PERANAN TELOMERE PADA PROSES PENUAAN DAN

KEGANASAN YANG DIPICU OLEH DISTRES

Dr. dr. Indah Hidajati Yulianto SpKK (K) FINs DV., FAA DV.

Bagian / SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin FK. Universitas Sebelas Maret/

RSUD. Dr Moewardi – Surakarta

Abstract

Aging (senescence) has long been a difficult issue to be experimentally analyzed because of stochastic processes, which contrast with the programmed events during early development. However, we have recently started to learn the molecular mechanisms that control aging. Studies of the mutant mouse,

klotho, showing premature aging, raise a possibility that mammals have an “anti-aging hormone.” A decrease of cell proliferation ability caused by the telomeres is also tightly linked to senescence. Frontier experimental studies of aging at the molecular level are leading to fascinating hypotheses that aging is the price we had to pay for the evolution of the sexual reproduction system that produces a variety of genetic information and complex body structures. [1]

Despite rapidly advancing technology, we still have no way to defeat our own aging. Moreover, nobody can predict when and where senescence starts to be realized in the body. Thus, the aging process is stochastic, and it contrasts with the programmed processes undertaken during early development. On the other hand, the fact that no one in the history of the human being has ever lived beyond 130 years old suggests an absolute (or maximum) life span. It also tells us that there are extrinsic and intrinsic factors acting on senescence. Recent efforts made by researchers from diverse fields have merged into a line of frontier sciences to search for the “absolute” mechanisms of aging.

In the session, Aging Mechanisms, two topics were discussed: first is aging at the organismal level, which is genetically determined, and the second focused on the mechanisms by which cells know when to stop their proliferation.

A family lineage exhibiting progeria (premature aging) indicates that senescence is, at least to some extent, controlled genetically. Accordingly, model animals in which a disruption of a single gene leads to the premature phenotype are useful and indispensable for aging studies. In this session, a novel

mouse mutant, designated klotho (the name of the Greek goddess who spins the thread of life), was presented to exhibit premature aging similar to that in humans . It is striking that aging seems to be controlled by humoral factors (see below). The second topic concerned the decrease of proliferative potential of cells in regard to senescence and longevity. The string-shaped chromosomes of eukaryotic cells, including mammalian cells, have a specialized structure, called the telomere, at both ends . Every time normal cells (not cancer cells) divide, the telomere shortens, and eventually cells with very short telomeres stop their proliferation. This event is thought to be deeply relevant to the decrease of proliferative ability of the cells in an aged human . In contrast, the germ cell that is transmitted to the next generation has a special device, telomerase, an enzyme that repairs shortened telomeres so that the fertilized egg can start its new life with longer telomeres. Why could a seemingly disadvantageous linear chromosome be evolved in eukaryotes? A conceptually new model was proposed in which animals evolved sexual proliferation by virtue of the telomeres at the expense of the life limit, aging. [2,3]

Key Words : Role of telomeres, aging and carcinogenesis

ABSTRAK

� 1

Proses penuaan (aging) telah lama menjadi isu penelitian yang sulit untuk dianalisis, karena

proses stokastik yang kontras, dengan perubahan yang telah diprogram sejak awal

perkembangan manusia. Beberapa peneliti telah terus menerus, meneliti perubahan molekuler

yang terjadi pada proses penuaan. Studi dari tikus yang dilakukan rekayasa biologi sebagai

“mutant mice” (klotho : diambil dari nama dewi Yunani, yang mampu berumur panjang),

membuktikan bahwa penuaan dini memberikan hasil bahwa mamalia diduga mempunyai

hormon anti penuaan. Disamping itu penurunan kemampuan proliferasi dari sel somatik, juga

membuktikan adanya hubungan antara proses penuaan dengan telomer. Dari hasil penelitian

Frontier, mengajukan hipotesis bahwa penuaan merupakan harga yang harus dibayar oleh

perubahan evolusi sistim reproduksi seksual, dengan menghasilkan berbagai macam

informasi genetik dan struktur tubuh yang sangat kompleks.

Dengan kemajuan tehno biologi yang pesat, manusia mempunyai upaya untuk mengatasi

penuaan pada diri manusia, walaupun tidak ada satupun manusia yang dapat mempridiksi

kapan proses penuaan itu terjadi dan kapan dilmulai didalam tubuh. Dengan demikian, proses

penuaan adalah stikastik dan sangat berbeda dengan proses perkembangan sel yang telah

diprogram sejak awal kejadian manusia.[1]

Disisi lain, fakta membuktikan dari sejarah manusia yang kemudian, tidak ada

seorangpun manusia yang pernah hidup lebih dari 130 tahun, hal ini menunjukkan suatu

rentang waktu (maksimum) hidup mutlak. Faktor ekstrinsik dan intrinsik, sangat berperan

pada proses penuaan. Pada beberapa laporan penelitian, para peneliti berupaya menentukan

istilah kata “mutlak” pada mekanisme penuaan, yang pertama penuaan pada tingkat oganisme

yang ditentukan secara genetik, dan kedua proses penuaan pada mekanisme sel, kapan

mereka harus berhenti berproliferasi.

Pada penelitian keluarga progeria (penuaan dini) menunjukkan bahwa penuaan

sampai batas tertentu, dikendalikan secara genetik. Pada penelitian tikus mutan, kejadian

penuaan dini mirip dengan kejadian pada manusia, dimana nampaknya penuaan dikendalikan

oleh faktor humoral. Selain penurunan potensi kemampuan proliferasi sel pada proses

penuaan dan umur panjang. Kromosom pada eukaryota, pada manusia, termasuk mamalia,

mempunyai pelindung sering disebut sebagai “cap” (topi), terdiri dari beberapa urutan

nukleotida khusus (TTAGGG), dengan untaian yang berulang mulai dari beberapa ratus kali

sampai ribuan kali pada kedua ujung kromosom, disebut sebagai telomer. Pada keadaan

proliferasi sel secara normal, selalu diikuti oleh pemendekan dari telomer, pemendekan ini

bersifat akumulasi yang pada suatu saat tertentu proliferasi sel terhenti oleh karena batas

pemendekan sudah mencapai maksimal (mutlak). Hal ini relevan dengan kemampuan

proliferasi sel manusia yang terus menurun sesuai dengan bertambahnya usia baik secara

pemeriksaan in vitro maupun in vivo. Disamping itu sel mempunyai kemampuan untuk

melindungi kerusakan telomer dengan enzim telomerase. Telomerase adalah suatu

ribonukleoprotein yang mensintesis urutan ulangan pada telomer untuk menggantikan

susunan yang hilang pada saat replikasi DNA. Penelitian menunjukkan bahwa padam

jaringan kulit dan sel hematopoetik terdapat aktivitas telomerase. Pengaturan telomerase

dalam sel manusia bersifat multifaktorial, melibatkan ekspresi gen telomerase, interaksi

protein pasca translasi, dan fosforilasi protein.[2,3]

Kata Kunci : Peranan telomere pada proses penuaan dan krsinogenesis.

� 2

1. Struktur dan Fungsi Telomer

1.a. Struktur telomer

Telomer tersusun dari urutan basa-basa nukleotida dengan motif tertentu, tidak

mengandung gen, sebaliknya DNA-nya teridir dari banyak pengulangan dari satu

urutan nukleotida pendek. Pada manusia, motif telomer yang berulang adalah

TTAGGG. Jumlah pengulangan pada telomer bervariasi kurang lebih antara 100 dan

1000. DNA telometrik melindungi gen organisme dari erosi melalui replikasi DNA

yang berurutan. Selain itu DNA telometrik dan protein khusus yang terkait dengan

DNA ini entah bagaimana ternyata mampu mencegah ujung-ujung tersebut

mengaktifkan sistim sel untuk memonitor kerusakan DNA. Sintesis telomer dikatalisis

oleh enzim telomerase, reverse transcriptase, yang beraktivitas rendah atau tidak ada

pada sel manusia normal, tetapi meningkat pada sebagian besar sel tumor dan sel galur [3]. Selain nukleotida yang menyusun untai DNA telomer, terdapat pula berbagai protein

yang bersama-sama menjalankan fungsi telomer.

1.b. Fungsi telomer

Fungsi telomer adalah sebagai penutup, yang penting untuk pemeliharaan stabilitas

kromosom dengan melindungi ujung kromosom dari rekombinasi, fusi dan degradasi.

Oleh karena itu kehilangan fungsi telomer kemungkinan mempunyai efek yang besar

dalam pemeliharaan dan integritas kromosom.[2,3]

Sebelum membelah diri, sel akan menjalani beberapa fase. Salah satunya adalah fase S

(fase sintesis) yang memungkinkan penggandaan seluruh untai DNA yang menyusun

genom (kumpulan semua gen yang ada pada setiap sel, suatu organisme). Penggandaan

DNA pada umumnya dilakukan oleh enzim DNA-polimerase. Namun demikian,

sintesis DNA yang dianut oleh DNA polimerase tidak memungkinkan penggandaan

pada bagian ujung DNA liniar. Dengan adanya struktur telomer yang khas dan enzim

telomerase penggandaan untai DNA dapat dilakukan secara menyeluruh.Bila suatu.sel

tidak memiliki enzim telomerase, sel tersebut tidak mampu menggandakan bagian

paling akhir dari untai DNA-nya, walaupun tetap dapat membelah diri. Hal tersebut

menyebabkan untai DNA pada sel anakan menjadi lebih pendek dari sel awal. Bila

keadaan ini berlanjut terus-menerus seiring dengan pembelahan sel, untai DNA menjadi

terlalu pendek dan kestabilan genom terganggu. Keadaan ini mengancam kelanjutan

hidup sel, dan dapat mengaktifkan program bunuh diri sel (apoptosis), atau sel berhenti

membelah dan memasuki tahap "jompo" (senescence) [4,5].

2. Telomerase

� 3

Telomerase adalah suatu ribonukleoprotein yang mensintesis urutan ulangan pada

telomer untuk menggantikan susunan yang hilang pada saat replikasi DNA.[6]

Penelitian menunjukkan bahwa pada kulit dan sel hematopoetik terdapat aktivitas

telomerase.[1,2,3,6] Pengaturan telomerase dalam sel manusia bersifat multifaktorial,

melibatkan ekspresi gen telomerase, interaksi protein pasca translasi, dan fosforilasi

protein. Sejumlah proto-oncogenes dan gen tumor suppresor terlibat dalam pengaturan

aktivitas telomerase. Beberapa faktor fisiologis, misalnya Epidermal Growth Factor

(EGF) dan faktor-faktor pertumbuhan yang lain juga dapat mempengaruhi telomerase.

Telomer mengandung bahan DNA rapat dan memberikan kestabilan pada kromosom.

Enzim ini tergolong transkriptase balik (reverse transcriptase) yang membawa molekul

RNA-nya (ribonuceic acid) sendiri, yang selanjutnya digunakan sebagai cetakan

sewaktu mengulur telomer, yang memendek setiap siklus replikasi.

Telomerase ditemukan oleh Carol W. Greider dan Elizabeth Blackburn pada 1985 pada

siliata Tetrahymena [6]. Bersama dengan Jack W. Szostak, Greider dan Blackburn

dianugerahi Penghargaan Nobel 2009 dalam Fisiologi atau Kedokteran untuk temuan

mereka ini [6,7]. Ada beberapa indikasi bahwa telomerase berasal dari retrovirus [7].

Dalam penelitian terbaru, ilmuwan menemukan hubungan yang jelas antara manusia

berumur 100 tahun dengan enzim hiperaktif yang bisa memperbaiki sel-sel. Peneliti

mengatakan penemuan ini dapat digunakan untuk anti penuaan.Manusia yang berumur

100 tahun atau lebih secara efektif memiliki mekanika tubuh yang terus menerus

melakukan perbaikan fungsi tubuh agar bisa tetap bekerja. Dibandingkan dengan

manusia normal yang sel-sel tubuhnya memiliki pusat kendali yang terkait dengan

waktu.

Peneliti dari Albert Einstein College of Medicine di AS mempelajari sekelompok orang

Yahudi Ashkenazi dan menemukan mereka yang hidup lama karena variasi mutan dari

enzim telomerase. Enzim ini bekerja untuk membangun kembali telomeres yang

menutup setiap ujung sel kromosom yang bisa menghentikan terurainya enzim [8].

Manusia yang panjang umur mampu mempertahankan panjang telomere yang lebih

baik," kata Youin Suh dari Yeshiva University seperti dilansir dari dailymail, Selasa

(17/11/2009) [6,8].

Semakin panjang telomer, sel akan semakin terlindungi dan proses penuaan berjalan

lebih lambat.Dalam laporan di Proceedings of the National Academy of Sciences,

peneliti mengatakan mereka mempelajari komunitas Yahudi Ashkenazi karena

berkelompok sangat erat sehingga memudahkan untuk mengidentifikasi penyakit yang

disebabkan perbedaan genetik.Mereka terlihat sangat tua tetapi sangat sehat dengan

rata-rata usia 97 tahun. Para manusia usia 100 tahun dan keturunannya memiliki gen

mutan yang mempertahankan panjang telomer dimana sel mereka membelah dari waktu

ke waktu. Ini berarti sebagian besar mereka terhindari dari penyakit yang berkaitan

dengan usia seperti penyakit kardiovaskular (pembuluh darah) dan diabetes [9].

3. Mekanisme Pemendekan Telomer

Penuaan sel dikaitkan pula dengan pemendekan telomer pada setiap kali membelah

yang berperan sebagai penyebab penuaan sel dan merupakan komponen pada jam

mitosis (mitotic clocks).[9] Mekanisme jam (clock mechanism) pada telomer disebabkan

oleh ketidak-mampuan DNA polimerase untuk menyelesaikan replikasi pada ujung

� 4

kromosom linier yang mengakibatkan kromosom kehilangan sebagian dari ulangan

telomer (telomere repeats) yaitu (TTAGGG). Pada akhirnya telomer akan memendek

secara bertahap pada setiap pembelahan sel (dengan penuaan) yang mengakibatkan

kromosom tidak stabil.[10]

Penelitian menunjukkan bahwa telomerase tidak diekspresikan pada sebagian besar sel

somatik postnatal dan terdapat hubungan terbalik antara jumlah replikasi dan panjang-

telomer.[11,] Jumlah replikasi tidak dapat diukur secara langsung in vivo, maka umur

donor secara tidak langsung dipakai sebagai parameter untuk riwayat replikasi,

sedangkan di sisi lain dengan bertambah umur donor didapatkan telomer yang

memendek pada berbagai jaringan.[12,13] Memendeknya telomer selama penuaan in vivo

tampak pada sel kulit, leukosit darah tepi dan epitel kolon. Sebaliknya, telomer sperma

secara independen akan mempertahankan panjangnya terhadap efek dari bertambahnya

umur.[5] Sel kulit memiliki kemampuan replikasi yang terbatas dan tampak selama

penuaan.[2,12,14]

4. Konsep Penuaan (Aging)

Penuaan merupakan penurunan keadaan homeostasis secara progresif setelah fase

reproduktif kehidupan tercapai sehingga menimbulkan risiko peningkatan penyakit

atau kematian. Penuaan secara biologis dikaitkan dengan usia secara kronologis, namun

penuaan secara dini dapat terjadi diawal kehidupan sebagai kegagalan dalam merawat

serta memperbaiki sel dan organ karena kerusakan DNA (deoxyribose nucleic acid).

Penuaan dapat terjadi secara tidak terprogram akibat stres oksidatif atau terprogram

karena pemendekan telomer setiap kali sel membelah. Teori penuaan yang diajukan

oleh Kirkwood melibatkan peran genetik, lingkungan, dan faktor peluang intrinsik

dalam proses penuaan [16,17] .

� 5

!

(Dikutip dari Kirkwood TBL. Cell.2005) [17]

Penuaan merupakan proses akumulasi defek selular akibat kerusakan meolekular yang

disebabkan secara acak oleh stres, pajanan lingkungan (termasuk dalam hal ini stress

psikis) dan nutrisi yang buruk. Mekanisme genetik dalam merawat serta memperbaiki

sel dan organ, mempengaruhi tingkat penuaan dan tingkat hidup organisme. Gaya

hidup sehat dan nutrisi sehat dapat mengurangi defek seluler yang terjadi, selanjutnya

akumulasi defek seluler berakibat pada kejadian inflamasi [17,18] .

Proses inflamasi yang terjadi ini merupakan respons terhadap defek yang tidak dapat

diperbaiki, dan bukan sebagai respons lini pertama terhadap stres lingkungan [21] .

Akumulasi defek seluler pada akhirnya mengakibatkan organisme menjadi renta,

cacat dan sakit (Gambar 1). Perlindungan pada kerusakan dilambangkan dengan

warna hijau, sedang kerusakan dilambangkan dengan warna merah, tanda panah

merupakan proseskerusakan yang terjadi akibat intrinsik biokimiawi.[17]

5. Sel Senescence (Jompo)

Sel terus menerus mengalami stres dan kerusakan dari sumber eksogen dan endogen.

Respons yang terjadi, sel bisa membaik secara penuh, membelah, sel berhenti

membelah atau sel mengalami apoptosis. Pada keadaan normal sel akan terus menerus

membelah sampai mencapai batas untuk kemampuan membelah. Pada tahun 1965,

Hayflick mengemukakan bahwa sel fibroblas manusia normal dapat membelah hingga

50 – 70 kali pada kondisi kultur jaringan dan kemudian akan berhenti membelah.

Hilangnya kemampuan replikasi secara keseluruhan dan ireversibel yang terjadi pada

sel somatik didefinisikan sebagai senescence selular (sel yang jompo). [21] Sel yang

mengalami senescence mempunyai bentuk sel yang ireguler, volume sel yang lebih

besar, jumlah lisosom yang lebih banyak, mitokondria yang abnormal serta abrasi inti

sel yang multipel. (Gambar 2), menampilkan sel fibroblas muda yang aktif membelah,

� 6

bentuk nya tajam pada kedua ujung serta melingkar (a) dan sel fibroblas yang

mengalami senescence, datar inti lebih kecil dan terbelah (b) pada kondisi kultur.

!

Gambar 2 : Sel fibroblast yang muda membelah (a) dan sel fibroblas yang mengalami senescence, datar

dan inti yang terbelah (b) (Dikutip dari : Dimri JP, et al. Proc Natl Acad Sci. 1995 )[17]

Dimana (a) pada passage kultur ke 35, dan (b) pada passage kultur yang ke 68, nampak

inti mulai mengecil dan beberapa telah mengalami inti ganda (dalam lingkaran merah).[18]

Terdapat 2 hipotesis yang menjelaskan mengapa sel mengalami senescence. Hipotesis

pertama yakni senescence selular merupakan mekanisme untuk menekan pertumbu8han

tumor. Hipotesis ini berdasarkan fakta sel kanker terus menerus membelah tanpa batas

pada kondisi kultur. Dalam konteks ini, respons senescence yang terjadi

menguntungkan organisme oleh karena melindungi organisme terhadap kanker.

Hipotesis kedua menyatakan, senescence selular yang terjadi sebagai rekapitulasi

proses penuaan. Hipotesis ini berdasarkan fakta, proses perbaikan dan perawatan sel

dan organ berkurang, seiring dengan bertambahnya usia. Dalam konteks ini, senescence

selular dianggap merugikan karena mengganggu fungsi dan regenerasi jaringan [19] .

� 7

Mekanisme molekular yang berkaitan dengan senescence selular yaitu akumulasi

kerusakan DNA, gangguan perbaikan DNA, modifikasi epigenetik DNA, peningkatan

produksi radikal bebas dan peningkatan kerusakan protein dan pemendekan telomer.

Senescence selular tidak hanya terjadi setelah batas pembelahan terlampaui (senescence

replikatif), namun dapat ditimbulkan juga oleh stres eksternal seperti stres oksidatif

(senescence prematur).[20] (Gambar 3) menampilkan sumber penyebab kerusakan DNA

dan akibat yang ditimbulkannya. Kerusakan DNA dapat ditimbulkan dari sumber

eksogen seperti sinar ultra violet (UV) dan sumber endogen seperti hasil metabolisme

berupa SOR, hidrolisis dan alkilasi. Kerusakan DNA yang terjadi menimbulkan dua

akibat. Bila terjadi misreplikasi atau segregasi kromosom aberans maka akan

menimbulkan perubahan permanen berupa mutasi atau kromosom aberans dengan

resiko kanker. Bila terjadi gangguan transkripsi atau replikasi maka akan menimbulkan

siklus sel tertunda atau berhenti serta apoptosis sel yang akan berperan dalam proses

penuaan. [20,21]

!

Gambar 3: Sumber penyebab kerusakan DNA dan akibat yang ditimbulkan

(Dikutip dari : Hoeijmakers JHJ.: N Eng J.Med. 2009;36(15): 1475 – 1485 [20].

� 8

Telomer berada diujung cromosom terdiri dari urutan heksamer TTAGGG pada

leading strand dan CCCTAA pada lagging strand. Protein- protein yang melindungi

telomer dinamakan Shelterin terdiri dari protein TRF1, TRF2, TIN2, POT1, TPP1

dan RAP1. Ujung rantai 3ˊ dari leading strand menggantung bebas sebagai rantai

tunggal yang melipat dan kemudian menduduki kembali susunan rantai ganda telomer

membentuk lingkaran yang dinamai T loop. Saat lahir panjang telomer sekitar 11 kb

dan pada saat usia 90 tahun berkurang menjadi sekitar 6 kb. [24]

6. Telomerase dan Karsinogenesis

Saat ini tumbuhnya suatu kanker tidak lagi merupakan suatu misteri, karena para

peneliti telah berhasil mengidentifikasi proses paling dasar pada tumbuhnya kanker

yaitu pada tingkatan molekuler. Kanker adalah suatu proses yang multistep meliputi

inisiasi (perubahan genetik yang irreversibel) dan promosi (populasi klonal sel).

Akumulasi mutasi gen inilah yang menjadi kunci dalam proses terjadinya kanker pada

manusia. Akibat adanya mutasi genetis yang multipel, akan menyebabkan terlepasnya

kontrol normal replikasi. Sel yang mengalami mutasi tersebut beserta turunannya

akan bermultiplikasi secara tidak terkontrol sehingga dapat menginfiltrasi jaringan

sekitarnya, bahkan sekelompok sel tumor dapat bermetastasis ke organ yang lain. [22,23]

Enzim telomerase berperan dalam setiap replikasi sel yaitu dapat dapat

mempertahankan panjang telomer kepada sel keturunannya, sehingga apabila sel

kanker tidak mempunyai enzim telomerase yang cukup maka pertumbuhan sel-sel

kanker tersebut akan terhenti dengan sendirinya yaitu pada saat enzim tersebut tidak

dapat lagi mempertahankan panjang telomer yang terus menerus akibat adanya

kontrol proliferasi sel yang abnormal. Secara teoritis tidak adanya enzim telomerase

dapat mengerem tumbuhnya tumor dengan cara meneruskan pembelahan sel sehingga

telomer makin oendek dan mati sebelum membuat kerusakan lebih lanjut.

Pada tahun 1989, Gregg B Morin dari Yale University menemukan untuk

pertama kalinya enzim telomerase pada sel kanker manusia, yaitu pada media kultur

sel kanker [24]. Para ahli menduga bahwa enzim telomerase sangat berperan dalam

mempertahankan proliferasi sel-sel kanker, namun demikian bukti yang mendukung

hipotesis tersebut baru dibuktikan pada tahun 1994 oleh Christopher M Counter,

Silvia Bachetti, Harley dan kawan-kawan. Yang membuktikan bahwa enzim

telomerase dari sel tumor tidak hany aktif secara in vitro tetapi juga in vivo,

selanjutnya Harlery dan kawan-kawan mendeteksi aktivitas telomerase sel tumor

pada 90 dari 101 sampel tumor yang diambil dari 12 jenis tumor dan tidak satupun

dari 50 sampel jaringan somatik normal (yang terdiri dari 4 macam jaringan) yang

� 9

menunjukkan adanya aktivitas enzim telomerase. W Shay mendeteksi pada 906 dari

1056 sampel jaringan tumor (86%), pada 15 jenis tumor dan tidak pada sel somatik

yang terletak jauh dari tumor tersebut. Kecuali pada sel gamet testis, sel ovarium dan

stem sel. Kadang didapatkan aktivitas enzim telomerase pada jaringan somatik

sebanyak 6% (21/361) pada jaringan yang berdekatan dengan sel tumor diduga

adanya mikrometastasis. [2,3,4,25,26]

Pada hasil penelitian tersebut diatas menunjukkan adanya peningkatan aktivitas enzim

telomerase, mengindikasikan adanya prognosis klinik yang buruk [26,27].

KESIMPULAN

1. Telomer adalah segmen terminal DNA

kromosom eukaryota, yang berfungsi menjaga

kestabilan kromosom.

2. Pemendekan telomer pada setiap siklus replikasi

berhubungan dengan proses penuaan sel.

3. Penuaan merupakan interaksi antara peran

genetik, lingkungan dan faktor peluang intrinsik yang

mengakibatkan akumulasi defek selular dan pada

akhirnya menyebabkan organisme menjadi renta, cacat

atau sakit.

4. Panjang telomer juga dikaitkan dengan

perkembangan sel kanker yang diperlihatkan dengan

meningkanya aktivitas enzim telomerase pada sel

kanker.

5. Aktivitas telomerase pada suatu jaringan dapat

digunakan sebagai alat diagnosis pada beberapa tipe

neoplasma, dan juga dapat membantu dalam

menentukan prognosis atau mendeteksi adanya

metsastasis dan remsisi spontan pada neoplasm

� 10

KEPUSTAKAAN

1. Yoshiko Takahashu, Makoto Kuro, and

Fuyuki Ishikawa. Aging Mechanisms. PNAS.

November 2000;Vol 97 no 23:12407-408

2. Blasco MA, Lee HW, Hande MP, Samper E,

Lansdorp PM, DePinho RA, Greider CW.

Telomere shortening and tumor formation by

mouse cells lacking telomerase RNA. Cell.

1997;91:25–34. [PubMed]

3. Dickson MA, Hahn WC, Ino Y, Ronfard V,

Wu JY, Weinberg RA, Louis DN, Li FP,

Rheinwald JG. Human keratinocytes that

express hTERT and also bypass a p16(INK4a)-

enforced mechanism that limits life span become

immortal yet retain normal growth and

differentiation characteristics. Mol Cell Biol.

2000;20:1436–1447. [PMC free article]

[PubMed]

4. Theimer CA, Feigon J. Structure and function

of telomerase RNA. Curr Opin Struct Biol.2006;

16: 307–318.

5. Neidle S, Parkinson GN. The structure of

telomeric DNA. Curr Opin Struct Biol. 2003; 13:

275–283.

6. Greider CW, Blackburn EH. Identification of a

specific telomere terminal transferase activity in

Tetrahymena extracts. Cell. 1985;43:405–413.

[PubMed]

7. Harley CB. Telomere loss: Mitotic clock or

genetic time bomb? Mutant Res. 1991;256:271–

282. [PubMed]

8. Huffman KE, Levene SD, Tesmer VM, Shay

JW, Wright WE. Telomere shortening is

proportional to the size of the G-rich telomeric

� 11

3′-overhang. J Biol Chem. 2000;275:19719–

19722. [PubMed]

9. Jones CJ, Kipling D, Morris M, Hepburn P,

Skinner J, Bounacer A, Wyllie FS, Ivan M,

Bartek J, Wynford-Thomas D, et al. Evidence

for a telomere-independent “clock” limiting RAS

oncogene-driven proliferation of human thyroid

epithelial cells. Mol Cell Biol. 2000;20:5690–

5699. [PMC free article] [PubMed]

10. Opresko PL, von Kobbe C, Laine JP,

Harrigan J, Hickson ID, Bohr VA. Telomere-

binding protein TRF2 binds to and stimulates the

Werner and Bloom syndrome helicases. J Biol

Chem. 2002; 277: 41110–41119.

11. Sharma G, Goodwin J. Effect of aging on

respiratory system physiology and immunology.

Clin Interv Aging.2006;1(3):253-60.

12. Mc Nee W. Accelerated lung aging:a novel

p a t h o g e n i c m e c h a n i s m o f C O P D .

2009;135:173-80.

13. Smogorzewska A, de Lange T. Regulation of

telomerase by telomeric proteins. Annu Rev

Biochem.2004; 73: 177–208.

14. Campisi J, Fagagna F. Cellular senescence:

when bad things happen to good cells. Nat Rev

Mol Cell Biol. 2007;8:729-40.

15. Kirkwood TBL. Understanding the odd science

of aging. Cell, 2005;120: 437-47

16. Norwood TH, pendergrass WR. The cultured

diploid fibroblast as a model for the study of

cellular aging. Crit Rev Oral Biol M. 1992;3(4):

353-70

17. Dimri GP, Lee X, Basile G, Acosta M, Scott G,

Roskelley C, Medrano EE, Linskens M,

� 12

Rubelj I, Pereira-Smith O, et al. A biomarker

that identifies senescent human cells in culture

and in aging skin in vivo. Proc Natl Acad Sci.

1995;92:9363–9367. [PMC free article]

[PubMed]

18. Collado M, Serrano M. Senescence in tumors:

Evidence from mice and humans. Nat rev

Cancer. 2010;10:51-7

19. Lombard DB, Chua KF, Mostoslavsky R,

Franco S, Gostissa M, Alt FW. DNA repair,

g e n o m e s t a b i l i t y a n d a g i n g . C e l l

2005;120:497-512.

20. Hoeijmakers JHJ. DNA damage, aging and

cancer. N Eng J Med. 2009;36(15):1475-85.

21. Gilley D, Tanaka H, Herbert BS. Telomere

dysfunction in aging and cancer. Int J Biochem

Cell Biol. 2005;37:1000-13.

22. Feldser, D.M. & Greider, C.W. Short telomeres

limit tumor progression in vivo by inducing

senescence. Cancer Cell 2007; 11:461-9.

23. Savale L, Chaouat A, Bastuji-Garin S, Marcos

E, Boyer L, Maitre,et al. Shoetened telomeres

in circulating leucocytes of Patients with COPD.

Am J Respir Crit Care Med.2009;179:566-71.

24. Tuder RM, Yoshida T, Arap W Pasqualini R,

Petrache I. Cellular and molecular mechanisms

of alveolar destructio in emphysema. Proc Am

Thorac Soc. 2006;3:503-11

� 13

25. Savage SA, Stewart BJ, Weksler BB,

Baerlocher GM, Lansdorp PM, Chanock SJ,

Alter BP. Mutations in the reverse transcriptase

component of telomerase (TERT) in patients

with bone marrow failure. Blood Cells Mol Dis

37: 134–136, 2006.

26. Stewart SA, Weinberg RA. Telomeres: cancer

to human aging. Annu Rev Cell Dev Biol 2006.

27. Xin ZT, Beauchamp AD, Calado RT, Bradford

JW, Regal JA, Shenoy A, Liang Y, Lansdorp

P M , Yo u n g N S , Ly H . F u n c t i o n a l

characterization of natural telomerase mutations

found in patients with hematologic disorders.

Blood. 2007; 109: 524–532.

� 14