral por calor, produz gelatina, alimento muito consu-mido, de longa data. A gelatina é formada por diferentes peptídeos de moléculas grandes que chegam até 20.000 dáltons. Ingeridos por nós, esses peptídeos são digeridos na boca, mecanicamente pela mastigação e quimica-mente pela ação dos sucos salivares. No estô-mago, são digeridos em ambiente ácido pela ação dos sucos gástricos e, no intestino, em ambiente neutro, pela ação das enzimas pan-creáticas e dos sais biliares. O resultado é uma mistura de peptídeos de variados tamanhos. Quanto menor o tamanho, mais fácil será a absorção pelo intestino.
A digestão artificial controlada da gelatina, em uma única etapa ou em várias etapas, por meio de enzima ou enzimas escolhidas, leva à pro-dução de um pool de moléculas, diferente do pool obtido pela digestão natural. Esse proces-so, por meio das enzimas, garante um tamanho mínimo dos fragmentos proteicos (entre 2.000
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e 5.000 dáltons em peso molecular), facilitando a absorção pelo trato intestinal alto, o acesso fácil à corrente sanguínea e daí sua absorção pelos condrócitos e por outras células. Ao pro-duto final se dá o nome de colágeno hidrolisado ou peptídeos de colágeno. Nesse pool de mo-léculas há aminoácidos, di ou tripeptídeos que servirão para alimentar as células, bem como atuarão como estímulos à ação celular.
Os peptídeos de colágeno exógenos são produ-zidos a partir da pele de peixes, couro de suínos e bovinos, pés de aves e bovinos, além de ossos e cartilagens. Dependendo da matéria-prima utilizada e do processo químico industrial em-pregado, têm melhor ou pior capacidade de servir como alimento humano e principalmente como nutracêutico. O aminograma do produto final é, portanto, muito importante.
À luz dos conhecimentos atuais, quanto maior a participação de glicina, prolina, lisina, hidroxi-prolina e hidroxilisina no produto final, melhor deverá ser seu efeito na alimentação e saúde do condrócito e do osteoblasto, células secre-toras de colágeno II e I, respectivamente.
Peptan® B 2000 é o nome comercial dos pep-tídeos de colágeno da empresa Rousselot, maior produtora mundial de colágeno, que é o resultado da hidrólise enzimática de colágeno bovino. O Peptan® B 2000 apresenta a seguin-te distribuição de aminoácidos: glicina 21%, hi-droxiprolina 13,1%, prolina 13%, ácido glutâmico 11,2%, alanina 7,2%, arginina 7%, aminoácidos essenciais 16,6%, outros aminoácidos 5,9%, li-sina 4% e hidroxilisina 1% (Figura 4).
Aminograma – Peptan® B 2000
Figura 4 - Aminograma do Peptan® B 2000, marca registrada da empresa holandesa Rousselot e comercializado no Brasil sob a marca Disfor® e Disfor® Artro
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Estudos em cultura de células, depois em ani-mais de laboratório e, finalmente, estudos clíni-cos em humanos, citados abaixo, demonstram a eficácia e a segurança de diferentes produtos no tratamento e/ou na prevenção de doenças.
Uso dos peptídeos de colágeno na OA em modelos animaisInvestigações qualitativas foram conduzidas para verificar a absorção dos peptídeos de colágeno em ratos e hamsters. Os resultados mostraram que o máximo de radioatividade no plasma foi atingido após 6 horas de adminis-tração. Após 24 horas, 85% da radioatividade no plasma desapareceu. A radioatividade na pele atingiu seu pico em 12 horas após a admi-nistração dos peptídeos de colágeno marcado, em contraste com a radioatividade no plasma
que permaneceu relativamente alta até 96 ho-ras. Tanto na pele como no plasma, não foram encontradas diferenças entre o grupo subme-tido a radioatividade obtida após a administra-ção dos peptídeos de colágeno marcado e o grupo de controle, com prolina marcada. No estudo de Oesser e colaboradores (1999), os peptídeos de colágeno foram praticamente absorvidos dentro de 12 horas. Nesse estu-do, cerca de 90% dos peptídeos de colágeno administrados por via oral foram absorvidos e se acumularam na cartilagem articular. Os autores sugerem que somente o perfil de ami-noácidos e peptídeos do colágeno pode ser responsável pelas observações clínicas, supor-tando a eficácia terapêutica da administração oral deles na OA (Figura 5).
Figura 5 - 90% dos peptídeos de colágeno administrados por via oral são absorvidos e se acumulam na cartilagem
012
50
100
150
200
250
300
24 36 48 60 72 84 960
TEMPO (HORAS)
Tempo de radioatividadeda cartilagem dos camundongossubsequente à absorção dos peptídeos de colágeno 14C e prolina 14C administrados oralmente (10 mg de peptídeos de colágeno/g do peso corporal)
*(p<0,05)
RADI
OAT
IVID
ADE
(DPM
/100
MG
DE C
ARTI
LAGE
M)
90% DOS PEPTÍDEOS DE COLÁGENO ADMINISTRADO VIA ORALSÃO ABSORVIDOS E ACUMULADOS NA CARTILAGEM
14C ROTULADO PEPTÍDEOS DE COLÁGENO
GRUPO DE CONTROLE AMINOÁCIDO PROLINA
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Surgem então as perguntas: há efeito dos pep-tídeos de colágeno na viabilidade dos condró-citos? Há efeito dos peptídeos de colágeno na expressão do mRNA do agrecam e do coláge-no tipo II? Pode-se fazer uso do PCR quantita-tivo para medir a expressão dos genes produ-tores de agrecam e colágeno tipo II na matriz extracelular da cartilagem pela extração do RNA mensageiro em cultura de condrócitos?
Assim, os peptídeos produzidos artificialmen-te, quando absorvidos e levados até os condró-citos, estimulam essas células a produzir mais colágeno tipo II e também proteoglicanos. Ou seja, os peptídeos de colágeno estimulam os condrócitos a trabalhar mais (produzindo mais colágeno tipo II) e melhor (produzindo tam-bém proteoglicanos). Todos esses achados têm estimulado o desenvolvimento de pesqui-
Sob condições fisiológicas, depois de oito dias de uso in vitro, peptídeos de colágeno aumentaram a expressão de marcadores específicos da carti-lagem, agrecam e colágeno tipo II, significativa-mente, na presença de 1 mg/ml. Esses dados su-gerem que os peptídeos de colágeno podem promover o aumento da produção de agrecam e colágeno tipo II na matriz da cartilagem em condrócitos humanos (Figura 6).
sas com o objetivo de incrementar o arsenal terapêutico da OA.
Em 2016, em Amsterdã, no Congresso da OARSI (Osteoarthritis Research Society Inter-national), Dar e colaboradores apresentaram um trabalho que se constitui em uma impor-tante contribuição para o desenvolvimento de outras alternativas terapêuticas para a doença. Em um modelo de osteoartrite murina, avalia-
Figura 6 - Secreção de colágeno tipo II em cultura de condrócito
SECREÇÃO DE COLÁGENO TIPO II EM CULTURA DE CONDRÓCITO
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
1,8
0 6 8 11
COLÁ
GENO
TIP
O II
(µg/
106 C
OND
RÓCI
TOS)
TEMPO DE CULTURA (DIAS)
*
*
*
CONTROLE PEPTÍDEOS DE COLÁGENO
16
ram os efeitos da administração de peptídeos de colágeno oriundos de colágeno bovino tipo I (Peptan® B 2000), o que induziu condrorre-generação e inibiu a inflamação sinovial.
Camundongos machos foram tratados com baixas ou altas doses de Peptan® por 5 sema-nas e então submetidos à lesão meniscoliga-mentar. Depois continuaram sendo tratados com diferentes doses de Peptan® por 3 ou 12 semanas. Foram avaliados os níveis séricos de hidroxiprolina e posteriormente sacrificados para avaliação histopatológica da cartilagem articular. Demonstrou-se aumento dos níveis séricos de hidroxiprolina, coincidindo signifi-cativamente, de forma dose-dependente, com os níveis mais altos de ingestão de Peptan®, 60 minutos após essa ingesta. Por meio da pontu-ação histomorfométrica proposta pela OARSI, demonstrou-se aumento significativo, de for-ma dependente, no número de condrócitos, na área total e não calcificada da cartilagem tibial
em 3 e 12 semanas após a lesão meniscoliga-mentar, bem como na deposição pericelular de proteoglicanos (condrócitos) nos animais tratados com Peptan®. Ademais, utilizando um sistema de classificação semi-quantitativo, houve redução da hiperplasia sinovial em 3 e 12 semanas após a lesão meniscoligamentar nos animais tratados com Peptan®, que se cor-relacionou com a diminuição dos níveis sino-viais de TNF analisados mediante uso de técni-ca de RT-qPCR em ambos os tempos citados. Por fim, os autores concluem que esse estudo fornece evidências de que o uso de Peptan® in-duziu condrorregeneração e apresentou pro-priedades anti-inflamatórias no contexto da osteoartrite murina pós-traumática. Embora os seus mecanismos ainda precisem ser elu-cidados, esses achados fornecem bases para suportar os dados publicados que evidenciam o alívio sintomático observado com o uso de Peptan® na OA em humanos (Figura 7).
Figura 7
GRUPO DE CONTROLE GRUPO DE BAIXA DOSE GRUPO DE ALTA DOSE[A]
[MLI]
17
Figura 7 - Estudo apresentado no Congresso Mundial da OARSI de 2016. Comparação entre o grupo de controle vs de baixa dose vs de alta dose de Peptan®. SAFO = safranina O/Fast Green – O esquema de coloração das articulações do joelho 12 semanas após MLI demonstrou melhora no conteúdo pericelular de proteoglicanos (condrócitos) e aumento na espessura da cartilagem tibial nos animais tratados com Peptan® nos grupos de baixa e alta dose. (A) Histomorfometria revelou efeitos significativamente positivos de Peptan® sobre a área não calcificada da cartilagem tibial; (B) contagem total de células (condrócitos) na cartilagem tibial não calcificada; (C) aumento da porcentagem de células na cartilagem tibial não calcificada; (D) células coradas com safranina O. x,* = p<0,05; xxx,*** = p<0,001; testes de comparações múl-tiplas ANOVA e Bonferroni-Dunn, n=6; x ou xxx indica as diferenças entre os grupos sem MLI e com MLI dentro de cada grupo de tratamento.
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AFO
[D] % DA DEPOSIÇÃO DE PROTEOGLICANOS PERICONDROCITÁRIASCORADAS COM SAFO NA CARTILAGEM TIBIAL NÃO CALCIFICADA
(12 SEMANAS PÓS-MLIa)
[C] NÚMERO TOTAL DE CONDRÓCITOS NA CARTILAGEM
TIBIAL NÃO CALCIFICADA(12 SEMANAS PÓS-MLIa)
[B] ÁREA DA CARTILAGEM TIBIAL NÃO CALCIFICADA
(12 SEMANAS PÓS-MLIa)
aMLI = LESÃO MENISCOLIGAMENTAR | bBD: BAIXA DOSE DE PEPTAN® | cAD: ALTA DOSE DE PEPTAN®
18
Demonstrou-se assim ação condrogênica e anti-inflamatória em modelo animal, o que aponta para evidências clínicas de alívio da dor e melhora da função articular. Esses re-sultados demonstram que os peptídeos de colágeno (Peptan®) podem funcionar como fator de proteção para a cartilagem em razão de seu estímulo às funções do condrócito, fornecendo a matéria-prima para a síntese de proteoglicanos, agrecanos e fibras colágenas.
Uso de peptídeos de colágeno na OA em humanosEm estudos clínicos, os peptídeos de colágeno, de maneira geral, melhoraram a dor, a função articular e a qualidade de vida dos pacientes com OA, bem como de atletas com dor e sem doença articular tratados com esses compostos, em comparação àqueles tratados com placebo.
No estudo de Benito-Ruiz e colaboradores (2009), multicêntrico, controlado, randomiza-do, duplo-cego, com duração de 24 semanas, 250 pacientes com OA primária de joelhos foram aleatoriamente divididos em dois gru-pos: um grupo recebeu 10 g de peptídeos de colágeno e o outro, uma formulação contendo placebo. Foi evidenciada redução significativa nos escores de dor (avaliados pela Escala Visual Analógica – EVA) e de função articular WOMAC no grupo de pacientes tratados com peptídeos de colágeno em comparação ao placebo. Hou-ve melhora acentuada nos pacientes com OA mais grave tratados com os peptídeos de colá-geno. A administração de peptídeos de coláge-no demonstrou efeitos benéficos na redução da dor e melhora da função articular em pacientes com OA de joelhos em comparação ao placebo, especialmente em pacientes com doença mais grave e naqueles com menor ingesta proteica.
Estudo de Trč e colaboradores (2011), com-parativo, duplo-cego, randomizado e multi-
cêntrico, visou estabelecer comparação (de eficácia e tolerabilidade) entre peptídeos de colágeno versus sulfato de glicosamina (SG) em pacientes com OA nos joelhos. Foi obser-vada melhora significativa da dor avaliada pela EVA (p<0,05) entre os pacientes do grupo de peptídeos de colágeno, que se mostrou supe-rior ao grupo de sulfato de glicosamina, assim como no índice funcional WOMAC (p<0,05) e, por último, no questionário de qualidade de vida SF-36 (42,0 para o grupo de peptíde-os de colágeno e 40,0 para o grupo de SG). A incidência de eventos adversos foi similar em ambos os grupos, e tanto os peptídeos de colágeno quanto o SG foram bem tolerados. Os autores concluem que os peptídeos de co-lágeno (10 g) demonstraram superioridade no tratamento da dor, função articular e qualida-de de vida em pacientes com OA de joelhos, em comparação com a glicosamina. Além disso, o uso de peptídeos de colágeno mos-trou ser uma opção segura para o tratamento desses pacientes.
Estudo clínico de Clark e colaboradores (2008), duplo-cego, randomizado e controlado com placebo, investigou o efeito dos peptídeos de colágeno na dor articular relacionada à ativida-de física em 147 atletas que eram fisicamen-te ativos e não tinham evidências de doença articular prévia (jovens e saudáveis). Foi ava-liado o parâmetro de dor (EVA) no repouso e no exercício, com duração de 24 semanas. Os pacientes foram divididos em dois grupos: um deles, com 73 pacientes, recebeu 25 ml de uma formulação líquida contendo 10 g de peptídeos de colágeno; o outro grupo, com 74 pacientes, recebeu 25 ml de uma formulação líquida con-tendo placebo. Os que tomaram os peptídeos de colágeno sentiram menos desconforto ar-ticular (EVA final x basal) em comparação aos que receberam placebo, no repouso (p=0,025) e no exercício (p=0,007). Os resultados indica-
19
ram que a administração diária de 10 g de pep-tídeos de colágeno durante 24 semanas tradu-ziu-se em melhora nos sintomas articulares em indivíduos que não tinham doença articular degenerativa, mas eram fisicamente ativos. Os resultados do tratamento foram similares aos mostrados em estudos clínicos sobre OA tra-tada com peptídeos de colágeno, em que estes começam a demonstrar efeitos benéficos nos sintomas articulares após um período de cerca de 3 meses. Tais efeitos foram mais pronun-ciados em um subgrupo de pacientes com dor nos joelhos (grupo de risco). Os autores con-cluem que a administração de peptídeos de colágeno demonstrou efeitos benéficos nos sintomas articulares (dor) de atletas saudá-veis após 3 meses de administração.
Em 2014, Jiang e colaboradores publicaram estudo prospectivo, randomizado, duplo- cego, controlado com placebo, realizado ini-cialmente com 100 mulheres entre 40 e 70
As pacientes foram examinadas na linha de base, bem como em 3 e em 6 meses após o início do tratamento. A dor e a função articular foram avaliadas utilizando-se dois sistemas de pontuação baseados em questionários: o WOMAC e o escore de Lysholm. O desfecho primário do estudo foi definido como a di-
anos de idade que se apresentavam com dor ou desconforto na articulação do joelho. So-mente as classificadas com OA de joelhos de leve a moderada intensidade, com classifica-ção de Kellgren-Lawrence (KL) de I a III, foram incluídas, excluindo-se aquelas com OA em estágio avançado, com grau IV de KL. Ademais, foram incluídas pacientes sem história de aler-gias, alterações hepáticas ou renais e que não utilizaram nutracêuticos nos últimos 6 meses. As pacientes foram randomizadas para rece-ber uma dose oral de 8 g de peptídeos de co-lágeno ou 8 g de placebo, durante 6 meses. Os peptídeos de colágeno administrados (Pep-tan® B 2000, da Rousselot) eram de origem bovina, enquanto se utilizou maltodextrina como placebo. As características demográficas iniciais das pacientes incluídas no estudo foram semelhantes entre os dois grupos avaliados (Tabela 1).
ferença na melhora sintomática e funcional, avaliada pelo decréscimo no escore WOMAC e aumento no escore de Lysholm, respectiva-mente, entre os grupos de placebo e peptídeos de colágeno após 6 meses de tratamento.
Como mostrado na Figura 8, os valores da pontuação WOMAC diminuíram ao longo do
Tabela 1 - Características demográficas iniciais das pacientes incluídas no estudo de Jiang e colaboradores (2014). Os valores são apresentados como médias ± desvio-padrão. A significância estatística das diferenças foi calculada mediante uso do teste T de Student (p<0,05). IMC = índice de massa corporal.
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VALOR DE P
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158,0+5,5
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15,3+5,0
80,2+11,8
PEPTÍDEOS DE COLÁGENOn=46
60,7+6,2
158,5+6,0
60,3+8,8
24,0+3,3
15,8+3,5
79,0+9,9
PLACEBOn=48
60,8+7,6
158,3+5,7
60,8+9,0
24,3+3,2
15,5+4,2
79,6+10,8
IDADE (anos)
ALTURA (cm)
PESO (kg)
IMC (kg/m2)
WOMAC
ESCORE LYSHOLM
TOTALn=94
tempo nas pacientes tratadas com peptíde-os de colágeno, indicando melhora gradual da dor e da função articular. Aos 3 meses de tratamento, uma pequena, mas significativa, diferença, em comparação aos valores basais, se tornou visível entre os grupos (decréscimo de 0,002 no grupo de placebo versus -1,07 no
A pontuação de Lysholm, que avalia a função articular, demonstrou, com o passar do tempo, aumento gradual nas pacientes tratadas com peptídeos de colágeno (Figura 9). Corrobo-rando os resultados da pontuação WOMAC, um efeito benéfico já foi detectável aos 3 me-ses de tratamento (aumento de 0,25 no grupo de placebo em comparação com o aumento de 2,39 no grupo de peptídeos de colágeno;
grupo de peptídeos de colágeno; p<0,001) e se transformou em diferença altamente significati-va após 6 meses de tratamento com peptídeos de colágeno (-0,77 no grupo de placebo ver-sus -3,93 no grupo de peptídeos de colágeno; p<0,001).
p<0,001), que progrediu para um efeito claro e significativo aos 6 meses de terapia (aumento de 0,77 no grupo de placebo comparado com o aumento de 5,00 no grupo de peptídeos de colágeno; p<0,001). Assim, o efeito benéfico dos peptídeos de colágeno para tratamento da dor articular e da função na osteoartrite pôde ser evidenciado independentemente por dois sistemas de avaliação.
20
Figura 8 – Efeito do tratamento com peptídeos de colágeno na osteoartrite, avaliado pelo escore WOMAC. As pontua-ções de valores no início, após 3 meses e 6 meses de tratamento são apresentadas como média ± média de erro-padrão. A significância estatística das diferenças foi calculada pela ANCOVA. Uma pontuação WOMAC baixa indica baixo grau de osteoartrite. ***p<0,001.
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3 MESESLINHA DE BASE
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***
Com respeito à segurança do tratamento, tan-to na linha de base como após 6 meses de tratamento os parâmetros de função hepática (TGO, TGP) e função renal (ureia, creatinina sé-ricas) estavam dentro do intervalo normal para todas as pacientes avaliadas, sem diferenças significativas entre o grupo de placebo e o de peptídeos de colágeno.
O presente estudo demonstra o claro efei-to benéfico do tratamento com peptídeos de
colágeno na dor e na função articular em pa-cientes com OA do joelho de leve a moderada intensidade. Seu perfil de segurança e o de efi-cácia, esse último avaliado por dois instrumen-tos independentes e validados, demonstram que o uso de peptídeos de colágeno (Peptan® B 2000) pode ser uma valiosa alternativa para a manutenção da qualidade de vida durante o envelhecimento.
21
Figura 9 – Efeito do tratamento com peptídeos de colágeno na osteoartrite, avaliado pelo escore de Lysholm. As pontu-ações de valores no início, após 3 meses e 6 meses de tratamento são apresentadas como média ± média de erro-padrão. A significância estatística das diferenças foi calculada pela ANCOVA. Uma alta pontuação de Lysholm indica baixo grau de osteoartrite. ***p<0,001.
***
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3 MESESLINHA DE BASE
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CORE
LYSH
OLM
Espécies reativas de oxigênio (EROs) em OARadical livre é uma molécula com um elétron não emparelhado na sua órbita mais externa. Em sistemas biológicos, um radical livre que envolve oxigênio é denominado espécie rea-tiva de oxigênio (ERO). Processos fisiológicos normais resultam na geração de EROs, tais como peróxido, superóxido, radical hidroxila e peroxinitrito. Assim, EROs ocorrem nor-malmente no corpo em concentrações muito baixas (da ordem de nanomolar a micromo-lar). Nosso corpo precisa deles para a sobre-vivência, mas, quando em excesso, podem ter efeitos deletérios. A eliminação tecidual do excesso de EROs ocorre mediante ação de antioxidantes, como a vitamina E, vitamina C, glutationa e várias outras enzimas.
O termo estresse oxidativo é usado como me-dida do status geral de EROs. É a relação entre a quantidade de peróxido e a capacidade antio-xidante da célula. Níveis elevados de estresse oxidativo podem danificar as células por oxi-dação dos lípides e pela alteração da estrutura do DNA e das proteínas.
As concentrações de diferentes EROs, redu-zidas e oxidadas, tióis, o índice de estresse oxidativo e as enzimas relacionadas têm sido monitorados em OA. Em estudo de Altindag e colaboradores (2007), os níveis séricos de tiol e a atividade da catalase foram menores em pacientes com OA em estágio inicial do que nos controles e o índice de estresse também foi maior nos primeiros (p<0,001). Em outro estudo, de Sutipornpalangkul e colaboradores (2009), foi examinado o líquido sinovial de pa-cientes com OA submetidos a artroplastia total
do joelho. Nesses pacientes, a deficiência de vitamina E foi associada com a OA. Da mesma forma, um estudo semelhante demonstrou que os níveis de superóxido dismutase (SOD) extracelular estavam reduzidos em pacientes com OA em estágio avançado em comparação a controles.
Entretanto, o paradigma acima do estresse oxi-dativo é muito simplista. As restrições cinéticas indicam que a eliminação in vivo de EROs é ineficaz como defesa antioxidante. O conceito não considera que a lesão possa ser única para cada EROs, em diferentes tipos de célula. Ade-mais, muitas vezes espécies reativas individuais podem agir como transdutores de sinais. Por-tanto, o conceito atual de estresse oxidativo é o da interrupção de sinalização e controle re-dox. Esses efeitos relacionam-se diretamente com a fisiopatologia da OA. Por exemplo, a IL-1β é uma das citocinas mais ativas durante o desenvolvimento de OA e estimula a produ-ção de EROs, tais como peróxidos e radicais hidroxilados, a produção de óxido nítrico (NO) e uma deficiência superóxido dismutase (SOD). Associados, a deficiência de SOD, os níveis mais elevados de superóxidos e o NO reagem para formar peroxinitrito (Figura 10). Já o peroxini-trito pode causar erosão do telômero, capaz de resultar em diminuição na síntese de colágeno II, necessário para a manutenção da cartilagem.
Outro caminho potencial pelo qual as EROs podem lesar a articulação é por meio de pe-roxidação lipídica que leva à produção de 4-hidroxinonenal. Níveis elevados de 4-hidro-xinonenal estão presentes nas células sinoviais de pacientes com OA em comparação com indivíduos saudáveis. Em explantes de carti-
5. Estresse oxidativo e a importância dos oligoelementos na OA
22
23
lagem foi evidenciada clivagem de colágeno tipo II, induzida por 4-hidroxinonenal. Em con-drócitos isolados de pacientes com OA, 4-hi-droxinonenal inibiu a expressão de colágeno II e aumentou os níveis de fatores que podem causar sua degradação. Assim, a produção de 4-hidroxinonenal induzida por EROs poderia desempenhar um papel importante na fisiopa-tologia da OA (Figura 10). É importante res-
saltar que na articulação a cartilagem, o osso subcondral, os ligamentos e a sinóvia formam com a cápsula articular um sistema em que há suficiente “comunicação” entre todos os teci-dos. A difusão de EROs e produtos de peroxi-dação lipídica ocorre entre eles e assim a lesão a um dado sítio da articulação pode influenciar outros sítios por meio da difusão fluida e de fatores parácrinos.
Figura 10 – Papel do estresse oxidativo nas lesões da cartilagem na OA. A OA é uma doença inflamatória crônica em que ocorrem alterações no sistema imunológico. Os níveis de IL-1β e de TNF-α, entre outros fatores inflamatórios, estão au-mentados na OA. Em consequência, ocorre indução de NO sintase, produção de maiores quantidades de NO e deficiência de SOD e catalase. A deficiência de SOD leva a níveis mais elevados de superóxido, que combina com NO para produzir peroxinitrito, que pode causar erosão de telômeros. O resultado é a diminuição na síntese do colágeno tipo II. A redução da catalase e o acúmulo de peróxido levam ao aumento da peroxidação lipídica, que produz 4-hidroxinonenal. O 4- hidroxinonenal leva à degradação do colágeno tipo II e também inibe a expressão desse mesmo colágeno. O resultado é a lesão da cartilagem articular que ocorre na OA (Grover, Samson, 2016).
IL-1ß, TNF-α
iNOS
Estresse oxidativo
Lesao da cartilagem˜
PEROXINITRITO
METALOPROTEASE
EROSÃO DE TELÔMEROS
SÍNTESE DE COLÁGENO TIPO II
SOD CATALASE
NO SUPERÓXIDO H2O2
PROLIDASE
PROLINA
PEROXIDAÇÃOLIPÍDICA
4-HIDROXINONENAL
DEGRADAÇÃO DE COLÁGENO
24
Uso de antioxidantes na OA em modelos animaisFoi publicado no jornal da OARSI, em 2002, estudo com modelo murino de OA, com o objetivo de avaliar a influência da ingestão de vitaminas e selênio na OA induzida mecani-camente, bem como a expressão de enzimas antioxidantes nesse modelo.
Os camundongos STR/1N machos são propen-sos a desenvolver OA causada por uma defor-midade induzida em varo que leva a sobrecarga mecânica do platô tibial medial, enquanto ca-mundongos Balb/c não apresentam essa pro-pensão. Após 12 meses de alimentação (dieta de controle em ambos os grupos ou dieta es-pecial suplementada com as vitaminas E, C, A, B6 e B2 e selênio), seções histológicas seriadas das articulações dos joelhos foram avaliadas quanto ao desenvolvimento de alterações os-teoartríticas (grau de 0 a 4) em ambas as es-pécies de camundongos, submetidas ou não à dieta especial. A atividade da enzima glutatio-na peroxidase sérica (GSH-px) foi mensurada fotometricamente. A expressão de enzimas antioxidantes foi demonstrada por imuno-his-toquímica. Todos os ratos STR/1N de controle mostraram lesões de OA (grau 3-4), enquanto aqueles submetidos à dieta especial apresen-taram diminuição significativa na incidência de OA (que ocorreu em até ~ 65% ), bem como no grau de OA (principalmente grau 2).
A atividade da enzima antioxidante GSH-px au-mentou de forma dependente da dieta em am-bas as espécies, mas foi mais elevada em ca-mundongos Balb/c. Em ambas as espécies de animais, a dieta especial elevou a expressão de GSH-px e Cu-Zn-SOD na cartilagem articular. Também houve aumento especial dependente da dieta na expressão de GSH-px na sinóvia de ambas as espécies de camundongo, enquan-to o incremento na expressão de Mn-SOD e
Cu-Zn-SOD só pôde ser observado na sinóvia de animais STR/1N. Os autores concluem que a dieta suplementada com vitaminas/selê-nio pode ser importante na prevenção ou no combate à OA induzida mecanicamente. Além disso, os achados desse estudo corrobo ram a hipótese de que espécies reativas de oxigênio (EROs) possam estar envolvidas na fisiopato-genia da OA induzida mecanicamente.
A hipótese de que o estresse mecânico leva ao acúmulo de radicais livres e à degeneração subsequente da cartilagem articular já foi pos-tulada por Milam e colaboradores (1998). Com relação às doenças degenerativas da articula-ção temporomandibular, Tiku e colaboradores (1999) também postulam a ideia de que o au-mento da atividade oxidativa em condrócitos pode ser um importante fator na etiologia da OA. Assim, maior expressão de enzimas antio-xidantes poderia levar à proteção contra o de-senvolvimento de OA induzida por EROs.
Uso de antioxidantes na OA em humanosVitamina E e OAA partir dos estudos em modelos animais pos-tulou-se a ideia de que vitaminas e minerais antioxidantes possam ser usados de forma preventiva ou mesmo terapêutica em seres humanos. Entretanto, pouco se sabe sobre as diferenças nas quantidades de antioxidantes ou sobre o estresse oxidativo em diferentes está-gios de OA do joelho em humanos.
Em estudo publicado em 2013, Angthong e colaboradores investigaram a relação entre as concentrações de antioxidantes, ferro e peroxi-dação lipídica no líquido sinovial e os níveis de gravidade da osteoartrite primária do joelho. Entre 2011 e 2013, 23 pacientes (com média de idade 66,7 ± 7,6 anos) com OA primária do
25
joelho foram divididos em dois grupos com base nos escores de pré-tratamento da Socie-dade do Joelho (KSS, na sigla em inglês; Insall e cols., 1989; Asif, Choon, 2005): n=9, KSS≤46, OA grave; e n=14, KSS>46, OA moderada. O fluido sinovial foi analisado para determinar os níveis de antioxidantes, concentrações de fer-ro e peroxidação lipídica (substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico [TBARs]). A concentra-ção média de vitamina E se correlacionou in-versamente com a gravidade da OA de joelho nesses pacientes (OA de leve a moderada> OA grave; p=0,006). Não houve diferenças significativas entre os dois grupos em termos de GSH (p=0,90), TBARs (p=0,84) ou níveis de ferro (p=0,27). Houve correlação positiva signi-ficativa entre KSS e concentração de vitamina E (r=0,43; p=0,04). Não foram observadas corre-lações significativas entre KSS e GSH (r=-0,01; p=0,97), TBARs (r=-0,06; p=0,81) ou níveis de ferro (r=0,28; p=0,20). Os autores concluíram que, com o uso dos perfis de líquido sinovial, a concentração de vitamina E pode ser um fator prognóstico essencial na OA do joelho e pode vir a servir de base para direcionar seu trata-mento. A diminuição da concentração de vi-tamina E se correlacionou inversamente com a gravidade clínica da OA primária do joelho. Esses achados confirmam os resultados de estudos anteriores que demonstraram a ten-dência inversa da concentração de vitamina E e a gravidade da OA primária do joelho.
O papel da vitamina E como antioxidante para o tratamento da OA do joelho foi relata-do anteriormente (Machtey, Ouaknine, 1978; Blankenhorn, 1986). Bhattacharya e colabo-radores (2012) também relataram o papel da proteção da suplementação de vitamina E contra o estresse oxidativo que ocorre na OA do joelho. Além da vitamina E, outras altera-ções do equilíbrio oxidativo, tais como as ati-vidades da catalase e da glutationa peroxidase,
foram encontradas em pacientes com OA do joelho ou do quadril (Olszewska-Słonina e cols., 2010). Os autores sugerem que futuros tratamentos podem ser desenvolvidos a partir desse conhecimento.
Blankenhorn (1986) comparou um tratamento de 6 semanas com doses elevadas de vitami-na E versus placebo na OA de joelhos e qua-dril. A eficácia global avaliada pelo médico foi significativamente maior no grupo da vitamina E e três parâmetros de dor favoreceram signi-ficativamente esse grupo em comparação ao de placebo. Ademais, o consumo de analgé-sicos foi reduzido em 50% no grupo de vita-mina E em comparação com 25% no grupo de placebo. Análises de subgrupos de pacientes com osteoartrite do joelho e quadril também indicaram superioridade significativa a favor da vitamina E versus placebo na dor durante o movimento e na dor induzida por pressão, no consumo de analgésicos e na avaliação global de eficácia.
Scherak e colaboradores (1990) compararam o tratamento de curto prazo (3 semanas) com vitamina E versus diclofenaco na osteoartrite ativa. Foram relatadas diferenças insignifican-tes entre os grupos e observados resultados semelhantes para todas as seis avaliações rela-cionadas com dor e função articular em ambos os grupos. Embora o efeito analgésico tenha ocorrido mais rapidamente no grupo que fez uso de diclofenaco, os pacientes que apresen-taram maior concentração plasmática de alfa-tocoferol – vitamina E (>2 SD) – tiveram maior redução nos escores de dor articular (8/11 pacientes vs 4/11 pacientes, respectivamente).
Link e Dreher (1990) compararam 3 semanas de tratamento com vitamina E versus diclo-fenaco na OA do joelho e/ou do quadril. Não houve diferenças significativas entre os grupos tanto na avaliação da dor à pressão quanto na dor à movimentação em nenhum dos testes
26
semanais realizados. Não houve diferenças significativas entre os grupos na amplitude de movimento para pacientes com OA do joelho (n=21) nem na circunferência da articulação do quadril (n=8). Observou-se diferença esta-tisticamente significativa a favor do grupo de vitamina E em 3 semanas de tratamento dos pacientes, avaliados pela melhora no teste de função de Keitel.
Os dois estudos de não inferioridade que compararam o tratamento com vitamina E versus diclofenaco sugerem eficácia seme-lhante de ambas as terapias e um deles rela-tou superioridade estatisticamente signifi-cativa da vitamina E sobre o diclofenaco no teste de função de Keitel.
Minerais antioxidantes e OAUma vez que a inflamação está estabelecida nas articulações, ocorre a perda de cartilagem, que é resultante do aumento da atividade de vias catabólicas. Esse processo é estimulado, em grande parte, pelas citocinas inflamatórias, como a interleucina-1 (IL-1) e o fator de necro-se tumoral alfa (TNF-a). Além disso, nos pro-cessos inflamatórios há aumento na produção de espécies reativas do oxigênio e nitrogênio, que estão envolvidas na degradação da matriz extracelular e também podem ser respon-sáveis pelas lesões às cartilagens articulares (Helmy e cols., 2001).
As defesas antioxidantes presentes no orga-nismo limitam os danos causados por agentes oxidantes, como os presentes nos processos inflamatórios (Hagfors e cols., 2003). Além da maior produção de espécies reativas do oxigê-nio, o estresse oxidativo nas doenças articula-res inflamatórias é acompanhado pela redução na capacidade antioxidante, que ocorre de for-ma sistêmica, mas é mais pronunciada nas arti-culações afetadas, o que parece causar exacer-
bação e aumento na persistência da inflamação (Helmy e cols., 2001). Portanto, para evitar os danos oxidativos e controlar a progressão das doenças articulares, deve haver equilíbrio entre a produção de agentes oxidantes e as defesas antioxidantes do organismo. O sistema endó-geno de defesa antioxidante é constituído por enzimas dependentes de alguns minerais para sua síntese ou ativação, entre elas:
• superóxido dismutase de manganês (Mn--SOD) situada nas mitocôndrias;
• glutationa peroxidase (dependente de selênio);
• catalase (dependente de ferro);
• superóxido dismutase dependente de cobre e zinco situada no citoplasma.
A partir do contexto acima exposto, foi realiza-do estudo piloto para avaliar o impacto do trata-mento com um composto multimineral, oriundo de algas marinhas, na dor e mobilidade articular em indivíduos com OA de moderada a grave do joelho. Os pacientes (n=70) foram randomiza-dos para receber um dos quatro tratamentos seguintes, durante 12 semanas: a) sulfato de glicosamina (1.500 mg/d); b) composto multi-mineral (2.400 mg/d); c) tratamento combina-do composto de sulfato de glicosamina (1.500 mg/d) mais composto multimineral (2.400 mg/dia); d) placebo. Os desfechos primários desse estudo foram as pontuações WOMAC e o teste de caminhada de 6 minutos. Foram utilizadas análises laboratoriais de sangue como medidas de segurança. Cinquenta indivíduos completa-ram o estudo, e a análise dos dados mostrou diferenças significativas entre os grupos para al-terações nos escores WOMAC de dor ao longo do tempo (p=0,009 pela ANCOVA). Entretanto, esses dados devem ser revisados com cautela, uma vez que foram encontradas diferenças en-tre os grupos na linha de base para os escores
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WOMAC de dor e rigidez (p=0,0039 e p=0,013, respectivamente, pela ANOVA). Apenas os gru-pos de composto multimineral e glicosamina demonstraram melhoras nos sintomas ao lon-go do estudo. Os pacientes do grupo de combi-nação, assim como os do grupo de placebo, não apresentaram melhoras significativas nos sinto-mas de OA nesse estudo. A análise do subes-core de rigidez do escore WOMAC demonstrou melhoras significativas ao longo do tempo ape-nas para o composto multimineral, e no teste de caminhada de 6 minutos houve melhora nos indivíduos dos grupos de composto multimine-ral e glicosamina. Todos os tratamentos foram bem tolerados e os perfis de eventos adversos não se mostraram significativamente diferentes entre os grupos. Os autores concluem que os achados desse estudo preliminar sugerem que o uso de um suplemento multimineral pode re-duzir a dor e a rigidez da OA do joelho ao longo de 12 semanas de tratamento.
Magnésio e OAEsse mineral participa de diversos processos metabólicos e é cofator de mais de 300 rea-ções enzimáticas. Entre os sinais de sua defi-ciência estão o aumento sérico de moléculas associadas ao estado pró-inflamatório e valores reduzidos da atividade de enzimas antioxidan-tes (DiSilvestro, 2004). O magnésio promove a normalização dos depósitos de cálcio nos ossos e é um anti oxidante indireto, contribuindo para o fortalecimento dos ossos e o combate ao estresse oxidativo a que estão submetidos os pacientes com enfermidades articulares. Esse mineral também participa da formação da car-tilagem, uma vez que é necessário para a função das integrinas, receptores celulares responsá-veis pela ligação das células (condrócitos) com a matriz extracelular. A inibição das integrinas induz a apoptose dos condrócitos e danos celu-lares, levando à degeneração da cartilagem e a
lesões articulares (Goggs e cols., 2005). A inges-tão de uma quantidade adequada de magnésio é essencial para a síntese de cartilagem e o au-mento das defesas antioxidantes do organismo.
Estudo recente de Li e colaboradores (2016) teve como objetivo analisar as associações da ingestão de magnésio (Mg) na dieta e a con-centração sérica desse mineral com o nível de proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-as) em pacientes com OA radiográfica precoce do joelho. A regressão logística multivariada foi uti-lizada para testar as associações de Mg dietético e sérico com a PCR-as sérica em pacientes com OA radiográfica precoce do joelho após o ajuste de um número de potenciais fatores de confu-são. No total foram incluídos 936 pacientes com OA radiográfica precoce do joelho. Foi observa-da a associação significativa entre a ingestão de Mg na dieta e a PCR-as. Constatou-se também a associação significativa entre a concentração sé-rica de Mg e a de PCR-as. Os autores concluíram que o presente estudo demonstrou que tanto a dieta como os valores séricos de Mg estavam in-versamente associados com a PCR sérica em pa-cientes com OA radiográfica precoce do joelho.
Em outro estudo (Zeng e cols., 2015) do mes-mo grupo, os autores objetivaram estabelecer se existe relação entre a concentração sérica de magnésio (Mg) e a OA radiográfica preco-ce do joelho. Foram incluídos 2.855 indivíduos nesse estudo transversal. A concentração sérica de Mg foi medida por meio do método de qui-mioluminescência. A OA radiográfica precoce do joelho foi definida como alterações consis-tentes com Kellgren-Lawrence (KL) de grau II em pelo menos um lado. A concentração de Mg foi classificada em um de quatro quartis: ≤0,87, 0,88-0,91, 0,92-0,96 ou ≥0,97 mmol/l. A análise logística multivariada foi utilizada para testar a associação entre o Mg sérico e a OA radiográfica precoce do joelho após ajuste para fatores potencialmente confundidores.
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Calculou-se a OR com IC de 95% para a as-sociação entre OA radiográfica precoce do joelho e concentração sérica de Mg para cada quartil. O quartil com o valor mais baixo foi considerado como a categoria de referência. Foi observada associação significativa entre a concentração sérica de Mg e a OA radiográfica precoce do joelho no modelo após ajuste para idade, sexo e índice de massa corporal, bem como no modelo multivariável. A OR multiva-riada ajustada (IC de 95%) para OA radiográfica precoce do joelho no segundo, terceiro e quar-to quartis de concentração de Mg sérico foi de 0,90 (IC de 95%: 0,71-1,13), 0,92 (IC de 95%: 0,73-1,16) e 0,72 (IC de 95%: 0,57-0,92), res-pectivamente, em comparação com o menor (primeiro) quartil. As probabilidades relativas de OA radiográfica precoce do joelho foram diminuídas em 0,72 vez no quarto quartil de Mg sérico em comparação com o quartil mais baixo. Os autores concluíram que concentra-ção sérica de Mg pode ter relação inversa com a OA radiográfica precoce do joelho.
Manganês e OAEsse mineral está envolvido na regulação de uma variedade de enzimas, inclusive a Mn--SOD, localizada nas mitocôndrias dos linfó-citos e responsável pela eliminação de radicais superóxido. Ele também participa da forma-ção dos proteoglicanos de ossos e cartilagens (Cozzolino, 2005). O manganês é um com-ponente-chave do sistema enzimático res-ponsável pela formação da cartilagem, pois é necessário como cofator nas glicosiltransfera-ses, enzimas que participam da síntese de pro-teoglicanos necessários à formação de tecido conjuntivo. Como consequência, sua deficiência acarreta a malformação de ossos e articulações (Nielsen, 2003). Por ter papel considerável no metabolismo do tecido cartilaginoso e no sis-
tema antioxidante, os efeitos da suplementa-ção de manganês em parâmetros relacionados às doenças articulares foram avaliados em vários estudos científicos, com resultados pro-missores, como: melhora nos sintomas de OA em humanos (Leffler e cols., 1999), aumento na produção de tecido cartilaginoso ( Johnson e cols., 2001) e diminuição da prevalência de artrite em modelo animal (Beren e cols., 2001).
Cobre e OAÉ um constituinte da enzima Zu-Cu-SOD, es-sencial no combate aos danos causados pelo estresse oxidativo, pois converte o íon superó-xido em peróxido de hidrogênio. Por meio da enzima lisil oxidase, o cobre é essencial para a ligação cruzada do colágeno e da elastina, ne-cessária para a formação do tecido conjuntivo e para sua adequada flexibilidade (Turnulund, 2003). Quando o funcionamento dessa enzima não é adequado, a cartilagem se torna frágil e sujeita à fragmentação (Goggs e cols., 2005). Portanto, um consumo adequado de cobre é essencial para a manutenção e recuperação da saúde das articulações.
Selênio e OAA essencialidade do selênio para o ser hu-mano só foi demonstrada ao descrever sua incorporação à enzima glutationa peroxida-se (GPx), vital na proteção de membranas celulares e subcelulares contra a agressão por peróxidos solúveis, que podem ser tan-to precursores quanto produtos do estresse oxidativo (Dutra-de-Oliveira, Marchini, 1998). Os valores séricos de selênio estão diminu-ídos em estados inflamatórios, inclusive em pacientes com artrite (O’Dell e cols., 1991; Maehira e cols., 2002). Por suas funções be-néficas no sistema imunológico e também
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como ativador da GPx, o selênio pode con-tribuir para modular os produtos oxidativos e os mediadores inflamatórios na artrite reumatoide e OA. Da mesma forma, pacien-tes suplementados com magnésio na dose de 30 mEq/dia, em um estudo duplo-cego, apresentaram melhoras significativas em pa-râmetros como dor e rigidez das articulações (Doherty, Dieppe, 1983). Os efeitos benéficos da suplementação de selênio foram avalia-dos em pessoas com artrite reumatoide por Helmy e colaboradores (2001). Os pacientes que ingeriram diariamente um suplemen-to contendo 50 μg de selênio, combinado a outros antioxidantes, apresentaram após dois meses significativa melhora na dor e rigidez matinal das articulações e também aumento na atividade plasmática da GPx e redução dos produtos de oxidação formados. Esses resul-tados indicam que o consumo adequado de nutrientes responsáveis pela defesa antioxi-dante pode melhorar os sintomas em pacien-tes com artrite reumatoide.
Estudos com minerais quelatosOs minerais aminoácidos quelatos são com-postos orgânicos desenvolvidos para nutrição humana e com inúmeros estudos científicos que fundamentam e asseguram a superiorida-de dessa nova categoria mineral. São estudos de efetividade, tolerabilidade, absorção, segu-rança e toxicidade, realizados por pesquisado-res de várias áreas e em todo o mundo.
Pacientes com artrite reumatoide foram suple-mentados com 2 mg de cobre, na forma de co-bre aminoácido quelato e ao final de 4 semanas apresentaram aumento na atividade da enzima antioxidante Cu-Zn-SOD eritrocitária (DiSilvestro e cols., 1992). Os autores concluíram que os pa-cientes possivelmente possuíam níveis marginais de cobre, insuficientes para maximizar os efeitos das metaloenzimas implicadas no combate a in-flamações e ao estresse oxidativo como a SOD, o que foi corrigido com a suplementação.
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Figura 11 – Mudança na atividade da Mn-SOD após suplementação com manganês aminoácido quelato.
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Um estudo com homens e mulheres saudá-veis confirmou a ação da suplementação com cobre aminoácido quelato no aumento da ati-vidade da Cu-Zn-SOD eritrocitária (DiSilves-tro e cols., 2007a).
Da mesma forma, a suplementação com 15 mg de manganês (manganês aminoácido quelato) aumentou significativamente a atividade da Mn-SOD e a concentração sérica do mineral em mulheres (Figura 11) (Davis, Greger, 1992). A suplementação com 200 μg de selênio na forma de selênio glicinato aumentou a ativi-dade plasmática e eritrocitária de outra enzima
antioxidante, a glutationa peroxidase, em ho-mens (DiSilvestro e cols., 2007b).
Por meio das evidências científicas, pode-se concluir que os minerais aminoácidos quela-tos são potencialmente capazes de otimizar a atividade de enzimas antioxidantes que es-tão diretamente relacionadas à melhora dos sintomas de inflamação nas doenças articu-lares. Os minerais aminoácidos quelatos têm alta biodisponibilidade e ausência de efeitos colaterais, como os verificados com o uso de suplementos minerais na forma de sais.
DISFOR® ARTRO é um suplemento nutricio-nal à base de peptídeos de colágeno de alta dissolução, da marca registrada PEPTAN® B 2000, enriquecido com vitamina E e minerais. Sua utilização favorece a adequada nutrição do sistema osteoarticular.
PEPTAN® possui alto teor proteico, com com-posição única de aminoácidos, e cumpre rigo-rosos padrões de qualidade nacional e interna-cional para garantir o melhor produto para o consumidor.
DISFOR® ARTRO é uma fórmula nutricional balanceada, de alta tecnologia, que pode ser utilizada por pacientes com doenças osteoar-ticulares, bem como praticantes de atividades físicas, indivíduos com excesso de peso e aque-les que necessitem de suporte nutricional para articulações sobrecarregadas.
Por que tomar DISFOR® ARTRO?A cartilagem das articulações é composta por células denominadas condrócitos e pela ma-triz extracelular composta principalmente por colágeno tipo II e proteoglicanos. Essas mo-léculas conferem à cartilagem propriedades como resistência à compressão. O equilíbrio entre a produção e a renovação desses com-ponentes garante a manutenção das funções da cartilagem articular.
Durante a vida e em algumas doenças como a OA, o colágeno tipo II e outras estruturas arti-culares sofrem degeneração, resultando em perda funcional da cartilagem. Além disso, as doenças articulares caracterizam-se pela in-flamação articular, que leva à fragilização dos tecidos articulares, resultando na degeneração
6. DISFOR® ARTRO A nova opção terapêutica na OA
6. DISFOR® ARTRO A nova opç˜o terapêutica na OA
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deles. A inflamação nas doenças articulares é acompanhada pelo aumento da produção de radicais livres. Para neutralizá-los e, assim, re-duzir a inflamação, o organismo necessita oti-mizar a ação das enzimas antioxidantes, como a superóxido dismutase (SOD) e a glutationa peroxidase (GPx). Essas e outras enzimas são dependentes dos minerais que compõem o centro ativo das moléculas. Nos processos in-flamatórios crônicos, a utilização de minerais como o cobre, manganês, magnésio e selênio é aumentada para combater o estresse oxida-tivo. A administração desses minerais e a ação antioxidante da vitamina E colaboram na neu-tralização de radicais livres com a consequente redução do processo inflamatório.
DISFOR® ARTRO age no condrócito, melho-rando a qualidade da cartilagem articular, bem como no controle do processo inflama-tório articular.
Estudos demonstram que o uso de peptídeos de colágeno, assim como de minerais e vitami-nas com ação antioxidante, melhorou a dor e a qualidade de vida de pacientes com doenças osteoarticulares.
Qual a importância dos minerais aminoácidos quelatos?Os minerais quelatos presentes na formulação de DISFOR® ARTRO representam um avanço
no campo da nutrição humana, pois garantem que sofram menos interferências de outros compostos presentes nos alimentos, os quais poderiam reduzir sua absorção. Os minerais aminoáciados quelatos não interagem com medicamentos, não formam complexos inso-lúveis com outros componentes da dieta nem competem entre si. Outra vantagem é a baixa incidência de efeitos colaterais no trato gas-trintestinal. Essas características conferem aos minerais aminoácidos quelatos alta biodispo-nibilidade, superior a todos os outros compos-tos minerais.
Como deve ser usado DISFOR® ARTRO?Dissolver 1 sachê em aproximadamente 200 ml (um copo) de água e agitar com o auxílio de uma colher até a total homogeneização. Beber imediatamente após o preparo. Consumir 1 sa-chê ao dia.
Como DISFOR® ARTRO deve ser guardado?Manter este produto bem fechado em local fresco, seco e ao abrigo da luz solar.
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40 kcal = 170 kJ 2%VALOR ENERGÉTICO
0 g 0%CARBOIDRATOS, DOS QUAIS:
10 g 13%PROTEÍNAS
0 g 0%GORDURAS TOTAIS
0 g 0%GORDURAS SATURADAS
0 g 0%FIBRA ALIMENTAR
66 mg 2%SÓDIO
100 mg 38%MAGNÉSIO
10 mg 100%VITAMINA E
2,3 mg 100%MANGANÊS
900 µg 100%COBRE
34 µg 100%SELÊNIO
0 g **GORDURAS TRANS
0 g 0%AÇÚCARES
(*) % Valores Diários de referência com base em uma dieta de 2000 kcal ou 8400 kJ. Seus valores diários podem ser maiores ou menores dependendo de suas necessidades energéticas.
(**) Valor Diário não estabelecido.
PORÇÃO DE 11,5 G (1 SACHÊ)
QUANTIDADE POR PORÇÃO %VD (*)
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