peran pemberian kalsitriol terhadap penurunan …/peran-pember... · jumlah netrofil dan eosinofil...

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi, 2012 i

PERAN PEMBERIAN KALSITRIOL TERHADAP PENURUNAN JUMLAH NETROFIL DAN EOSINOFIL INDUKSI SPUTUM

PENDERITA PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF KRONIK STABIL

T E S I S

Tri Adi Kurniawan S. 600708003

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS PULMONOLOGI DAN ILMU KEDOKTERAN RESPIRASI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA

2012


commit to user

Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi, 2012 ii

UNIVERSITAS SEBELAS MARET

PERAN PEMBERIAN KALSITRIOL TERHADAP PENURUNAN

JUMLAH NETROFIL DAN EOSINOFIL INDUKSI SPUTUM PENDERITA PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF

KRONIK STABIL

Tesis ini diajukan sebagai salah satu syarat untuk mencapai gelar

DOKTER SPESIALIS ILMU PENYAKIT PARU

Tri Adi Kurniawan S. 600708003

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS PULMONOLOGI DAN ILMU KEDOKTERAN RESPIRASI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA

2012


commit to user

Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi, 2012 iii

Penelitian ini dilakukan di bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran

Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret/ Rumah Sakit

Umum Daerah Dr. Moewardi Surakarta.

Pimpinan : Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K), MARS

Pembimbing : Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K), MARS

Dr. Reviono, dr., Sp.P(K)

PENELITIAN INI MILIK DEPARTEMEN PULMONOLOGI DAN

ILMU KEDOKTERAN RESPIRASI FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA.


commit to user

Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi, 2012 iv


commit to user

Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi, 2012 v

KATA PENGANTAR

Penulis mengucapkan puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas segala

anugerah-Nya sehingga tesis ini dapat terselesaikan sebagai bagian persyaratan akhir

pendidikan spesialis di bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas

Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta. Penulis menyadari bahwa

keberhasilan dalam menyelesaikan pendidikan dan tesis ini merupakan buah

kerjasama berbagai pihak. Pendidikan dan tesis ini merupakan hasil bimbingan,

pengarahan dan bantuan dari para guru, keluarga, teman sejawat residen paru,

karyawan medis dan non medis, serta para pasien selama penulis menjalani

pendidikan.

Penghargaan setinggi-tingginya dan ucapan terima kasih penulis sampaikan

kepada:

1. Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K), MARS

Ketua Program Studi Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas

Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta dan sebagai pembimbing I

penelitian ini yang telah memberikan petunjuk, bimbingan, saran dan kritik

yang membangun. Terima kasih atas transfer ilmu yang telah beliau berikan

kepada penulis dalam menjalani pendidikan dan menyelesaikan penelitian ini..

2. Dr. Eddy Surjanto, dr., Sp.P(K)

Kepala Bagian Pulmonologi RSUD Dr. Moewardi Surakarta yang telah

memberikan petunjuk, bimbingan, saran dan kritik yang membangun. Terima

kasih atas kemudahan yang telah beliau berikan kepada penulis dalam

menjalani pendidikan. Kesetiaan dan perhatian beliau dalam pendidikan

memberikan memori yang dalam buat penulis.

3. Dr. Hadi Subroto, Sp.P(K),MARS

Nilai-nilai hakekat pendidikan kedokteran khususnya di bidang Pulmonologi

yang beliau selalu tanamkan memberikan makna yang dalam buat penulis.


commit to user

Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi, 2012 vi

Penulis mengucapkan terima kasih atas nasehat dan saran beliau terhadap

kemajuan ilmu Pulmonologi.

4. Yusup Subagio Sutanto, dr., Sp.P(K)

Wakil Direktur Pelayanan RSUD Dr. Moewardi Surakarta dan pengajar di

bagian Pulmonologi yang telah memberikan petunjuk, bimbingan, saran dan

kritik yang membangun. Terima kasih atas ilmu manajemen pelayanan yang

telah beliau ajarkan kepada penulis.

5. Dr. Reviono, dr., Sp.P(K)

Pembantu Dekan II Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta

dan pembimbing II penelitian ini, walaupun dalam kesibukan beliau bersedia

membimbing penelitian ini. Terima kasih penulis ucapkan atas ilmu dan

petunjuk yang telah diberikan selama menjalani pendidikan dan menyelesaikan

penelitian ini.

6. Ana Rima Setijadi, dr., Sp.P

Sekretaris Program Studi Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas

Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan

kemudahan dalam menyelesaikan tesis ini. Terimakasih atas segala

keramahannya dalam membimbing dan memotivasi kepada penulis selama

menjalani pendidikan di bagian Pulmonologi.

7. Harsini, dr., Sp.P

Beliau merupakan pengajar di bagian Pulmonologi yang memberikan

bimbingan, dorongan dan saran yang baik selama menjalani pendidikan. Terima

kasih penulis ucapkan atas kritik membangun yang telah disampaikan kepada

penulis selama menjalani pendidikan.

8. Jatu Aphridasari, dr., Sp.P

Beliau merupakan pengajar di bagian Pulmonologi yang memberikan

bimbingan, dorongan dan saran yang baik selama menjalani pendidikan. Terima

kasih penulis ucapkan atas kritik membangun yang telah disampaikan kepada

penulis selama menjalani pendidikan.


commit to user

Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi, 2012 vii

Ucapan terima kasih penulis sampaikan kepada pengajar di luar lingkungan

RSUD Dr. Moewardi: Syahril Mansyur, dr., Sp.P, Fordiastiko, dr., Sp.P, Hasto

Nugroho, dr., Sp.P, IGN. Widyawati, dr., Sp.P, Windu Prasetya, dr., Sp.P, Dwi

Bambang, dr., Sp.P atas bimbingan dan pengarahan yang sangat berguna selama

penulis mengikuti pendidikan.

Penulis menyampaikan ucapan terima kasih juga kepada:

1. Direktur RSUD Dr. Moewardi Surakarta

2. Direktur Pascasarjana UNS Surakarta

3. Dekan Fakultas Kedokteran UNS Surakarta

4. Kepala Bagian Imu Bedah RSUD Dr. Moewardi/ FK UNS

5. Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD Dr. Moewardi/ FK UNS

6. Kepala Bagian Radiologi RSUD Dr. Moewardi/ FK UNS Surakarta

7. Kepala Bagian Kardiologi RSUD Dr. Moewardi/ FK UNS Surakarta

8. Kepala Bagian Kesehatan Anak RSUD Dr. Moewardi/ FK UNS Surakarta

9. Kepala Bagian Anestesi RSUD Dr. Moewardi/ FK UNS Surakarta

10. Kepala Instalasi Gawat Darurat RSUD Dr. Moewardi Surakarta

11. Direktur Rumah Sakit Paru Dr. Ario Wirawan Ngawen Salatiga

12. Direktur RSU Sragen

13. Kepala BBKPM Semarang

14. Kepala BP4 Klaten

15. Kepala BP4 Pati

16. Kepala BP4 Magelang

17. Kepala BP4 Ambarawa,

beserta seluruh staf atas bimbingan dan ilmu pengetahuan yang diberikan selama

penulis menjalani pendidikan.

Penghargaan, penghormatan dan rasa terima kasih yang setinggi-tingginya

penulis sampaikan kepada ayahanda Guntur Soemono dan ibunda tercinta Ruswijati

atas dukungan yang luar biasa dalam doa dan pengorbanan tiada tara kepada ananda.

Kepada istri tercinta Dian Nurwidayanti, Ssi, Apt., yang selalu setia, menerima apa


commit to user

Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi, 2012 viii

adanya dan mendukung setiap langkah penulis dalam menjalani pendidikan sehingga

penulis mampu menyelesaikan tugas dengan baik. Kepada putra-putri tercinta: Alfa

Nugerah dan Cahya Larasati, para mutiara hati tersayang yang menjadikan semangat

papa untuk tidak merasakan dinginnya hujan dan teriknya panas sehingga menjadi

motivator untuk segera menyelesaikan tugas dengan baik, ‘you are the truly pace

maker for spirit and inspiration’. Kepada mas Gun, mbak Dwi dan Fina serta seluruh

keluarga tercinta, kalian merupakan kakak dan adik luar biasa yang mampu

mendukung penulis sepenuh hati untuk menyelesaikan pendidikan ini, Tuhan

memberkati kalian semua.

Hormat dan terima kasih penulis sampaikan kepada senior yang telah lebih dulu

menyelesaikan pendidikan: Joko Susilo, dr., Sp.P, Eny, dr., Sp.P, Eva LM, dr., Sp.P,

Riana, dr., Sp.P, Juli P, dr., Sp.P, Gani, dr., Sp.P, Niwan, dr., Sp.P, Irphan, dr., Sp.P,

Dyah, dr., Sp.P, Novita, dr., Sp.P, Rita, dr., Sp.P dan seluruh rekan residen

Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi

Surakarta.

Ucapan terima kasih setulusnya khusus penulis ucapkan atas kekompakan

rekan seangkatan: Aprilludin, dr., Yusfi, dr., dan Anita M, dr., yang telah banyak

membantu terlaksananya penelitian ini dan kalianlah yang membuat semuanya terasa

lebih mudah dan menyenangkan selama penulis menjalani pendidikan. Terima kasih

pula penulis ucapkan kepada: Farih R, dr., atas kritikan cerdasnya dan kepada Fitrie

RS, dr., Poppy Aldorisye, dr., Dina, dr., atas bantuan selama penelitian berlangsung.

Penghargaan dan terima kasih penulis sampaikan kepada seluruh pasien, semua

rekan perawat poliklinik paru (bu Krisni, bu Lestari, pak Ranto, pak Kuswanto) dan

bangsal rawat paru di RSUD Dr. Moewardi, RSTP Ario Wirawan Salatiga, BP4

Klaten, BP4 Pati, BP4 Magelang, BP4 Ambarawa dan BBKPM Semarang serta rekan

kerja di SMF paru (mas Waluyo, mbak Yamti, mbak Anita, mbak Ira dan mas Arif),

juga kepada mas Harnoko atas bantuan dan kerjasamanya selama ini.

Penulis menyadari bahwa dalam penyusunan tesis ini masih banyak terdapat

kekurangan, untuk itu penulis mohon maaf dan sangat mengharapkan saran serta


commit to user

Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi, 2012 ix

kritik dalam rangka perbaikan penulisan tesis ini. Semoga dengan rahmat dan

anugerah yang diberikan oleh Tuhan Yang Maha Esa atas ilmu dan pengalaman yang

penulis miliki dapat bermanfaat bagi sesama.

Surakarta, Mei 2012

Penulis


commit to user

Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi, 2012 x

RINGKASAN

PERAN PEMBERIAN KALSITRIOL TERHADAP PENURUNAN JUMLAH NETROFIL DAN EOSINOFIL INDUKSI SPUTUM PENDERITA

PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF KRONIK STABIL

Tri Adi Kurniawan

LATAR BELAKANG: Kalsitriol adalah metabolit aktif vitamin D sintetis yang dapat menghambat maturasi sel dendrit dan berlanjut menghambat ekspresi sitokin proinflamasi sehingga terjadi penurunan jumlah sel-sel inflamasi. Netrofil dan eosinofil merupakan sel inflamasi yang berkaitan dengan gejala klinik penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) dan dapat ditemukan dari pemeriksaan induksi sputum. Tujuan penelitian ini adalah menilai peran pemberian kalsitriol terhadap penurunan jumlah netrofil dan eosinofil induksi sputum penderita PPOK stabil. METODE: Penelitian ini termasuk uji klinis quasi-experimental, consecutive sampling, desain one group pretest-postest. Subjek penelitian adalah penderita PPOK stabil yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi di poliklinik paru RSUD Dr. Moewardi Surakarta pada bulan Pebruari-Maret 2012. Variabel bebas adalah kalsitriol 2x0,25 µg dengan lama pemberian 14 hari, variabel tergantung adalah jumlah netrofil dan eosinofil induksi sputum. HASIL: Subjek yang dianalisis 26 orang, rerata umur 70,62 ± 9,025 tahun, 24 laki-laki (92,3 %) dan 2 perempuan (7,7 %). Rerata jumlah netrofil sebelum dan setelah pemberian kalsitriol masing-masing 55,88 ± 22,227 % dan 49,88 ± 18,290 %. Rerata jumlah eosinofil sebelum dan setelah pemberian kalsitriol masing-masing 17,12 ± 16,619 % dan 14,810 ± 9,290 %. Jumlah netrofil lebih besar bermakna dibandingkan jumlah eosinofil induksi sputum penderita PPOK stabil sebelum ataupun setelah pemberian kalsitriol (masing-masing p= 0,000). Penurunan jumlah netrofil dan eosinofil induksi sputum penderita PPOK stabil setelah pemberian kalsitriol adalah tidak bermakna (nilai p masing-masing 0,326 dan 0,850). KESIMPULAN: Jumlah netrofil lebih besar bermakna dibandingkan jumlah eosinofil induksi sputum penderita PPOK stabil. Pemberian kalsitriol tidak berperan terhadap penurunan jumlah netrofil dan eosinofil induksi sputum penderita PPOK stabil. Kata kunci: kalsitriol, PPOK, netrofil, eosinofil, induksi sputum.


commit to user

Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi, 2012 xi

ABSTRACT

THE ROLE OF CALSITRIOL IN DECREASING NEUTROPHILS AND EOSINOPHILS COUNT FROM SPUTUM INDUCTION OF STABLE

CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE PATIENTS

Tri Adi Kurniawan

BACKGROUND: Calsitriol is an active metabolite of synthetic vitamin D that is able to inhibit maturation dendrite cells and cytokine proinflammatory expression thus decreasing inflammatory cells. Neutrophils and eosinophils are inflammatory cells that related to symptoms of clinical chronic obstructive pulmonary diseases (COPD) which can be found in sputum induction. The aim of this study is to asses the role of calsitriol in decreasing neutrophils and eosinophils count from sputum induction of stable COPD patients. METHODS: This study was a quasi-experimental clinical trial, consecutive sampling by one group pretest-postest design. Subjects were stable COPD patients who match the inclusion and exclusion criteria, done at pulmonary ambulatory care in dr. Moewardi Hospital Surakarta in February-March 2012. Calsitriol (0,25 µg twice daily for 14 days) is an independent variable, neutrophils and eosinophils count from sputum induction are dependent variable. RESULTS: There were 26 subjects analysed, 70.62 ± 9.025 years old average of age, 24 male (92.3 %) and 2 female (7.7 %). Mean of neutrophils count from sputum induction before and after treatment of calsitriol was 55.88 ± 22.227 % and 49.88 ± 18290 %, respectively. Mean of eosinophils count from sputum induction before and after treatment calsitriol was 17.12 ± 16.619 % and 14.810 ± 9.290 %, respectively. Neutrophils were the predominant cells than eosinophils count from sputum induction of stable COPD patients both before and after treatment of calsitriol (p= 0.000). Treatment of calsitriol in decreasing netrophils and eosinophils count from sputum induction of stable COPD patients was not significant (p= 0.326 and 0.397, respectively). CONCLUSIONS: Neutrophils were the predominant cells than eosinophils count from sputum induction of stable COPD patients. The role of calsitriol in decreasing neutrophils and eosinophils count from sputum induction of stable COPD patients was not significant. Key words: calsitriol, COPD, neutrophils, eosinophils, sputum induction.


commit to user

Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi, 2012 xii

DAFTAR ISI

Halaman

SAMPUL DEPAN ................................................................................................. i

SAMPUL DALAM ................................................................................................. ii

LEMBAR PENGESAHAN.................................................................................... iii

KATA PENGANTAR ............................................................................................ v

RINGKASAN ......................................................................................................... x

ABSTRACT ............................................................................................................ xi

DAFTAR ISI ........................................................................................................... xii

DAFTAR SINGKATAN KATA ........................................................................... xvi

DAFTAR GAMBAR .............................................................................................. xviii

DAFTAR LAMPIRAN .......................................................................................... xix

BAB I. PENDAHULUAN

A. Latar belakang......................................................................................... 1

B. Rumusan masalah.................................................................................... 3

C. Tujuan penelitian..................................................................................... 4

D. Manfaat penelitian................................................................................... 4

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA

A. Imunopatogenesis PPOK ....................................................................... 5

B. Sel-sel yang terlibat inflamasi pada PPOK............................................. 5

1. Sel T ................................................................................................. 6

2. Makrofag/ monosit............................................................................ 6

3. Netrofil ............................................................................................. 8

4. Eosinofil ........................................................................................... 9

5. Sel epitel ........................................................................................... 10

6. Sel otot polos .................................................................................... 11

7. Sel B ................................................................................................. 11


commit to user

Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi, 2012 xiii

8. Sitokin/ kemokin .............................................................................. 12

C. Mekanisme inflamasi pada PPOK........................................................... 13

1. Tahap respons inisiasi terhadap asap rokok ..................................... 13

2. Tahap aktivasi dan proliferasi sel T ................................................. 13

3. Tahap reaksi imun adaptif ................................................................ 14

D. Stres oksidatif...........................................................................................14

E. Target terapi molekuler PPOK................................................................ 15

F. Kalsitriol.................................................................................................. 17

1. Biosintesis.......................................................................................... 18

2. Farmakodinamika.............................................................................. 19

3. Farmakokinetika................................................................................ 20

G. Defisiensi dan toksisitas vitamin D......................................................... 20

H. Manfaat vitamin D.................................................................................. 22

1. Efek kalsemik .................................................................................... 22

2. Efek nonkalsemik/ ekstrakalsemik .................................................... 23

I. Vitamin D sebagai imunomodulator pada PPOK.................................... 26

1. Mekanisme kerja molekuler vitamin D ............................................. 26

2. Sinyal vitamin D dan metabolisme dalam sistem imun.................... 27

J. Maturasi sel dendrit..................................................................................27

1. Jalur sinyal aktivasi NFκB................................................................. 28

2. Vitamin D dan sinyal intraseluler NFκB........................................... 30

K. Kerangka konseptual............................................................................... 33

L. Hipotesis ................................................................................................ 34

BAB III. METODOLOGI PENELITIAN

A. Rancangan penelitian............................................................................... 36

B. Tempat dan waktu penelitian................................................................... 36

C. Populasi penelitian................................................................................... 36

D. Pemilihan sampel..................................................................................... 36

E. Besar Sampel........................................................................................... 36


commit to user

Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi, 2012 xiv

F. Kriteria inklusi dan eksklusi .................................................................. 37

G. Identifikasi variabel................................................................................. 37

H. Definisi operasional................................................................................. 38

I. Cara penelitian......................................................................................... 40

J. Teknik pemeriksaan................................................................................. 40

K. Etika penelitian........................................................................................ 41

L. Alur penelitian......................................................................................... 41

M. Analisis data ........................................................................................... 42

BAB IV. HASIL PENELITIAN

1. Karakteristik sampel menurut umur dan jenis kelamin ........................ 43

2. Karakteristik sampel menurut jumlah konsumsi rokok ........................ 45

3. Karakteristik sampel menurut indeks massa tubuh .............................. 45

4. Karakteristik sampel menurut derajat PPOK........................................ 45

5. Karakteristik sampel menurut keluhan subjek penelitian..................... 47

6. Karakteristik sampel menurut pengobatan yang digunakan ................ 47

7. Karakteristik sampel menurut jumlah kalsium serum ......................... 48

8. Penurunan jumlah netrofil dan eosinofil setelah pemberian

kalsitriol ................................................................................................ 48

9. Perbedaan jumlah netrofil dibandingkan eosinofil induksi sputum

penderita PPOK stabil sebelum pemberian kalsitriol dan perbedaan

jumlah netrofil dibandingkan eosinofil induksi sputum penderita PPOK

stabil setelah pemberian kalsitriol ........................................................ 49

BAB V. PEMBAHASAN

1. Karakteristik subjek penelitian ............................................................. 51

2. Penurunan jumlah netrofil dan eosinofil induksi sputum setelah

pemberian kalsitriol .............................................................................. 54

3. Perbedaan jumlah netrofil dibandingkan eosinofil induksi sputum

penderita PPOK stabil sebelum pemberian kalsitriol dan perbedaan

jumlah netrofil dibandingkan eosinofil induksi sputum penderita


commit to user

Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi, 2012 xv

PPOK stabil setelah pemberian kalsitriol ............................................. 56

BAB VI. SIMPULAN DAN SARAN

A. Simpulan ................................................................................................ 59

B. Saran ...................................................................................................... 59

DAFTAR PUSTAKA.............................................................................................. 60

LAMPIRAN ............................................................................................................ 68


commit to user

Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi, 2012 xvi

DAFTAR SINGKATAN KATA

AP : Activator protein APC : Antigen presenting cell ATM : Ataxia telangiectasia mutated CACC : Calcium-activated chloride channels CD : Cluster of differentiaton CK2 : Casein kinase-II CTGF : Connective tissue growth factor CXCL : Chemokine ligand CXCR : Chemokine receptor DBP : Vitamin D-binding protein DNA : Deoxyribo Nucleic Acid ECP : Eosinophyl cationic protein EDN : Eosinophyl-derived neurotoxin ENA-78 : Epithelial neutrophil activating protein-78 ECP : Eosinophyl-derived neurotoxin EGF : Epidermal growth factor EPO : Eosinophyl peroxidase GCP : Granulocyte chemotactic protein GCSF : Granulocyte colony stimulating factor GM-CSF : Granulocyte-macrophage colony stimulating factor GRO-α : Growth related oncoprotein-α Hb : Haemoglobin HDAC : Histone deacetylase IB : Indeks brinkman ICAM : Intracellular adhesion molecule IFN : Interferon Ig : Imunoglobulin IκB: : Inhibitor of κB IKK : Inhibitor IκB kinase IL : Interleukin IMT : Indeks massa tubuh IP10 : Inducible protein 10 KVP : Kapasitas vital paksa LPS : Lipopolisakarida LT : Leukotriene MAF : Macrophage activating factor MAP : Mitogen-activated protein MBP : Major basic protein MCP : Monocyte chemotactic protein MES : Matriks ekstraseluler


commit to user

Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi, 2012 xvii

MHC : Major histocompatibility complex MMP : Matrix metalloproteinase NCF : Neutrophyl chemotacting factor NE : Netrofil elastase NEMO : Nuclear factor-κB essential modifier NIK : NFκB inducing kinase NFκβ : Nuclear factor kappa beta NK : Natural killer PAF : Plasminogen activator systems PDE : Phosphodiesterase PI3K : Phosphatidylinositide-3-kinase PPOK : Penyakit paru obstruktif kronik RANTES : Regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted ROS : Reactive oxygen species RXRs : Retinoid acid X-receptors SLPI : Secretory leukoprotease inhibitor SMRT : Silencing mediator for the retinoid and thyroid hormone receptor STAT : Signal transducer and activator transcription Sel Th : Sel T helper TGFβ : Transforming growth factor β TIMP : Tissue inhibitor of metalloproteinase TLR : Toll like receptor TNF : Tumor necrosis factor UV : Ultraviolet VCAM : Vascular cell adhesion molecule VDR : Vitamin D receptor VDREs : Vitamin D respons elements VEGF : Vascular endotelial growth factor VEGFR : Vascular endotelial growth factor receptor VEP : Volume ekspirasi paksa 1,25(OH)2D : 1α-25-dihydroxyvitamin D 25(OH)D : 25-hydroxyvitamin D


commit to user

Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi, 2012 xviii

DAFTAR GAMBAR Halaman

Gambar 1 : Interaksi sitokin/ kemokin pada PPOK ..................................... 12

Gambar 2 : Efek stres oksidatif pada paru ................................................... 16

Gambar 3 : Target terapi PPOK ................................................................... 17

Gambar 4 : Biosintesis vitamin D dari provitamin D .................................. 18

Gambar 5 : Aktivasi vitamin D menjadi metabolit aktif kalsitriol .............. 19

Gambar 6 : Metabolisme vitamin D ............................................................. 21

Gambar 7 : Efek kalsemik dan nonkalsemik/ ekstrakalsemik vitamin D ..... 24

Gambar 8 : Kompleks NFκB, IκB dan IKK ................................................. 29

Gambar 9 : Jalur aktivasi NFκB ................................................................... 30

Gambar 10 : Cross-talk antara NF-κB dan VDR .......................................... 31

Gambar 11 : RelB dalam keadaan steady state, terangsang dan dalam

keadaan tersupresi setelah diberikan vitamin D serta

keterlibatan kofaktor................................................................. 32

Gambar 12 : Analisis flow cytometric mengenai efek pemberian vitamin D3

terhadap diferensiasi sel dendrit dan analisis flow cytometric

mengenai efek pemberian vitamin D3 terhadap aktivasi sel

dendrit ...................................................................................... 32

Gambar 13 : Kerangka konseptual penelitian ................................................ 34

Gambar 14 : Alur penelitian .......................................................................... 41

Gambar 15 : Indeks brinkman subjek penelitian ........................................... 46

Gambar 16 : Indeks massa tubuh subjek penelitian ....................................... 46

Gambar 17 : Frekuensi derajat PPOK subjek penelitian ................................ 47

Gambar 18 : Frekuensi sampel menurut keluhan subjek penelitian ................ 48


commit to user

Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi, 2012 xix

DAFTAR LAMPIRAN Halaman

Lampiran 1 : Lembar penjelasan kepada penderita.................................... 68

Lampiran 2 : Lembar persetujuan mengikuti penelitian............................. 71

Lampiran 3 : Lembar data penderita........................................................... 72

Lampiran 4 : Lembar teknik pemeriksaan.................................................. 74

Lampiran 5 : Lembar isian kelaikan etik.................................................... 75

Lampiran 6 : Lembar kelaikan etik............................................................. 79

Lampiran 7 : Jadwal pelaksanaan penelitian............................................... 80

Lampiran 8 : Hasil pemeriksaan laboratorium ........................................... 81

Lampiran 9 : Lembar hasil pengambilan data ............................................ 83

Lampiran 10 : Lembar hasil perhitungan SPSS versi 17 ............................. 84


commit to user

Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/ RSUD Dr. Moewardi, 2012 1

BAB I

PENDAHULUAN A. LATAR BELAKANG PENELITIAN

Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) adalah penyakit paru kronik

yang dapat dicegah dan diobati, ditandai oleh hambatan aliran udara yang

tidak sepenuhnya reversibel, bersifat progresif dan berhubungan dengan

respons inflamasi paru terhadap partikel atau gas beracun/ berbahaya disertai

efek ekstraparu yang berkontribusi terhadap derajat berat penyakit.

Progresifitas PPOK ditandai dengan perubahan patologis saluran napas akibat

peningkatan aktivitas sel inflamasi di saluran napas.1,2 Netrofil dan eosinofil

termasuk sel inflamasi yang berperan penting pada imunopatogenesis PPOK.3

Pemeriksaan sel inflamasi di saluran napas dapat dilakukan dengan

berbagai cara misalnya dengan induksi sputum, kurasan bronkoalveolar

maupun dari biopsi bronkus. Penelitian Rutgers dkk. dengan cara induksi

sputum menemukan perbedaan signifikan persentase netrofil dan eosinofil

sputum pada bekas perokok yang menderita PPOK dibandingkan kontrol

sehat.4 Penelitian Suradi dengan cara pemeriksaan cairan kurasan bronkus

penderita emfisema (merupakan salah satu bentuk lesi yang berkaitan dengan

PPOK) menemukan peningkatan kadar interleukin-1β (IL-1β) dan interferon γ

(IFNγ) berkorelasi dengan pelepasan matrix metalloproteinase-9 (MMP9).5

Matrix metalloproteinase-9 merupakan enzim protease yang dihasilkan

netrofil di saluran napas yang bersifat elastolytic/ merusak dinding alveoli.

Matrix metalloproteinase-9 akan menetap jangka lama selama masih terpajan

asap rokok/ zat iritan sehingga menimbulkan sifat kronik dan progresifitas

PPOK.3

Respons inflamasi netrofilik biasa ditemukan pada PPOK, tetapi

respons inflamasi eosinofilik yang menyebabkan peningkatan kontraksi otot

saluran napas juga dapat menyertai pada 20-40 % penderita PPOK stabil dan

dapat ditemukan dengan cara induksi sputum.6 Penelitian yang dilakukan


commit to user


Yildiz dkk. melalui induksi sputum penderita PPOK diperoleh persentase

jumlah netrofil dan eosinofil masing-masing 78 ± 11 % dan 3 ± 1 %,7

sedangkan Belda dkk. melakukan induksi sputum subjek dewasa sehat

menemukan persentase jumlah netrofil dan eosinofil masing-masing 37,5 ±

20.1 % dan 0,4 ± 0.9 %.8

Kalsitriol merupakan metabolit aktif vitamin D bersifat pleiotropic

yang dipakai secara luas jaringan tubuh karena reseptor vitamin D terdapat

hampir di seluruh jaringan tubuh.9 Kalsitriol selain berperan dalam

homeostasis kalsium juga berfungsi sebagai ligan yang berikatan dengan

reseptor vitamin D sehingga berperan sebagai imunomodulator dengan cara

menghambat maturasi sel dendrit. Maturitas sel dendrit diperantarai oleh

faktor transkripsi nuclear factor kappa beta (NFκB). Ikatan kalsitriol sebagai

ligan dengan reseptor vitamin D pada NFκB akan menekan aktivasi NFκB

sehingga transkripsi gen proinflamasi tersupresi.10,11

Penderita PPOK stabil derajat II-IV menunjukkan penurunan indeks

massa tubuh akibat malnutrisi yang tidak seimbang dengan kebutuhan energi.1

Status nutrisi yang jelek dan kelemahan otot skeletal pada PPOK akan

semakin meningkatkan morbiditas.12 Status nutrisi yang jelek memungkinkan

berpengaruh terhadap kecukupan vitamin yang diperlukan tubuh. Kecukupan

vitamin D sebagian besar berasal dari pajanan sinar ultraviolet (UV) matahari

yang mengubah 7-dehydrocholesterol di kulit menjadi previtamin D3

kemudian mengalami isomerisasi menjadi vitamin D3. Sumber lain berasal

dari nutrisi nabati dan hewani.13 Kelemahan otot skeletal pada penderita

PPOK mempengaruhi limitasi aktivitas sehingga memungkinkan penderita

mengalami penurunan pajanan sinar matahari yang merupakan sumber utama

vitamin D.

Pengaruh musim mempengaruhi kejadian eksaserbasi PPOK. Penelitian

di New Delhi oleh Chandra dkk. tahun 2009 mendapatkan kenaikan

admission eksaserbasi PPOK puncaknya pada bulan November-Pebruari.14

Penelitian di Inggris oleh Hansell dkk. tahun 2003 mendapatkan admission

dan mortalitas PPOK meningkat saat musim dingin (winter) dan gugur


commit to user


(autumn).15 Penelitian Yap dkk. mengenai kejadian eksaserbasi PPOK di

Hong Kong mengalami kenaikan signifikan pada bulan Desember-Mei

dibandingkan Juni-November.dikutip dari 14 Walaupun penelitian tersebut

menilai hubungan musim dan faktor pencetus eksaserbasi PPOK, tetapi hasil

penelitian tersebut sangat menarik karena peningkatan eksaserbasi PPOK

yang mencerminkan peningkatan respons inflamasi terjadi pada musim dingin

dimana terjadi penurunan pajanan sinar UV matahari yang merupakan sumber

utama vitamin D, sehingga menarik untuk diteliti bertepatan dengan musim

hujan di Indonesia saat ini khususnya di Surakarta,16 apakah pemberian

kalsitriol akan berperan terhadap respons inflamasi pada PPOK stabil yang

dilihat berdasarkan jumlah netrofil dan eosinofil induksi sputum. Penelitian

mengenai peran pemberian kalsitriol terhadap jumlah netrofil dan eosinofil

induksi sputum pada PPOK stabil belum ada. Penelitian ini dibuat untuk

menilai apakah terdapat peran pemberian kalsitriol terhadap penurunan

jumlah netrofil dan eosinofil induksi sputum penderita PPOK stabil?

B. RUMUSAN MASALAH

Berdasarkan uraian dalam latar belakang masalah di atas, dapat

dirumuskan pertanyaan penelitian sebagai berikut:

1. Apakah terdapat peran pemberian kalsitriol terhadap penurunan jumlah

netrofil induksi sputum penderita PPOK stabil?

2. Apakah terdapat peran pemberian kalsitriol terhadap penurunan jumlah

eosinofil induksi sputum penderita PPOK stabil?

3. Apakah terdapat perbedaan jumlah netrofil induksi sputum dibandingkan

jumlah eosinofil induksi sputum penderita PPOK stabil sebelum

pemberian kalsitriol?

4. Apakah terdapat perbedaan jumlah netrofil induksi sputum dibandingkan

jumlah eosinofil induksi sputum penderita PPOK stabil setelah pemberian

kalsitriol?


commit to user


C. TUJUAN PENELITIAN

1. Tujuan umum

Mengetahui peran pemberian kalsitriol terhadap penurunan jumlah netrofil

dan eosinofil induksi sputum penderita PPOK stabil.

2. Tujuan khusus

a. Menilai penurunan jumlah netrofil induksi sputum penderita PPOK

stabil setelah pemberian kalsitriol.

b. Menilai penurunan jumlah eosinofil induksi sputum penderita PPOK

stabil setelah pemberian kalsitriol.

c. Menilai perbedaan jumlah netrofil induksi sputum dibandingkan jumlah

eosinofil induksi sputum penderita PPOK stabil sebelum pemberian

kalsitriol.

d. Menilai perbedaan jumlah netrofil induksi sputum dibandingkan

eosinofil induksi sputum penderita PPOK stabil setelah pemberian

kalsitriol.

D. MANFAAT PENELITIAN

1. Manfaat keilmuan

Mengetahui respons inflamasi sebelum dan setelah pemberian kalsitriol

pada penderita PPOK stabil melalui pemeriksaan netrofil dan eosinofil

induksi sputum.

2. Manfaat praktis

Kalsitriol dipertimbangkan sebagai terapi tambahan untuk mengurangi

respons inflamasi sehingga dapat menghambat progresifitas penyakit

PPOK.


commit to user


BAB II

TINJAUAN PUSTAKA A. IMUNOPATOGENESIS PPOK

Faktor risiko utama PPOK adalah pajanan asap rokok. Polusi udara

dalam ruangan dan luar ruangan (gas buang kendaraan, debu, polusi tempat

kerja, zat kimia/ iritan) serta infeksi saluran napas bawah berulang merupakan

faktor risiko PPOK.17 Faktor genetik defisiensi alfa-1 protease inhibitor

berperan meningkatkan risiko PPOK terutama pada penderita yang muncul

gejala PPOK pada usia lebih muda dan penderita tidak merokok tetapi

mengalami emfisema.18,19

Imunopatogenesis PPOK berkaitan dengan banyak faktor. Inflamasi

paru dan interaksi seluler akibat pajanan zat iritan menyebabkan inflamasi

kronik. Aktivasi sel dendrit, netrofil, makrofag, sel epitel, sel T, fibroblas, sel

otot polos mengekspresikan sitokin, kemokin dan protease.20 Asap rokok

mengandung konsentrasi tinggi reactive oxygen species (ROS) yang berperan

dalam aktivasi makrofag sehingga akan lebih banyak menghasilkan stres

oksidatif. Oksidan akan mengoksidasi antiproteinase dan meningkatkan

aktivasi faktor transkripsi misalnya NFκB yang berperan dalam ekspresi gen

proinflamasi.19

Inflamasi kronik saluran napas berkaitan dengan reparasi jaringan dan

remodeling yang merupakan ciri kelainan patologis PPOK.21 Inflamasi

kronik PPOK ditandai akumulasi sel inflamasi di lumen saluran napas kecil

antara lain: netrofil, makrofag, cluster of differentiation 8+ cells (sel CD8+),

sel CD4+, dan sel B. Derajat inflamasi seiring dengan berat penyakit.22

B. SEL-SEL YANG TERLIBAT INFLAMASI PADA PPOK

Proses inflamasi pada PPOK sangat kompleks melibatkan beberapa tipe

sel, antara lain sel inflamasi (sel T, makrofag/ monosit, sel dendrit, netrofil,


commit to user


eosinofil dan sel epitel), sel otot polos dan interaksi antar sitokin/ kemokin.

Proses inflamasi tersebut berlangsung kronik dan bersifat progresif

menyebabkan hambatan aliran udara ekspirasi yang tidak sepenuhnya

reversibel.3

1. Sel T

Sel T yang belum berdiferensiasi karena belum terpajan antigen

disebut sebagai sel T naif yang dikenali dari molekul permukaannya yaitu

CD45RA dan dapat ditemukan dalam organ limfoid perifer. Sel naif yang

terpajan antigen akan berkembang menjadi sel T helper 0 (Th0),

selanjutnya sel Th0 berkembang menjadi sel efektor Th1 dan Th2 yang

dibedakan berdasarkan sitokin yang diproduksinya.23 Ekspresi IL-12 oleh

sel dendrit akan mengaktivasi signal transducer and activator

transcription 4 (STAT4) yang akan menginduksi sel T berdiferensiasi

menjadi sel T helper 1.24

Jumlah sel T CD4+ dan sel T CD8+ meningkat di sepanjang saluran

napas, parenkim paru dan berkas otot polos saluran napas. Fungsi sel T

CD8+ adalah untuk membersihkan sel terinfeksi dengan mengapoptosis

atau mensitolisiskan sel. Sel parenkim paru dapat rusak oleh pengeluaran

substansi litik seperti perforin dan granzyme dari sel T CD8+.20 Sel T

CD4+ dan sel T CD8+ pada penderita PPOK perokok mengekspresikan

reseptor kemokin spesifik CXCR3, CCR5, dan CXCR6 tetapi tidak

mengekspresikan CCR3 atau CCR4 yang merupakan reseptor kemokin

pada asma yang diekspresikan oleh Th2.24

2. Makrofag/ monosit

Sel induk multipotensial sumsum tulang menghasilkan sel induk

mieloid yang berkembang menjadi sel promonosit dan granulosit. Sel

promonosit berdiferensiasi menjadi sel fagosit mononuklear, sel granulosit

menjadi sel fagosit polimorfonuklear. Sel fagosit mononuklear matang di

sumsum tulang kemudian masuk ke sirkulasi darah sebagai monosit dan

setelah 24 jam akan meninggalkan sirkulasi menuju ke jaringan. Makrofag


commit to user


di dalam jaringan akan mengalami diferensiasi, kemudian dapat hidup

berbulan-bulan di jaringan dan mempunyai nama yang berbeda-beda tetapi

fungsinya sama. Sel fagosit mononuklear mempunyai 2 fungsi yaitu

sebagai fagosit profesional yang fungsi utamanya menghancurkan antigen

dan sebagai antigen presenting cells (APC) yang berfungsi menyajikan

antigen kepada limfosit.23 Makrofag paru terdiri dari beberapa subpopulasi

antara lain sel dendrit, makrofag alveolar dan makrofag interstisial.

Makrofag alveoler mempunyai kapasitas fagositosis lebih tinggi.25 Sel

dendrit dahulu dikenal sebagai sel darah putih yang berfungsi sebagai

monosit dan makrofag. Sel dendrit saat ini dikenal sebagai APC poten.26

a. Sel dendrit

Sel dendrit pertama kali dideskripsikan oleh Paul Langerhans

pada tahun 1868 yang ditemukan di lapisan basal epidermis. Sel dendrit

imatur merupakan sel dendrit yang belum tersensitisasi sehingga belum

mampu melakukan sensitisasi terhadap sel T. Sel dendrit imatur banyak

terdapat di jaringan yang sering kontak dengan dunia luar, misalnya

pada kulit dan mukosa.26

Sel dendrit akan berfungsi sebagai APC jika menjadi sel dendrit

matur. Sel dendrit menjadi matur apabila toll like receptors (TLR) 2, 4

dan 9 mengikat antigen sebagai ligan.11 Sel dendrit akan

mengekspresikan major histocompatibility complex I (MHC I) dan

MHC II untuk dapat mempresentasikan antigen ke sel T.24 Sel dendrit

matur dikenali dari banyaknya sitokin yang diekspresikan

dipermukaannya yaitu: MHC I dan MHC II, integrins (CD54) dan

molekul kostimulator misalnya CD40, CD80, CD86.11 Akumulasi sel

dendrit dikenal sebagai sel langerhans yang berada di epitel dan

adventisia saluran napas kecil penderita PPOK.20 Soler dkk.

menemukan jumlah sel dendrit matur di saluran napas dan dinding

alveolar mengalami peningkatan pada penderita perokok.dikutip dari 27


commit to user


b. Makrofag alveolar/ interstisial

Makrofag merupakan derivat monosit di sirkulasi yang migrasi ke

paru sebagai respons terhadap kemoatraktan seperti CCL2 (monocyte

chemotactic protein 1/ MCP1) beraksi pada CCR2 dan CXCL1 beraksi

pada CXCR2. Kemokin yang diekspresikan makrofag akan menarik

netrofil dan akan melepaskan enzim protease.27

Makrofag/ monosit adalah sel efektor penting pada PPOK yang

mengeluarkan ROS, protein matriks ekstraseluler serta mediator lipid

antara lain: leukotrien, prostaglandin, sitokin, kemokin dan MMP.

Makrofag CD68+ paling dominan di submukosa bronkus pasien PPOK

dan jumlahnya meningkat seiring berat penyakit.20 Penelitian Setijadi

pada tahun 2005 dengan cara pemeriksaan kurasan bronkoalveolar

penderita perokok mendapatkan jumlah makrofag meningkat bermakna

pada perokok serta didapatkan korelasi kuat antara jumlah makrofag

dan MMP9 dibandingkan bukan perokok.28

3. Netrofil

Netrofil merupakan sel fagosit polimorfonuklear dengan jumlah

sekitar 70 % dari jumlah lekosit yang beredar di sirkulasi. Netrofil dapat

hidup di jaringan selama 2-3 hari. Lama hidup netrofil di saluran napas

tergantung oleh sitokin granulocyte-macrophage colony-stimulating factor

(GM-CSF) dan granulocyte-colony-stimulating factor.3 Netrofil berisi

butir-butir azurofilik primer dan sekunder. Butir azurofilik primer

mengandung asam hidrolase, mieloperoksidase dan neutromidase. Butir

azurofilik sekunder mengandung laktoferin dan lizozim.23

Netrofil terutama terdapat di epitel bronkus, kelenjar bronkus dan

serat otot polos saluran napas. Netrofil dapat ditemukan di lumen saluran

napas melalui pemeriksaan sputum atau melalui broncho alveolar lavage

(BAL). Jumlah netrofil sputum berkaitan dengan obstruktif saluran napas

berat dan seiring dengan penurunan fungsi paru.20


commit to user


Netrofil sampai di saluran napas melalui mekanisme aktivasi

kemoatraktan. Kemoatraktan netrofil seperti leukotriene B4 (LTB4), CXC

chemokine ligand 8 (CXCL8)/ IL-8), CXCL1/ growth-related oncogene-α

(GRO-α) dan CXCL5/ epithelial neutrophil activating protein 78 (ENA-

78) meningkat pada pasien PPOK. Tumour necrosis factor (TNF) dan IL-

1ß tidak menyebabkan aktivitas kemotaktik secara langsung tetapi melalui

peningkatan regulasi molekul adhesi pada sel endotel dan netrofil sehingga

terjadi akumulasi netrofil di saluran napas.25

Netrofil berperan penting pada patogenesis PPOK karena netrofil di

saluran napas dan alveoli menghasilkan enzim protease, netrofil elastase,

cathepsin G, proteinase-3, MMP8 dan MMP9 yang berkontribusi terhadap

kerusakan dinding alveolar. Enzim protease juga menginduksi hipersekresi

mukus saluran napas.3 Penelitian Rutgers dkk. dengan cara induksi sputum

menemukan perbedaan signifikan persentase netrofil pada bekas perokok

yang menderita PPOK dibandingkan kontrol sehat.4

4. Eosinofil

Eosinofil merupakan sel fagosit polimorfonuklear dengan jumlah

sekitar 2-5 % dari jumlah lekosit yang beredar di sirkulasi. Eosinofil dapat

hidup di jaringan selama 4-10 hari. Eosinofil mengekspresikan fcR untuk

imunoglobulin A (Ig A), Ig G, Ig E dan ligan untuk beberapa molekul

adhesi. Granul eosinofil mengandung myelin basic protein (MBP) dan

peroksidase eosinofil.23

Perekrutan eosinofil ke jalan napas melalui beberapa tahap yang

dimediasi oleh sitokin yang dihasilkan oleh Th2. Tahap pertama adalah

akibat peningkatan produksi eosinofil di sumsum tulang di bawah

pengaruh IL-5 dan eotaxin. Kedua, target organ mengalami peningkatan

adhesi terhadap eosinofil akibat pengaruh sitokin IL-4 dan IL-13. Sitokin

tersebut akan meningkatkan ekspresi vascular cell adhesion molecule

(VCAM)-1 pada sel-sel endotel paru yang memudahkan ikatan dengan

eosinofil.6


commit to user


Meskipun dominansi inflamasi PPOK adalah netrofilik, tetapi

dengan induksi sputum ternyata ditemukan eosinofil pada 20-40 %

penderita PPOK stabil. Eosinofil juga mengalami peningkatan saat

eksaserbasi. Eotaxin merupakan kemokin CC yang dikeluarkan sel dinding

saluran napas yang mengaktivasi kemokin reseptor CCR3 untuk

mengekspresikan eosinofil dan menarik ke jaringan.6 Bronkitis kronik

yang mengalami eksaserbasi terjadi peningkatan ekspresi CC chemokine

ligand 5 (CCL5).20

Eosinofil berisi protein kationik yang tersimpan dalam granula,

antara lain: major basic protein (MBP), eosinophil cationic protein (ECP),

eosinophil peroxidase (EPO), dan eosinophil-derived neurotoxin (EDN).

Protein-protein tersebut toksik terhadap sel epitel bronkus.6 Eosinofil

merupakan sumber cysteinyl-leukotrienes yang akan meningkatkan sekresi

mukus di epitel dan meningkatkan kontraksi otot saluran napas.29

Inflamasi eosinofilik pada PPOK mewakili subgrup PPOK yang

berbeda.20 Terapi kortikosteroid sistemik memberikan respons terhadap

inflamasi eosinofilik.6 Penelitian Rutgers dkk. dengan cara induksi

sputum menemukan perbedaan signifikan persentase eosinofil pada bekas

perokok yang menderita PPOK dibandingkan kontrol sehat.4

5. Sel epitel

Sel epitel saluran napas penting untuk pertahanan jalan napas.

Mukus yang diproduksi sel goblet akan menjebak bakteri dan partikel

terinhalasi.3 Produksi dan sekresi sel epitel saluran napas distimulasi oleh

asap rokok, komponen bakteri, stres oksidatif dan sitokin proinflamasi

misalnya TNFα dan IL-1ß.25 Sel epitel akan mensekresi defensins dan

peptida kationik yang berperan sebagai antimikroba dengan mensekresikan

antioksidan atau antiprotease seperti secretory leukoprotease inhibitor

(SLPI). Sel epitel juga mensekresikan Ig A yang berperan dalam sistem

imun adaptif.3


commit to user


Epitel alveolar saluran napas merupakan sumber mediator

proinflamasi dan protease.3 Mediator inflamasi dan sitokin yang

dikeluarkan sel epitel saluran napas antara lain: CXCL8 (IL-8), IL-17,

CXCL-1 (GRO-α), CXCL5 (ENA-78), CXCL-6/ granulocyte chemotactic

protein 2 (GCP-2) dan regulated on activation, normal T-cell expressed

and secreted (RANTES)/ CCL5. Sel epitel bronkus mengeluarkan

transforming growth factor-ß (TGF-ß) yang terlibat dalam proses fibrosis

saluran napas.25

6. Sel otot polos

Sel otot polos saluran napas tidak hanya berkaitan dengan

kontraktilitas tetapi mampu mengekspresikan dan mengeluarkan sitokin,

kemokin, faktor pertumbuhan dan protease yang berperan dalam inflamasi.

Sel otot polos saluran napas memproduksi sitokin dan kemokin antara lain:

IL-6, CXCL8/ IL-8, CCL2/ MCP-1, -2/ CCL8 dan -3/ CCL7, CXCL1/

GRO-α, CXCL10/ IFN-γ-inducible protein 10 (IP-10) dan GM-CSF. Sel

otot polos saluran napas juga mengeluarkan IL-1ß, TNFα, connective

tissue growth factor (CTGF) dan TGF-ß.20

7. Sel B

Peningkatan sel B dan bronchus-associated lymphoid tissue pada

biopsi bronkus penderita PPOK tingkat lanjut menggambarkan respons

imun adaptif infeksi kronik pada PPOK.30 Folikel limfoid berisi sel B dan

sel dendrit folikuler berdampingan dengan sel T yang terdapat pada

dinding bronkus dan parenkim pasien emfisema.31 Sel plasma berasal dari

sel B matang ditemukan dalam jumlah besar di subepitel dan dalam

kelenjar submukosa pada penderita PPOK dan mayoritas dari sel-sel ini

mengekspresikankan IL-4 dan IL-5.32 Peningkatan jumlah sel B dan

penurunan jumlah sel T regulator (Treg) menunjukkan terdapat

kemungkinan peran respons autoimun pada PPOK.20


commit to user


8. Sitokin/ kemokin

Asap rokok dan iritan inhalasi lain akan mengaktivasi sel epitel dan

makrofag untuk melepaskan sitokin-sitokin termasuk faktor pertumbuhan

(TGF-β dan FGFs) yang merangsang proliferasi fibroblas sehingga

mengakibatkan fibrosis saluran napas. Sel-sel tersebut mensekresi sitokin

proinflamasi misalnya TNFα, IL-1β dan IL-6 yang meningkatkan reaksi

inflamasi dan beberapa kemokin akan menarik sel inflamasi dari sirkulasi

ke paru. Kehadiran monosit karena CCL2 yang beraksi melalui CCR2 (di

paru berdiferensiasi menjadi makrofag); CXCL1 dan CXCL8 beraksi

lewat CXCR2 untuk menarik netrofil dan monosit; dan CXCL9, CXCL10

dan CXCL11 beraksi lewat CXCR3 menarik sel Th1 dan sel Tc yang

keduanya menghasilkan IFNγ. Hipersekresi mukus dirangsang oleh

epidermal growth factor (EGF) dan TGF-α.33 Gambar 1 memperlihatkan

interaksi sel dan sitokin proinflamasi pada PPOK.33

Gambar 1. Interaksi sitokin/ kemokin pada PPOK. Ket,: CXCL= CXC chemokine ligand, CCL= CC chemokine ligand, IL= interleukin, TNF= tumour necrosis faktor, TGF= transforming growth faktor, EGF= epidermal growth faktor, VEGF= vascular endothelial growth faktor, MMP= matrix metalloproteinase, CTGF= connective tissue growth factor.

Dikutip dari (33)


commit to user


C. MEKANISME INFLAMASI PADA PPOK

Mekanisme sentral yang mendasari inflamasi pada PPOK adalah

respons terhadap inhalasi partikel dan polutan. Inflamasi yang dimediasi sel T

di paru masih menetap beberapa tahun walaupun telah berhenti merokok.

Mekanisme inflamasi PPOK terbagi menjadi 3 tahap: tahap respons inisiasi

terhadap asap rokok, aktivasi dan proliferasi sel T serta reaksi imun adaptif.24

1. Tahap respons inisiasi terhadap asap rokok

Zat iritan seperti asap rokok dalam mencetuskan respons imun

bawaan dijelaskan oleh hipotesis Matzinger (danger hypothesis) yaitu

respons imun bawaan tidak hanya diakibatkan oleh mikroba sendiri

melainkan juga karena kerusakan jaringan dan celluler stress. Sel epitel

yang rusak karena asap rokok melepaskan danger signals bertindak

sebagai ligan untuk toll-like receptors 4 (TLR4) dan TLR2 epitel. Produk

sel inflamasi dapat merusak matriks ekstraselular, menyebabkan

pelepasan ligan dan aktivasi TLR. Hal ini akan mengaktivasi NFκB

menyebabkan sel dendrit matur dan bermigrasi ke organ limfe lokal. Aksi

ini memicu produksi kemokin dan sitokin menghasilkan respons inflamasi

bawaan. Inflamasi bawaan pada tahap ini apabila diminimalkan maka

inflamasi tidak akan berkembang ke imunitas adaptif dan proses penyakit

kemungkinan terhenti di tahap ini.24

2. Tahap aktivasi dan proliferasi sel T

Ikatan ligan (danger signal) yang berasal dari epitel cidera dengan

TLR membuat sel dendrit menjadi matur sehingga terjadi ekspresi protein

MHC II, molekul kostimulator (CD80 dan CD86) untuk

mempresentasikan antigen ke sel T. Sel dendrit matur menghasilkan IL-6

yang meningkatkan jumlah sel T efektor dengan cara menghilangkan

sinyal dari sel Treg. Interleukin-12 yang dihasilkan sel dendrit matur akan

mengaktifkan STAT4 yang menginduksi diferensiasi sel T menjadi Th1

dan akan merangsang produksi IFNγ. Sel T kemudian berproliferasi


commit to user


menjadi sel efektor Th1 CD4+ dan sel sitolitik CD8+. Mekanisme toleransi

atau pengaturan sistem imun ditentukan di stadium ini. Proliferasi sel T

efektor menjadi banyak dengan cepat (homing).24

3. Tahap reaksi imun adaptif

Kegagalan toleransi/ regulasi sistem imun pada tahap aktivasi dan

proliferasi sel T menyebabkan berkembangnya inflamasi sistem imun

adaptif di paru yang terdiri dari sel T CD4+ Th1, sel T sitolitik CD8+ dan

IgG yang diproduksi sel B. Sel Treg dan sel T γδCD8+ juga memodulasi

tingkat keparahan inflamasi sistem imun adaptif. Hasil akhir proses

inflamasi yang diinduksi oleh sel T CD4+ Th1 dan aktivasi sel imun

bawaan yang memproduksi stres oksidatif dan proteinase bersama sel T

sitolitik CD8+ dan sel B menyebabkan nekrosis, apoptosis, deposisi

kompleks imun dan komplemen, kerusakan dan airway remodelling,

emfisema serta penumpukan material antigenik.24

D. STRES OKSIDATIF

Inflamasi paru kronik pada PPOK terjadi karena ketidakseimbangan

antara oksidan dan antioksidan sehingga terjadi peningkatan stres oksidatif.

Sumber stres oksidatif berasal dari pajanan eksogen dan endogen. Sumber

oksidan eksogen berasal dari asap rokok dan polutan udara, oksidan endogen

berupa ROS dihasilkan oleh sel-sel inflamasi dan jalan napas.34 Pertahanan

antioksidan yang efisien penting untuk melindungi paru melawan pajanan

oksidan endogen dan eksogen. Jaringan paru mempunyai kapasitas untuk

membangun respons adaptif dengan cepat terhadap stres oksidatif melalui

pengerahan pertahanan antioksidan.35

Reactive oxygen species seperti anion superoksida (O2-) dan radikal

hidroksil (OH) adalah spesies tidak stabil yang mampu menginisiasi oksidasi

menyebabkan oksidasi protein, DNA dan lemak menyebabkan kerusakan

paru langsung atau dengan menginduksi berbagai respons seluler melalui

pembentukan spesies metabolik reaktif sekunder.36 Reactive oxygen species


commit to user


dapat menginisiasi respons inflamasi paru melalui aktivasi factor-faktor

transkripsi yaitu NFκß dan activator protein (AP)-1 serta jalur transduksi

sinyal lain seperti mitogen-activated protein (MAP) kinases dan

phosphatidylinositide-3-kinase (PI3K), chromatin remodeling (histone

acetylation/ deacetylation) menyebabkan peningkatan ekspresi gen-gen

mediator proinflamasi.34,35 Gambar 2 memperlihatkan efek stres oksidatif

pada paru.20

E. TARGET TERAPI MOLEKULER PPOK

Pendekatan terapi target molekuler PPOK berdasarkan pengetahuan

patogenesis molekuler PPOK.37 Antagonis mediator spesifik misalnya

inhibitor LTB4, IL-8 mulai dikembangkan. Inhibitor TNFα digunakan pada

PPOK dengan gambaran inflamasi sistemik.38

Destruksi jaringan dihambat dengan inhibitor protease misalnya

inhibitor netrofil elastase, cathepsins atau MMP. Anti inflamasi misalnya

phosphodiesterase (PDE)-4 inhibitor atau penghambat sinyal transduksi

seperti inhibitor dari inhibitor nuclear factor-κB kinase (IKK-2), p38 mitogen

activated protein (MAP) kinase atau phosphoinositide-3-kinase.38

Obat-obatan yang menghambat TGF-β akan menghambat fibrosis di

saluran napas kecil. Obat yang menghambat produksi mukus antara lain

epidermal growth factor receptors inhibitor dan calcium-activated chloride

channels (CACC). Pendekatan terapi pada kasus emfisema menggunakan

retinoid dan sel punca.38 Target terapi molekuler PPOK secara ringkas

terlihat pada gambar 3.38


commit to user


Gambar 2. Efek stres oksidatif pada paru: a. Efek oksidatif membran asam lemak menyebabkan peroksidasi lipid dan

reaktif aldehid. b. Aktivasi intraseluler kinase dan faktor transkripsi menyebabkan

transkripsi gen antioksidan dan proinflamasi. Ket.: PUF= polyunsaturated fatty acid, LOOH= lipid hydroperoxide, 4-HNE= 4-hydroxy-2-nonenal, MDA= malondialdehyde, TNF= tumour necrosis factor, LPS= lipopolysaccharide, ROS= reactive oxygen species, GSH= reduced glutathione, GSSG= oxidised glutathione, Nrf= nuclear faktor erythoid 2-related factor, KEAP= Kelch-like erythroid-cell-derived protein with CNC homology-associated protein, MAP= mitogen-activated protein kinase, ERK= extracellular signal-regulated kinase, MEKK= MAP/ ERK kinase kinase, MKK= MAP kinase kinase, JNK= c-Jun N-terminal kinase, ASK= apoptosis signal-regulating kinase, MAPK= MAP kinase, PKC= protein kinase C, PI3K= phosphatidylinositol 3- kinase, Akt= Akt kinase, GSK= glycogen synthase kinase, IKK= inhibitor of nuclear faktor (NF)-κB kinase, AP= activator protein, Ref= redox factor, IL= interleukin, iNOS= inducible nitric oxide synthase, γGCS= λ-glutamylcysteine synthetase, SOD= superoxide dismutase, HO= haem oxygenase.

Dikutip dari (20)


commit to user


F. KALSITRIOL

Kalsitriol merupakan metabolit aktif vitamin D.9 Vitamin D merupakan

nutrient kelompok sterol yang berasal dari diet dan sintesis endogen. Sumber

diet berasal dari ikan, susu, mentega, kuning telur dan sayuran. Vitamin D

terdiri dari dua jenis, yaitu vitamin D2 (ergokalsiferol) dan vitamin D3

(kholekalsiferol). Ergokalsiferol terdapat dalam sayuran, sedangkan

kholekalsiferol terdapat pada hewan. Sinar ultraviolet matahari (290-320 nm)

akan mengubah 7-dehydrocholesterol di kulit menjadi previtamin D3. Kedua

jenis vitamin D tersebut memiliki struktur kimia berbeda, namun fungsinya

identik.13

Gambar 3. Target terapi PPOK. Ket.: PDE4= phosphodiesterase-4, p38 MAPK= p38 mitogen activated protein, IKK-2= inhibitor of nuclear factor-κB kinase, PI3K-γ= phosphoinositide 3 kinase-gamma, PPAR-γ= peroxisome proliferation activated receptor-γ, TGF-β= transforming growth factor-β, CTG= connective tissue growth factor, IL-8= interleukin-8, CXC= cysteine-X-cysteine, LTB4= leukotriene B4, TNF= tumour necrosis factor, NE= neutrophil elastase, MMP= matrix metalloproteinase, EGFR= epidermal growth factor receptor, CACC= calcium-activated chloride channel.

Dikutip dari (38)


commit to user


Beberapa faktor akan menghambat produksi vitamin D, antara lain:

ketinggian tinggi, hiperpigmentasi, musim dingin dan hal-hal yang

menghalangi sinar matahari termasuk pakaian dan sunblocks.13 Vitamin D

saat ini dikenal 6 jenis (D2-D7) yang dibedakan berdasarkan differing side

chains, tetapi hanya ada 2 bentuk vitamin D yang mempunyai fungsi biologis

yaitu D2 dan D3.39

1. Biosintesis

Pecahan cincin B pada provitamin D akan ditempati oleh 5,7-

dienesterol dengan bantuan sinar ultraviolet matahari menjadi previtamin

D diikuti reaksi isomerisasi thermal sehingga terbentuk vitamin D, seperti

terlihat pada gambar 4.39

Gambar 4. Biosintesis vitamin D dari provitamin D. Dikutip dari (39)

Sumber vitamin D berasal dari makanan akan diserap pada bagian

usus halus proksimal, kemudian vitamin D bersama dengan kilomikron

diangkut ke dalam sistem limfatik yang akan dilepaskan dan masuk ke

pembuluh darah (plasma). Vitamin D di dalam plasma darah dibawa oleh

suatu protein petransport yaitu vitamin D-binding protein (DBP),

selanjutnya vitamin D ditransportasikan ke liver.40 Vitamin D di

mikrosom/ mitokondria liver dihidroksilasi pada posisi C-25 oleh

cytochrome P450 vitamin D 25 hydroxylase (termasuk CYP2R1,

CYP2D11 dan CYP2D25) menjadi 25-hydroxyvitamin D/ [25(OH)D] atau

kalsidiol.39,40


commit to user


Kalsidiol selanjutnya memasuki sirkulasi menuju ginjal. Kalsidiol

diserap masuk ke proksimal tubulus ginjal oleh megalin.40 Kalsidiol

mengalami hidroksilasi pada posisi ke-1 menjadi 1α-25-dihydroxyvitamin

D [1,25(OH)2D] dengan bantuan enzim 1α-hidroksilase. Senyawa

1,25(OH)2D ini dikenal sebagai kalsitriol yang merupakan metabolit

vitamin D aktif.39 Aktivasi kalsitriol terlihat pada gambar 5.40

Gambar 5. Aktivasi vitamin D menjadi metabolit aktif kalsitriol. Dikutip dari (40)

2. Farmakodinamika

Mekanisme aksi utama kalsitriol adalah di usus halus dan tulang.

Kalsitriol sebagai metabolit aktif vitamin D menstimulasi absorbsi kalsium

di usus halus.41 Aktivasi ikatan vitamin D dengan reseptor vitamin D

(VDR) di tulang, ginjal, dan sel kelenjar paratiroid menjaga pemeliharaan

kalsium serum dan kadar fosfor dalam batas normal dan efeknya terkait

dengan mineralisasi dan pergantian tulang.42 Mekanisme kerja molekuler

vitamin D lainnya adalah dengan mengikat dan mengaktivasi VDR di

berbagai sel termasuk faktor transkripsi yang mengkode gen

proinflamasi.43


commit to user


3. Farmakokinetika

Kalsitriol cepat diabsorbsi di usus halus. Konsentrasi puncak dengan

kalsitriol oral dosis tunggal 0,25 µg sampai 1,0 µg tercapai dalam waktu 3-

6 jam. Efek farmakologis dosis tunggal dicapai dalam waktu 3 hari.

Pemberian kalsitriol berturutan akan tercapai kondisi steady state dalam

waktu 7 hari. Dosis kalsitriol yang direkomendasikan untuk pengobatan

osteoporosis adalah 0,25-1,0 µg perhari diberikan 2 kali sehari. Dosis

kalsitriol jika digunakan sebagai imunomodulator belum diketahui secara

pasti. Obat-obatan yang mempengaruhi efektifitas kalsitriol antara lain:

kolestiramin menghambat absorbsi kalsitriol di usus, phenobarbital

menurunkan konsentrasi kalsitriol dalam plasma dengan cara

meningkatkan metabolismenya. Penggunaan kalsitriol bersama thiazid

akan meningkatkan risiko hiperkalsemia dan penggunaan bersama dengan

digitalis akan meningkatkan risiko aritmia.41

Ginjal juga menghasilkan 24,25-dihydroxyvitamin D yang

merupakan metabolit inaktif. Enzim 25-hydroxyvitamin D 24 hydroxylase

(CYP24) termasuk enzim mitokondria P450 yang menghidrolisa 25(OH)D

dan 1,25(OH)2D menjadi 1,24,25(OH)3D (calcitroic acid) untuk

diekskresikan melalui kandung empedu.39,44 Bila kadar kalsium darah

rendah, kelenjar paratiroid mengeluarkan hormon parathormon untuk

meningkatkan sintesis kalsitriol. Metabolisme vitamin D secara ringkas

terlihat pada gambar 6.44 Jaringan adiposa merupakan tempat

penyimpanan vitamin D, tetapi belum ada bukti kalau penurunan berat

badan secara cepat akan melepaskan vitamin D ke sirkulasi menyebabkan

toksisitas.45

G. DEFISIENSI DAN TOKSISITAS VITAMIN D

Manifestasi defisiensi vitamin D umumnya berhubungan dengan

metabolisme tulang antara lain: rakitis yaitu suatu kelainan dari tulang akibat

kekurangan kalsium atau fosfor, osteomalasia yaitu suatu keadaan yang


commit to user


ditandai oleh dekalsifikasi sebagian tulang mengakibatkan tulang menjadi

lunak dan rapuh.13 Defisiensi vitamin D dapat asimptomatis dan tidak khas

seperti kelemahan otot, nyeri muskuloskeletal, mudah lelah, gangguan mood

dan kurang konsentrasi.46

Gambar 6. Metabolisme vitamin D. Dikutip dari (44)


commit to user


Kecukupan vitamin D dapat dinilai dari kadar 25(OH)D dari hasil

pemeriksaan serum. Kadar 25(OH)D ideal adalah 40-70 ng/ ml, kurang jika

25(OH)D < 40 ng/ ml, lebih jika 25(OH)D > 100 ng/ ml dan kadar toksik jika

25(OH)D > 150 ng/ ml (374 nm/ l).46,47 Toksisitas vitamin D sangat lebar,

sinar matahari perhari memberikan sumber vitamin D (ekuivalen dengan

preparat oral) sebesar 250 µg (10.000 IU), sehingga dosis ini dipandang

sebagai dosis normal harian. Toksisitas paling utama berhubungan dengan

gejala hiperkalsemia yang dicapai dengan dosis 1000 µg (40.000 IU) per hari

pada individu sehat selama beberapa bulan pemberian.45

Gejala toksisitas vitamin D meliputi: hiperkalsemia (kalsium serum >

10 mg/ dl), mual, muntah yang sulit dibedakan dengan gejala gastroenteritis

pada umumnya, sehingga pemeriksaan kadar 25(OH)D serum sangat

diperlukan untuk membedakannya.45,48 Mengembalikan hiperkalsemia karena

efek toksik vitamin D sangat lama karena waktu paruh 25(OH)D adalah 25-

62 hari.45,47

H. MANFAAT VITAMIN D

Vitamin D berkaitan erat dengan berbagai macam penyakit (kanker,

kardiovaskuler, hipertensi, stroke, diabetes, multipel sklerosis, rheumatoid

arthritis, inflamatory bowel disease, periodental disease, nyeri kronik,

osteoporosis, dan sebagainya), menunjukkan bahwa vitamin D merupakan

suatu bahan yang mempunyai fungsi luas, efek pleiotropic, reparasi, autokrin

dan endokrin.45,49 Vitamin D mempunyai bermanfaat terhadap efek kalsemik

dan nonkalsemik.49

1. Efek kalsemik

25-hydroxyvitamin D di dalam serum mempunyai waktu paruh

panjang dan mencerminkan status vitamin D seseorang. 25-hydroxyvitamin

D dihidroksilasi di ginjal oleh 1 α-hydroksilase (CYP27B1) menjadi 1,25-

(OH)2D yang merupakan metabolit aktif vitamin D di bawah kontrol ketat

kalsium serum dan fosfat dan diatur oleh hormon paratiroid (PTH),


commit to user


kalsitonin dan phosphatonins. Kalsitriol menginduksi ekspresi 24-

hydroksilase (CYP24A1), yang mengkatabolik 25(OH)D dan 1,25(OH)2D

menjadi metabolit inaktif larut air dan berfungsi sebagai regulator umpan

balik negatif. Kalsitriol mempunyai efek kalsium dengan cara mengikat

reseptor vitamin D (VDR). Kalsitriol setelah berikatan dengan DNA

spesifik vitamin D respons elements (VDREs) dan kompleks jaringan

protein akan mengatur ekspresi sejumlah besar gen. Aktivasi ikatan ligan-

VDR di usus, tulang, ginjal, dan sel kelenjar paratiroid menjaga

pemeliharaan kalsium serum dan kadar fosfor dalam batas normal.42

Kadar serum 25(OH)D berkaitan dengan densitas mineral tulang

(dipakai untuk mempertahankan homeostasis kalsium) pada berbagai

populasi dan kadar rendah 25(OH)D berbanding terbalik dengan nilai PTH

yang akan berkontribusi terhadap kerusakan matriks kolagen dan mineral

tulang, menyebabkan osteopenia, osteoporosis, dan peningkatan risiko

patah tulang.42,50

2. Efek nonkalsemik/ ekstrakalsemik

Sel-sel jaringan ekstrarenal misalnya: kulit, tulang, prostat, dan sel-

sel imun mengandung enzim 1α-hydroksilase. Meskipun enzim yang

ditemukan identik dengan yang enzim yang berada di ginjal, ekspresinya

diatur oleh sinyal imun tubuh daripada oleh mediator tulang dan

homeostasis kalsium.51 Kadar 1,25(OH)2D tinggi mempunyai fungsi

autokrin dan parakrin pada reseptor nuklir VDR yang terdapat dalam

berbagai sel dan jaringan. Kalsitriol merupakan imunomodulator kuat dari

sistem imun adaptif dan merangsang respons imun bawaan terhadap

infeksi.49 Vitamin D berkaitan dengan fungsi otot rangka, sehingga

suplementasi vitamin D merupakan target terapi nonkalsemik untuk

pemeliharaan tulang pada penyakit kronik, termasuk pada PPOK. Efek

nonkalsemik vitamin D antara lain: antimikroba, imunomodulator,

remodelling jaringan paru dan fungsi pada otot perifer. Efek kalsemik dan

nonkalsemik secara ringkas terlihat pada gambar 7.49


commit to user


a. Antimikroba

Eksaserbasi PPOK dapat dipicu oleh virus, bakteri, kuman

atipikal atau kombinasi.52 Lima puluh persen eksaserbasi karena bakteri

patogen potensial terdeteksi dalam pemeriksaan sputum. Bakteri

patogen juga ditemukan pada 30-40 % penderita PPOK stabil dalam

bentuk kolonisasi bakteri yang tidak sepenuhnya bisa dipahami.52,53

Gambar 7. Efek kalsemik dan nonkalsemik/ ekstrakalsemik vitamin D Dikutip dari (49)

Pengobatan dengan antibiotik untuk mengurangi reaksi inflamasi

tidak hanya digunakan saat eradikasi total tetapi juga digunakan pada

penderita dengan inflamasi saluran napas karena kolonisasi bakteri.54

Pengobatan antimikroba yang tepat merupakan andalan dalam

pengobatan eksaserbasi akut, sedangkan dalam kasus kolonisasi

pengobatan antibiotik jangka panjang akan berkontribusi terjadi

multiresistensi. Wang dkk. membuktikan bahwa pada jenis sel yang

berbeda (sel epitel dan sel-sel darah putih) terdapat pengkodean gen

untuk polipeptida antimikroba yaitu cathelicidin (LL-37) diperantarai


commit to user


oleh promotor mengandung VDRE.55 Peningkatan kompleks lokal

1,25(OH)2D-VDR (melalui TLR2) dalam monosit merangsang produksi

LL-37 mengakibatkan peningkatan eradikasi Mycobacterium

tuberculosis intraselular.56 Cathelicidin efektif dalam membunuh

sejumlah strain resisten antibiotik misalnya Pseudomonas aeruginosa,

Staphylococcus aureus, virus, dan klamidia.57 Cathelicidin banyak

ditemukan di epitel permukaan saluran napas manusia, kelenjar

submukosa dan dari granul sekretorik makrofag dan netrofil.58

Kekurangan vitamin D dapat meningkatkan risiko infeksi

pernapasan kronik dan kolonisasi pada saluran pernapasan. Sebaliknya,

peningkatan konsentrasi 25(OH)D pada pasien dengan PPOK dapat

mengurangi beban bakteri dan eksaserbasi akut.49

b. Imunomodulator

Semua sel sistem imun adaptif termasuk sel dendrit, monosit, sel

T, sel B dan sel natural killer (NK) mengekspresikan VDR sebelum

atau setelah tersensitisasi dan sensitif terhadap 1,25(OH)2D. Kadar

vitamin D tinggi berpotensi menghambat pematangan sel dendrit

mengakibatkan ekspresi molekul MHC II berkurang sehingga produksi

sitokin proinflamasi (IL-2, IL-12, IFNγ dan IL-23) berkurang. Musim

dingin dan awal musim semi ketika kadar 25(OH)D lebih rendah lebih

banyak terjadi eksaserbasi PPOK dan penyakit autoimun sehingga

memperkuat hipotesis bahwa antara vitamin D, PPOK dan kekebalan

adaptif saling terkait.49

c. Remodeling jaringan paru

Kalsitriol tidak hanya terlibat dalam proliferasi sel, apoptosis dan

diferensiasi sel tetapi juga mengatur homeostasis matriks ekstraseluler

pada jaringan lain selain tulang terutama di paru dan kulit melalui

pengendalian TGF-β, MMP dan plasminogen activator systems

(PAF).59


commit to user


d. Fungsi pada otot perifer

Mekanisme yang mendasari disfungsi otot rangka pada PPOK

belum sepenuhnya dipahami. Hambatan aktivitas, peningkatan stres

oksidatif, inflamasi sistemik, hipoksia dan penggunaan steroid jangka

panjang diduga menjadi penyebab utama disfungsi otot rangka.60

Kelemahan otot sering didapatkan pada rakitis dan gagal ginjal kronis.

Studi epidemiologi Bischoff-Ferrari dkk. menemukan hubungan positif

korelasi antara kadar 25(OH)D dengan fungsi ekstremitas bawah pada

orang tua.61

I. VITAMIN D SEBAGAI IMUNOMODULATOR PADA PPOK

Hampir setiap jaringan tubuh mempunyai reseptor vitamin D yang

berinteraksi dengan metabolit aktif vitamin D (kalsitriol). Aktivasi VDR

dalam sistem imun menghasilkan produk gen yang bersifat antiproliferasi,

prodiferensiasi dan mempunyai efek imunomodulator. Kalsitriol mempunyai

efek supresif terhadap jalur sinyal NFκB pada sel T, monosit, makrofag

sehingga berpengaruh terhadap ekspresi molekul permukaan sel.9

1. Mekanisme kerja molekuler vitamin D

Mekanisme kerja 1,25(OH)2D adalah dengan mengikat dan

mengaktivasi VDR. Reseptor vitamin D merupakan reseptor nuklir dan

faktor transkripsi yang diaktifkan oleh suatu ligan. Ikatan ligan-VDR akan

mengaktivasi transkripsi melalui heterodimerisasi dengan reseptor retinoid

X (RXRs) yang diperlukan untuk meningkatkan afinitas ikatan DNA pada

VDRE yang sesuai dan terletak di daerah regulasi gen target

1,25(OH)2D.43 Ikatan DNA VDR/ RXR heterodimer disebut sebagai

protein koregulator yang berfungsi mengendalikan modifikasi histon,

remodeling kromatin, mengikat RNA polimerase II dan inisiasi

transkripsi.62-64 Ikatan VDR-ligan 1,25(OH)2D akan menekan transkripsi,

VDR/ RXR heterodimer dapat menggeser ikatan DNA-faktor nuklir

sebagai pengaktif sel T sehingga akan menekan ekspresi gen sitokin.65,66


commit to user


2. Sinyal vitamin D dan metabolisme dalam sistem imun

Reseptor vitamin D terdapat di sebagian besar sel sistem imun tubuh,

termasuk limfosit T, netrofil dan APC seperti sel dendrit dan makrofag.67,68

Kalsitriol merupakan penghambat maturasi sel dendrit yang dikenal

sebagai suatu APC poten dan berpengaruh langsung terhadap limfosit T

sehingga menghambat proliferasi sel T.43 Sinyal 1,25(OH)2D akan

merepresi transkripsi gen pengkode sitokin sel Th1, IFNγ dan IL-2.65

Kalsitriol akan menekan presentasi antigen, aktivasi dan rekrutmen sel

Th1.43

Ekstrarenal 1α-hydroksilase (CYP27B1) berkontribusi penting

terhadap fisiologi vitamin D. Makrofag dan sel dendrit yang teraktivasi

akan mengekspresikan CYP27B1 dan tidak seperti enzim di ginjal yang

oleh diatur sinyal homeostatik Ca2+ tetapi diatur oleh input imunitas

terutama IFNγ dan reseptor TLR pattern recognition.43,51,69,70 Hal ini

membuat sistem imun responsif terhadap kadar 25(OH)D dalam sirkulasi.

Respons VDR sangat lemah atau tidak ada dalam serum individu

kekurangan vitamin D yang dapat diatasi dengan suplemen vitamin D.

Stimulasi kompleks reseptor TLR4/ CD14 dengan lipopolisakarida akan

menginduksi ekspresi CYP27B1.70

J. MATURASI SEL DENDRIT

Sel dendrit dalam keadaan imatur (steady state) terdapat di sebagian

besar jaringan perifer, sebagian besar di kulit dan mukosa yang berhubungan

dengan dunia luar (kecuali kornea). Sel dendrit matur dikenali dari banyaknya

sitokin yang diekspresikan dipermukaannya yaitu: MHC class I dan II,

integrins (CD54), dan co-stimulatory molecules (CD40, CD80, CD86).

Maturitas sel dendrit dipicu oleh berbagai faktor baik dari endogen maupun

eksogen antara lain:11

- Sitokin proinflamasi, antara lain: GM-CSF, IL-1β, TNFα, IFNγ dan

cyclooxygenase metabolites (prostaglandin E2).


commit to user


- Komponen bakteri atau virus, antara lain: lipopolisakarida (LPS),

unmethylated cytosine poly-guanine (CpG) motifs, double-stranded

RNA.

- Interaksi berbagai molekul misalnya TNF receptor (TNFR) superfamily

(CD40, RANK, TNFR) pada permukaan sel dendrit dengan ligan saat

terjadi interaksi sel dendrit dan sel T.

1. Jalur sinyal aktivasi NFκB

Rangsangan endogen dan eksogen menyebabkan maturitas sel

dendrit melalui faktor transkripsi yang diatur oleh NFκB sehingga jalur

aktivasi sinyal NFκB merupakan target terapi untuk menekan reaksi

inflamasi. Nuclear factor-κB dapat merangsang dan mengekspreksi gen

melalui ikatan dengan elemen κB dalam suatu promoter. Nuclear factor-

κB mamalia terdiri dari 5 macam protein homodimer dan heterodimer

antara lain: p50/ p105 (atau NFκB1), p52/ p100 (atau NF-κB2), p65/

RelA, RelB, dan RelC. Kompleks NFκB terjaga di sitoplasma oleh suatu

inhibitor NFκB yaitu IκBs. Phosporilasi IκBs oleh kompleks IκB kinase

(IKK) menyebabkan degradasi IκB sehingga NFκB akan teraktivasi.

Nuclear factor-κB yang teraktivasi dapat bebas melakukan translokasi ke

nukleus menyebabkan aktivasi dan reaksi inflamasi.11 Kompleks NFκB,

IκB dan IKK terlihat pada gambar 8.71

Mekanisme aktivasi NFκB melalui beberapa jalur, antara lain:

atypical pathway (IKK dependen dan IKK independent), canonical

pathway dan non-canonical pathway seperti terlihat pada gambar 9.71

Canonical pathway dirangsang oleh TNFα, IL-1 dan oleh rangsang lain

yang tergantung pada IKKβ. Aktivasi ini menghasilkan phosphorilasi (P)

IκBα pada Ser32 and Ser36 menghasilkan ubiquitylation (Ub) dan

degradasi dari 26S proteasome. Kompleks NFκB bebas akan memudahkan

masuk ke nukleus. Aktivasi IKK-dependent dari NFκB dapat diakibatkan

oleh genotoxic stress. Nuclear factor-κB essential modifier (NEMO) akan

melokalisir dalam nukleus, mengalami sumoylated kemudian ubiquitylated


commit to user


yang merupakan suatu proses tergantung pada ataxia telangiectasia

mutated (ATM) checkpoint kinase. Nuclear factor-κB essential modifier

akan kembali ke sitoplasma bersama ATM, tempat terjadi aktivasi IKKβ.71

Gambar 8. Kompleks NFκB, IκB dan IKK. Ket.: RHD= Rel-homology Domain, TAD= C-terminal transcription activation domain, ANK= ankyrin repeat motif, CC= coiled-coil; DD= region with homology to a death domain; HLH= helix–loop–helix; LZ= RelB transactivation-domain containing a putative leucine-zipper-like motif; NBD= NEMO-binding domain; PEST= domain rich in proline (P), glutamate (E), serine (S) and threonine (T); ZF= zinc-finger domain.

Dikutip dari (71)

Aktivasi NFκB dari IKK-independent atypical pathways melibatkan

casein kinase-II (CK2) dan tyrosine-kinase-dependent pathways. Non-

canonical pathway menghasilkan aktivasi IKKα melalui NFκB inducing

kinase (NIK) yang diikuti phosphorylase dari subunit NFκB p100 oleh

IKKα. Hal ini menghasilkan proteasome dependent processing dari p100

menjadi p52 yang akan mengaktivasi p52-RelB heterodimer dan

merupakan target κB elements. Phosphorilasi dari subunit NFκB dilakukan

oleh nuclear kinase dan akan dimodifikasi oleh acetylases dan


commit to user


phosphatases menghasilkan aktivasi transkripsi sebaik yang dihasilkan

oleh efek promoter spesifik.71

Gambar 9. Jalur aktivasi NFκB. Ket.: Ac= acetylation, bZIP= leucinezipper-containing transcription factor, HMG-I= high-mobility-group protein-I, IκB= inhibitor of κB, IKK= IκB kinase, LMP1= latent membrane protein-1, LPS= lipopolysaccharide, RHD= Rel-homology domain, TAD= transcriptional activation domain, TF= transcription factor, UV= ultraviolet, Zn-finger TF= zinc-finger-containing transcription factor.

Dikutip dari (71)

2. Vitamin D dan sinyal intraseluler NFκB

Reseptor vitamin D terlibat dalam regulasi transkripsi gen dalam

suatu ikatan disebut sebagai VDRE yang berbentuk kompleks heterodimer


commit to user


dan berikatan dengan reseptor lain (dengan RXR). Cross-talk antara NFκB

dan VDR akan menghambat jalur aktivasi NFκB sehingga mempunyai

sifat antiinflamasi, terlihat pada gambar 10.11

Griffin dkk. mendapatkan promoter relB VDRE disusun oleh VDR

dan RXR, tetapi hanya VDR yang mempunyai sifat dinamis. Pemberian

vitamin D akan memperkuat ikatan promoter sehingga transkripsi gen

proinflamasi tersupresi yang terlihat pada gambar 11.10

Goncharenko dalam disertasinya mendapatkan bahwa pemberian

vitamin D3 akan menghambat diferensiasi dan aktivasi sel dendrit dilihat

dari molekul permukaan yang diekspresikan sel dendrit seperti terlihat

pada gambar 12.11

Gambar 10. Cross-talk antara NF-κB dan VDR. Keterangan: VDR= vitamin D receptor, RXR= retinoid acid X-receptor, X, Y= kofaktor, Z= kofaktor lain/regulator, (+)= regulasi positip, (-)= regulasi negatip, (?)= mekanismenya tidak diketahui.

Dikutip dari (11)


commit to user


Gambar 11. A. RelB dalam keadaan steady state dan terangsang. B. RelB tersupresi setelah diberikan vitamin D dan keterlibatan kofaktor. Ket.: VDR= vitamin D receptor, HDAC= Histone deacteylation, SMRT= silencing mediator for the retinoid and thyroid hormone receptor, RXRs= retinoid acid X-receptors.

Dikutip dari (10)

Gambar 12. A. Analisis flow cytometric mengenai efek pemberian vitamin D3 terhadap diferensiasi sel dendrit. B. Analisis flow cytometric mengenai efek pemberian vitamin D3 terhadap aktivasi sel dendrit. Ket.: VD3= vitamin D3, LPS= lipopolysacharide, TNFα= tumor necrosis factor alpha.

Dikutip dari (11)


commit to user


K. KERANGKA KONSEPTUAL

Berdasarkan tinjauan pustaka di atas dapat diambil kesimpulan bahwa

inflamasi memegang peranan penting pada imunopatogenesis PPOK yang

melibatkan berbagai sel inflamasi. Reaksi inflamasi terjadi akibat pajanan zat

iritan (asap rokok), antigen dan ROS eksogen maupun endogen. Pajanan zat

iritan tersebut akan mengaktivasi NFκB sehingga sel dendrit menjadi

matur.35,36 Sel dendrit matur menghasilkan MHC II sehingga menjadi APC

poten yang akan mempresentasikan lebih banyak antigen ke sel T. Sel dendrit

matur akan menghasilkan IL-12, IL-6, IL-1β.24 Interleukin-12 dan IL-6

mengaktivasi sel T sehingga lebih banyak berdiferensiasi menjadi sel Th1.

Interleukin-1β merangsang sel Th1 mengeluarkan IFNγ yang akan

merangsang makrofag lebih banyak menghasilkan TNFα, IL-8 dan LTB4.

Tumour necrosis factor α akan menginduksi ROS. Interleukin-8 dan LTB4

merupakan kemoatraktan yang menarik netrofil dari sirkulasi ke paru.

Netrofil akan menghasilkan protease mengakibatkan destruksi dinding

alveolus/ emfisema dan hipersekresi mukus.3 Respons inflamasi eosinofilik

juga didapatkan pada 20-40 % penderita PPOK stabil, dapat ditemukan

dengan cara induksi sputum yang menunjukkan aktivasi sel Th2. Aktivasi sel

Th2 menghasilkan sitokin IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9 dan GM-CSF

menyebabkan proliferasi dan aktivasi eosinofil di saluran napas. Eosinofil

pada saluran napas mengakibatkan hiperresponsibilitas bronkus.6

Maturitas sel dendrit diperantarai oleh faktor transkripsi yaitu NFκB.11

Reseptor vitamin D pada NFκB berperan dalam regulasi transkripsi gen

dalam suatu ikatan disebut VDRE yang berbentuk kompleks heterodimer dan

berikatan dengan RXR sebagai promoter transkripsi. Pemberian vitamin D

(kalsitriol) akan memperkuat ikatan promoter transkripsi di nukleus

menyebabkan transkripsi gen proinflamasi NFκB tersupresi sehingga terjadi

penurunan produksi sitokin proinflamasi termasuk kemoatraktan netrofil dan

eosinofil, selanjutnya aktivasi netrofil/ eosinofil di saluran napas akan

berkurang.11,54,71 Kerangka konseptual secara ringkas terlihat pada

gambar 13.


commit to user


Gambar 13. Kerangka konseptual yang menjelaskan kalsitriol menghambat respons inflamasi pada PPOK. L. HIPOTESIS

1. Terdapat peran pemberian kalsitriol terhadap penurunan jumlah netrofil

induksi sputum penderita PPOK stabil.

2. Terdapat peran pemberian kalsitriol terhadap penurunan jumlah eosinofil

induksi sputum penderita PPOK stabil.


commit to user


3. Terdapat perbedaan jumlah netrofil induksi sputum dibandingkan jumlah

eosinofil induksi sputum penderita PPOK stabil sebelum pemberian

kalsitriol.


eosinofil induksi sputum penderita PPOK stabil setelah pemberian

kalsitriol.


commit to user


BAB III

METODOLOGI PENELITIAN A. RANCANGAN PENELITIAN

Penelitian ini merupakan uji klinis quasi-experimental dengan

rancangan one group pretest-postest.

B. TEMPAT DAN WAKTU PENELITIAN

Penelitian dilakukan di poliklinik paru RSUD Dr. Moewardi pada bulan

Pebruari sampai Maret 2012.

C. POPULASI PENELITIAN

Populasi target penelitian ini adalah penderita PPOK. Populasi

terjangkau adalah penderita PPOK stabil yang menjalani rawat jalan di

poliklinik paru RSUD Dr. Moewardi pada bulan Pebruari sampai Maret 2012.

D. PEMILIHAN SAMPEL

Sampel penderita PPOK stabil diambil di poliklinik paru RSUD Dr.

Moewardi Surakarta. Pengambilan sampel dilakukan dengan cara consecutive

sampling yaitu pengumpulan sampel dilakukan berurutan sampai jumlah

sampel terpenuhi sesuai perhitungan rumus.

E. BESAR SAMPEL

Besar sampel ditentukan berdasarkan jenis penelitian analitis numerik

berpasangan dengan rumus sebagai berikut:72

(Za+Zb) . S 2

n1 = n2 = X1 – X2


commit to user


n = besar sampel

a = tingkat kemaknaan: 0.05 → Za: 1.645

(1-β) = kekuatan/ power: 0.80 → Zb: 0.842

X1 – X2 = selisih rerata minimal yang dianggap bermakna netrofil: 5.5,

eosinofil: 0.5 (judgement)

S = simpang baku netrofil: 11, eosinofil: 1

[dari pustaka (Yildiz dkk. 2003)7].

n = 25 sampel.

Berdasarkan hasil perhitungan tersebut populasi penelitian ini diperlukan 25

pasang subjek.

F. KRITERIA INKLUSI DAN EKSKLUSI

1. Kriteria inklusi:

- Penderita terdiagnosis sebagai PPOK stabil secara klinis.

- Umur > 40 tahun

- Bersedia diikutkan dalam penelitian.

- Kalsium serum < 10 mg/dl

2. Kriteria eksklusi:

- Menggunakan obat golongan kortikosteroid inhalasi/ sistemik selama

penelitian berlangsung.

- Penderita mengalami eksaserbasi akut

- Tidak terlacak lagi saat follow up

- Mengundurkan diri

- Muncul efek samping terhadap kalsitriol selama penelitian berlangsung.

G. IDENTIFIKASI VARIABEL 1. Variabel tergantung:

- Jumlah netrofil induksi sputum penderita PPOK stabil.


commit to user


- Jumlah eosinofil induksi sputum penderita PPOK stabil.

2. Variabel bebas:

Kalsitriol dosis 2x0.25 µg dengan lama pemberian 14 hari.

H. DEFINISI OPERASIONAL

1. Diagnosis PPOK

Diagnosis PPOK pada penelitian ini ditegakkan berdasarkan

anamnesis, pemeriksaan klinis, radiologis dan spirometri. Gejala klinis

PPOK: batuk, produksi sputum, sesak napas yang bertambah pada saat

aktivitas dengan riwayat pajanan partikel atau gas beracun terutama asap

rokok. Foto toraks terdapat gambaran hiperinflasi, hiperlusen, diafragma

mendatar, corakan bronkovaskuler meningkat, bulla, jantung pendulum.

Pemeriksaan spirometri didapatkan VEP1/ KVP < 70 % setelah pemberian

bronkodilator inhalasi.2 Diagnosis PPOK stabil adalah jika penderita

PPOK tidak dalam kondisi eksaserbasi akut (sesak meningkat, sputum

bertambah dan perubahan konsistensi/ warna sputum).1

2. Kalsitriol

Kalsitriol adalah bentuk metabolit aktif vitamin D, nama kimianya

adalah 1α-25-dihydroxyvitamin D [1,25(OH)2D].40

3. Induksi sputum

Sputum yang diperoleh dengan cara membatukkan setelah penderita

diinduksi melalui nebulisasi dengan cairan salin hipertonik 3 %.44

4. Umur

Selisih hari kelahiran dengan ulang tahun yang terakhir pada saat

penelitian.


commit to user


5. Eosinofil

Salah satu jenis sel inflamasi polimorfonuklear di saluran napas.23

Jumlah eosinofil diperiksa dari pemeriksaan sputum.

6. Netrofil

Salah satu jenis sel inflamasi polimorfonuklear di saluran napas.23

Jumlah netrofil diperiksa dari pemeriksaan sputum.

7. Respons terapi setelah pemberian kalsitriol

Respons terapi setelah pemberian kalsitriol diukur berdasarkan

berkurangnya jumlah netrofil dan eosinofil induksi sputum.

8. Efek samping kalsitriol

Efek samping kalsitriol dicatat apabila didapatkan hasil anamnesis

selama berlangsung dan akhir perlakuan kalsitriol ditemukan gejala

gastroenteritis meliputi mual dan muntah.

9. Indeks massa tubuh.

Indeks massa tubuh (IMT) adalah parameter turunan berat badan dan

tinggi badan, satuan kg/ m2. Nilai IMT dapat dihitung dengan rumus:

IMT = Berat badan (kg)

Tinggi badan (m)2

Klasifikasi kategori IMT untuk Asia menurut International Obesity

Taskforce (IOTF) adalah:73

· Underweight : IMT < 18,5 kg/ m2

· Normal : IMT = 18,5 – 22,9 kg/ m2

· Risiko obesitas : IMT = 23,0 – 24,9 kg/ m2

· Obesitas I : IMT = 25,0 – 29,9 kg/ m2

· Obesitas II : IMT > 30,0 kg/ m2


commit to user


I. CARA PENELITIAN 1. Penderita PPOK yang datang di poliklinik paru sebagai subjek dicatat

identitasnya serta data lainnya meliputi: riwayat merokok, penyakit lain,

pengobatan bronkodilator sebelumnya, lama menderita sakit, dan lain-lain

pada formulir yang disediakan.

2. Data awal subjek diperoleh dengan anamnesis, pemeriksaan spirometri,

pemeriksaan kadar kalsium serum, jumlah netrofil dan eosinofil induksi

sputum.

3. Subjek yang masuk kriteria inklusi diminta persetujuan tertulis untuk

mengikuti penelitian, subjek yang masuk kriteria eksklusi dikeluarkan dari

penelitian,

4. Subjek diberikan perlakuan obat kalsitriol dengan dosis 2x0.25 µg selama

14 hari.

5. Obat rutin yang subjek pakai tetap dipakai seperti biasa.

6. Evaluasi efek samping obat melalui telepon jika ada keluhan dan pada hari

ke 15 selesai perlakuan ditanyakan kembali apakah ada gejala toksisitas

kalsitriol (mual dan muntah).

7. Hari ke 15 selesai perlakuan subjek kembali diperiksa jumlah netrofil dan

eosinofil induksi sputum.

J. TEKNIK PEMERIKSAAN

Media yang diteliti adalah induksi sputum yang diambil dari penderita

PPOK stabil dan memenuhi kriteria inklusi-eksklusi. Pengambilan sputum

dilakukan dengan cara membatukkan setelah sebelumnya dilakukan induksi

sputum inhalasi larutan salin hipertonik 3 % melalui nebulisasi ultrasonik.

Pengecatan media memakai cara Romanowski dengan Giemsa sebagai bahan

pengecatan. Sel inflamasi yang dihitung adalah persentase jumlah netrofil dan

eosinofil memakai cara manual melalui pemeriksaan mikroskopis dengan

pembesaran 100 kali.


commit to user


K. ETIKA PENELITIAN

Sebelum dilakukan penelitian, penulis mengajukan persetujuan

penelitian ke Panitia Kelaikan Etik Fakultas Kedokteran UNS Surakarta.

Sebelum dilakukan prosedur penelitian setiap subjek penelitian diberikan

penjelasan yang benar dan terperinci tentang tujuan dan manfaat penelitian.

Jika subjek mengerti dan setuju mengikuti penelitian, subjek diminta

menandatangani lembar persetujuan dan isian data penderita.

L. ALUR PENELITIAN

Gambar 14. Alur penelitian ini.

Kalsitriol 2x0,25 µg selama 14

hari

Jumlah netrofil (N0) dan eosinofil (Eo) induksi sputum

PPOK stabil

Jumlah netrofil (N1) dan eosinofil (E1) induksi sputum

Kriteria inklusi: - Umur > 40 tahun - Setuju mengikuti

penelitian - Ca+ serum kurang

dari 10 mg/ dl

Kriteria eksklusi: - Menggunakan

steroid inhalasi/oral

- Eksaserbasi + - Tidak terlacak saat

follow up - Mengundurkan diri - Efek samping

kalsitriol +

Analisis statistik


commit to user


M. ANALISIS DATA

Data disajikan dengan angka rerata (mean), median dan deviasi standar.

Analisis data dilakukan dengan memakai SPSS 17, untuk melihat perbedaan

antar variabel menggunakan uji t berpasangan (parametrik) jika memenuhi

syarat, jika tidak memenuhi syarat digunakan uji Wilcoxon

(nonparametrik).74

Batas kemaknaan:

- nilai p > 0,05: tidak bermakna.

- nilai p ≤ 0,05: bermakna.


commit to user


BAB IV

HASIL PENELITIAN

Penelitian ini melibatkan 29 penderita PPOK stabil rawat jalan di poliklinik

paru RSUD Dr. Moewardi Surakarta. Tiga penderita diantaranya tidak dapat

menyelesaikan penelitian dengan alasan: satu penderita mengalami eksaserbasi

10 hari setelah perlakuan, satu penderita mengundurkan diri atas inisiatif sendiri pada

hari ke tiga penelitian karena mual setelah minum kalsitriol dan satu penderita tidak

terlacak pada hari terakhir penelitian. Jumlah keseluruhan subjek yang dapat

mengikuti penelitian dan dianalisis sampai selesai adalah 26 orang. Keluhan mual/

muntah yang berkaitan dengan efek samping kalsitriol tidak didapatkan pada 26

subjek yang dianalisis selama penelitian berlangsung. Karakteristik dasar subjek

penelitian dapat dilihat pada tabel 1.

Uji normalitas dilakukan terhadap masalah skala pengukuran variabel

numerik. Uji normalitas digunakan untuk mengetahui sebaran data apakah normal

atau tidak normal secara analitik dan akan menentukan uji statistik yang sesuai. Uji

normalitas penelitian ini menggunakan uji Kolmogorov-Smirnov yang dapat dilihat

pada tabel 2. Sebaran data normal jika didapatkan nilai p > 0,05 dan akan dilanjutkan

dengan uji t berpasangan (parametrik). Jika sebaran data tidak normal maka akan

dilanjutkan dengan uji Wilcoxon (nonparametrik). Masalah skala pengukuran

variabel kategorik ditampilkan secara deskriptif.

1. Karakteristik sampel menurut umur dan jenis kelamin.

Keseluruhan subjek penelitian yang dianalisis adalah 26 orang dengan

rerata umur adalah 70,62 ± 9,025 tahun terdiri dari 24 orang (92,3 %) laki-laki

dan 2 orang (7,7 %) perempuan.


commit to user


Tabel 1. Karakteristik dasar subjek penelitian.

Ket.: #= Sebaran data tidak normal, SABA= short acting beta 2 agonist. Penelitian ini melibatkan 29 penderita PPOK stabil; 1 orang eksaserbasi pada hari kesepuluh, 1 orang mengundurkan diri karena mual pada hari ketiga dan 1 orang tidak terlacak pada hari terakhir penelitian. Jumlah subjek yang dapat mengikuti penelitian dan dianalisis sampai selesai adalah 26 orang.


commit to user


Tabel 2. Uji normalitas sebaran data terhadap variabel penelitian.

Variabel Kolmogorov-Smirnov

Statistik df. p Umur 0,079 26 0,200 Kadar kalsium serum 0,116 26 0,200 Netrofil pretest 0,151 26 0,130 Eosinofil pretest 0,243 26 0,000# Netrofil postest 0,080 26 0,200 Eosinofil postest 0,124 26 0,200 Ket.: #= sebaran data tidak normal.

2. Karakteristik sampel menurut jumlah konsumsi rokok.

Sebaran besar jumlah rokok yang dikonsumsi subjek penelitian ini dibagi

menurut kriteria indeks brinkman (IB), frekuensi terbesar responden penelitian

ini adalah termasuk IB berat (> 599) yaitu 8 orang (30,8 %), disusul IB sedang

(200-599) dan IB ringan (< 200) masing-masing 7 orang (26,9 %). Penelitian ini

juga menemukan responden tidak pernah merokok yaitu 4 orang (15,4 %) yang

terlihat pada gambar 15.

3. Karakteristik sampel menurut indeks massa tubuh.

Sebaran frekuensi indeks massa tubuh (IMT) responden penelitian ini

terbanyak adalah termasuk IMT underweight 13 orang (50 %) disusul IMT

normal 10 orang (38,5 %) dan IMT lebih 3 orang (11,5 %) yang terlihat pada

gambar 16.

4. Karakteristik sampel menurut derajat PPOK.

Frekuensi derajat PPOK terbanyak subjek penelitian ini adalah PPOK

stabil derajat II 13 orang (50 %), disusul derajat III dan IV masing-masing

10 orang (38,5 %) dan 3 orang (11,5 %) terlihat pada gambar 17.


commit to user


Gambar 15. Indeks brinkman subjek penelitian

Gambar 16. Indeks massa tubuh subjek penelitian

n= 26

n= 26


commit to user


Gambar 17. Frekuensi derajat PPOK subjek penelitian.

5. Karakteristik sampel menurut keluhan subjek penelitian.

Seluruh sampel penelitian ini (26 orang) merasakan sesak napas sebagai

keluhan utama respiratorik, 21 orang (80,77 %) mengeluh batuk tanpa dahak.

Frekuensi keluhan nonrespiratorik yang berkaitan dengan PPOK stabil masing-

masing 21 orang (80,77 %) merasakan mudah lelah, 20 orang (76,92 %) otot

lemah, 15 orang (57,69 %) nyeri otot dan nafsu makan turun 5 orang (19,23 %).

Frekuensi sampel menurut keluhan subjek penelitian terlihat pada gambar 18.

6. Karakteristik sampel menurut pengobatan yang digunakan.

Keseluruhan subjek penelitian ini (26 orang) menggunakan salbutamol

MDI sebagai bronkodilator kerja singkat. Sediaan antikolinergis berupa

tiotropium bromida digunakan oleh 4 orang (15,4 %) dan terdapat penggunaan

bronkodilator dengan cara diminum yaitu golongan xantin berupa aminofilin

tablet sebanyak 25 orang (96,2 %).

n= 26


commit to user


Gambar 18. Frekuensi sampel menurut keluhan subjek penelitian.

7. Karakteristik sampel menurut jumlah kalsium serum.

Rerata kadar kalsium serum subjek penelitian ini adalah 8,78 ±

0,476 mg/ dl. Kadar terendah 8,03 mg/ dl dan tertinggi 9,84 mg/ dl. Seluruh

subjek penelitian ini tidak didapatkan kadar hiperkalsemia (> 10 mg/ dl).

8. Penurunan jumlah netrofil dan eosinofil induksi sputum setelah pemberian

kalsitriol.

Rerata jumlah netrofil sebelum pemberian kalsitriol didapatkan 55,88 ±

22,227 %, sedangkan rerata setelah pemberian kalsitriol 2x0,25 µg selama 14

hari didapatkan 49,88 ± 18,290 %, sehingga penurunan rerata jumlah netrofil

setelah pemberian kalsitriol 2x0,25 µg selama 14 hari adalah 6,00 %. Masalah

variabel numerik netrofil antara sebelum dan setelah pemberian kalsitriol

merupakan variabel dengan sebaran data normal sehingga dilanjutkan analisis

statistik parametrik yaitu uji t berpasangan. Hasil uji t berpasangan didapatkan

n= 26


commit to user


nilai p= 0,326 yang berarti penurunan jumlah netrofil setelah pemberian kalsitriol

2x0,25 µg selama14 hari secara statistik tidak bermakna.

Rerata jumlah eosinofil sebelum pemberian kalsitriol didapatkan 17,12 ±

16,619 % dengan median 12,00 (3-79) %, sedangkan rerata jumlah eosinofil

setelah pemberian kalsitriol 2x0,25 µg selama 14 hari didapatkan 14,810 ±

9,290 %, sehingga penurunan rerata jumlah eosinofil setelah pemberian

kalsitriol adalah 2,31 %. Masalah variabel numerik eosinofil sebelum pemberian

kalsitriol merupakan variabel numerik dengan sebaran data yang tidak normal

sehingga untuk menganalisis perbedaan jumlah eosinofil antara sebelum dan

setelah pemberian kalsitriol dilanjutkan dengan analisis statistik nonparametrik

yang sesuai yaitu uji Wilcoxon. Hasil uji Wilcoxon didapatkan nilai p= 0,850

yang berarti penurunan jumlah eosinofil setelah pemberian kalsitriol 2x0,25 µg

selama 14 hari secara statistik tidak bermakna. Hasil analisis terlihat pada tabel 3.

Tabel 3. Penurunan jumlah netrofil dan eosinofil induksi sputum setelah

pemberian kalsitriol.

9. Perbedaan jumlah netrofil dibandingkan eosinofil induksi sputum penderita

PPOK stabil sebelum pemberian kalsitriol dan perbedaan jumlah netrofil

dibandingkan eosinofil induksi sputum penderita PPOK stabil setelah


Masalah variabel numerik eosinofil sebelum pemberian kalsitriol

merupakan variabel numerik dengan sebaran data tidak normal sehingga untuk


commit to user


menganalisis perbedaan jumlah netrofil dibandingkan eosinofil sebelum

pemberian kalsitriol menggunakan analisis statistik nonparametrik yang sesuai

yaitu uji Wilcoxon. Hasil uji Wilcoxon untuk mengetahui perbedaan jumlah

netrofil dibandingkan eosinofil sebelum pemberian kalsitriol didapatkan nilai

p= 0,000 yang berarti perbedaan jumlah netrofil dibandingkan eosinofil sebelum

pemberian kalsitriol secara statistik bermakna.

Masalah variabel numerik netrofil dan eosinofil setelah pemberian

kalsitriol merupakan variabel numerik dengan sebaran data normal sehingga

untuk menganalisis perbedaan jumlah netrofil dibandingkan eosinofil setelah

pemberian kalsitriol menggunakan analisis statistik parametrik yang sesuai yaitu

uji t berpasangan. Hasil uji t berpasangan untuk mengetahui perbedaan jumlah

netrofil dibandingkan eosinofil setelah pemberian kalsitriol 2x0,25 µg selama

14 hari didapatkan nilai p= 0,000 yang berarti perbedaan jumlah netrofil

dibandingkan eosinofil setelah pemberian kalsitriol secara statistik bermakna.

Hasil analisis terlihat pada tabel 4.

Tabel 4. Perbedaan jumlah netrofil dibandingkan eosinofil induksi sputum

penderita PPOK stabil sebelum pemberian kalsitriol dan perbedaan jumlah netrofil dibandingkan eosinofil induksi sputum penderita PPOK stabil setelah pemberian kalsitriol.


commit to user


BAB V

PEMBAHASAN

Inflamasi pada PPOK melibatkan banyak sel inflamasi, diantaranya yang

dapat ditemukan pada saluran napas melalui induksi sputum adalah sel netrofil dan

eosinofil. Pajanan zat iritan akan meningkatkan risiko kejadian PPOK, termasuk

pajanan partikel asap rokok menyebabkan penarikan sel inflamasi ke paru selanjutnya

akan mensekresi sitokin yang meningkatkan respons inflamasi lebih lanjut

menyebabkan induksi dan pelepasan enzim proteolitik sehingga memberikan kelainan

progresif.75

Kalsitriol merupakan metabolit aktif vitamin D sintetis dan mempunyai

fungsi penting sampai tingkat sel termasuk pada sel inflamasi. Sumber terbesar

vitamin D alami berasal dari sinar matahari dan dari makanan.9 Kualitas hidup

penderita PPOK menurun seiring dengan tingkat keparahannya,76 hal itu

memungkinkan kecukupan vitamin D yang diperoleh secara alami pada penderita

PPOK akan terganggu.

Analisis hasil penelitian ini dimaksudkan untuk memperoleh gambaran

mengenai penurunan jumlah netrofil dan eosinofil induksi sputum setelah pemberian

kalsitriol yang dilihat berdasarkan perbedaan jumlah netrofil dan eosinofil induksi

sputum sebelum dan setelah pemberian kalsitriol 2x0,25 µg selama 14 hari. Penelitian

ini juga akan mengkonfirmasi apakah jumlah netrofil induksi sputum akan selalu

lebih tinggi dibandingkan jumlah eosinofil induksi sputum baik sebelum dan setelah


1. Karakteristik subjek penelitian

Penelitian ini keseluruhan melibatkan 29 orang penderita PPOK stabil.

Subjek yang tidak dilakukan analisis adalah tiga orang laki-laki. Jumlah subjek

yang dapat mengikuti penelitian sampai selesai dan dilakukan analisis adalah


commit to user


26 orang. Subjek yang dianalisis terdiri dari 24 (92,3 %) laki-laki dan 2 (7,7 %)

perempuan. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa penderita laki-laki lebih

banyak dibanding perempuan. Penelitian pada 33 subjek PPOK sebelumnya oleh

Aphridasari tahun 2008 di RSUD Dr. Moewardi Surakarta juga melibatkan lebih

banyak subjek laki-laki (87,9 %) dibanding perempuan (12,1 %).77

Rerata umur subjek penelitian ini secara keseluruhan adalah 70,22 ± 9,025

tahun. Aphridasari dalam penelitiannya menemukan rerata umur subjek PPOK

secara keseluruhan adalah 64,52 tahun.77 Rerata umur subjek pada penelitian ini

lebih tua dibanding penelitian Aphridasari.

Klasifikasi derajat PPOK stabil penelitian ini mengikuti panduan GOLD

tahun 2010. Penelitian ini melibatkan 13 orang (50 %) PPOK stabil derajat II,

10 orang (38,5 %) derajat III dan 3 orang (11,5 %) derajat IV. Berdasarkan hasil

tersebut pada penelitian ini tergambar bahwa subjek terbanyak adalah penderita

PPOK stabil derajat II dan yang paling sedikit derajat IV. Penelitian pada 80

penderita PPOK stabil terdahulu oleh Gani tahun 2011yang melibatkan 42 subjek

penelitian dengan PPOK derajat III (52,5 %), disusul 29 subjek derajat II

(36,25 %), tujuh subjek derajat IV (8,75 %) dan dua subjek derajat I (2,5 %).78

Frekuensi keluhan nonrespiratorik penderita PPOK stabil penelitian ini

berkaitan dengan limitasi aktivitas yaitu 21 orang (80,77 %) merasakan mudah

lelah, 20 orang (76,92 %) otot lemah, 15 orang (57,69 %) mudah lelah dan nafsu

makan turun 5 orang (19,23 %). Keluhan nonrespiratorik tersebut merupakan

efek sistemik PPOK yang dapat tumpang tindih dengan keluhan defisiensi

vitamin D. Defisiensi vitamin D dapat asimptomatis dan tidak khas seperti

kelemahan otot, nyeri muskuloskeletal, mudah lelah, gangguan mood dan kurang

konsentrasi.46

Tiga belas subjek (50 %) penelitian ini mempunyai IMT < 18,5 kg/ m2,

artinya separoh responden yang ikut dalam penelitian merupakan subjek dengan

kategori underweight. Subjek dengan IMT normal adalah 10 orang (38,46 %)

dan sisanya 3 orang (11,54 %) mempunyai IMT > 22,9 kg/ m2. Penelitian


commit to user


sebelumnya oleh Aphridasari tahun 2008 didapatkan rerata IMT seluruh subjek

penelitian adalah 22,29 kg/ m2.77

Besar jumlah rokok yang dikonsumsi subjek penelitian ini dibagi menurut

kriteria IB, frekuensi terbesar responden penelitian ini termasuk IB berat yaitu

8 orang (30,8 %), disusul IB sedang dan IB ringan masing-masing 7 orang

(26,9 %). Penelitian ini menemukan responden yang tidak pernah merokok yaitu

4 orang (15,4 %). Penelitian Kojima tahun 2005 juga mendapatkan proporsi

PPOK lebih besar pada pada subjek yang merokok dan meningkat seiring berat

IB.79

Tiga jenis obat bronkodilator diketahui rutin dipergunakan oleh responden

dalam penelitian ini, antara lain: golongan SABA yaitu salbutamol dalam sediaan

MDI, antikolinergis yaitu tiotropium bromida dalam sediaan kapsul hisap handy

haler dan golongan xantin yaitu aminofilin dalam sediaan tablet/ kapsul. Masing-

masing subjek menggunakan lebih dari satu macam bronkodilator. Berbeda

dengan penelitian Gani yang mendapatkan hasil bahwa tiotropium bromida

inhalasi memberikan kenaikan VEP1 dan perbaikan keluhan sesak lebih baik

dibandingkan ipratropium bromida atau kombinasi salmeterol dan fluticasone,78

keseluruhan subjek penelitian ini (26 orang) menggunakan salbutamol melalui

sediaan MDI bukan berdasarkan efektifitasnya tetapi karena memanfaatkan

ketersediaan obat tersebut dari pihak asuransi (seluruh responden ini tertanggung

oleh asuransi pegawai negeri dan asuransi jaminan kesehatan masyarakat). Satu

dari 26 subjek (3,8 %) tidak menggunakan obat golongan xantin karena tidak

tahan efek sampingnya (nyeri ulu hati). Empat dari 26 subjek (15,4 %)

mempergunakan obat golongan antikolinergis (tiotropium bromida) juga karena

memanfaatkan ketersediaannya dari pihak asuransi pegawai negeri.

Seluruh subjek penelitian ini tidak didapatkan kadar hiperkalsemia

(> 10 mg/ dl). Kalsium serum subjek penelitian diperiksa sebelum perlakuan

untuk menyingkirkan subjek yang mengalami hiperkalsemia dan didapatkan

rerata kalsium serum adalah 8,78 ± 0,476 mg/ dl. Peran utama vitamin D adalah


commit to user


untuk menjaga persediaan kalsium, vitamin D akan menjaga kalsium serum

dalam batas normal dengan cara meningkatkan absorbsi kalsium dari usus halus

yang diperoleh dari makanan dan resorbsi kalsium dari tulang.42

2. Penurunan jumlah netrofil dan eosinofil induksi sputum setelah pemberian

kalsitriol.

Berdasarkan data dasar subjek penelitian sebelum perlakuan didapatkan

rerata jumlah netrofil sputum induksi adalah 55,88 ± 22,227 %. Penurunan rerata

jumlah netrofil induksi sputum setelah perlakuan kalsitriol 14 hari dengan dosis

2x0,25 µg adalah 49,88 ± 18,290 % sehingga penurunan rerata jumlah netrofil

yang terjadi adalah sebesar 6,00 %. Hal ini juga terjadi pada rerata jumlah

eosinofil induksi sputum, yaitu dari 17,12 ± 16,619 % sebelum perlakuan

menjadi 14,81 ± 9,290 % setelah perlakuan kalsitriol 14 hari dengan dosis

2x0,25 µg atau terjadi penurunan rerata jumlah eosinofil sebesar 2,31 %. Analisis

statistik dilakukan terhadap penurunan jumlah netrofil dan eosinofil induksi

sputum tersebut tetapi didapatkan hasil tidak bermakna pada jumlah netrofil dan

eosinofil antara sebelum dan setelah perlakuan kalsitriol 2x0,25 µg selama 14

hari (nilai p masing-masing 0,326 dan 0,850). Ketidakbermaknaan setelah

dilakukan uji statistik terhadap penurunan jumlah netrofil dan eosinofil menarik

untuk dikaji lebih lanjut.

Peneliti sampai saat ini belum pernah mendapatkan penelitian yang sama

sehingga tidak dapat membandingkan hasil tersebut. Penelitian oleh Griffin dkk.

dan Goncharenko sebelumnya mendapatkan bahwa vitamin D menghambat

maturasi sel dendrit, sehingga memungkinkan menurunkan ekspresi sitokin

proinflamasi yang berlanjut terhadap penurunan sel-sel inflamasi lainnya.10,11

Penelitian oleh Beeh dkk. melalui induksi sputum sebelumnya mendapatkan

keberadaan netrofil di saluran napas adalah berkorelasi dengan aktivasi CXCL8/

IL-8 dan LTB4.80 Interleukin-8 dan LTB4 merupakan kemoatraktan yang

diproduksi oleh makrofag yang telah tersensitisasi.25


commit to user


Ketidaksesuaian antara hasil penelitian ini dengan kajian teori dapat

disebabkan beragam faktor variabel. Faktor variabel yang paling mempengaruhi

hasil penelitian ini adalah dalam pemilihan subjek penelitian dan variabel luar

yang tidak bisa dikendalikan, hal ini sekaligus menjadi keterbatasan penelitian

ini. Faktor subjek penelitian yang berpengaruh utama pada hasil penelitian ini

adalah dari karakteristik derajat PPOK stabil responden. Frekuensi terbanyak

sebaran data derajat PPOK stabil responden penelitian ini adalah PPOK stabil

derajat II berjumlah 13 orang (50 %), sedangkan derajat III dan IV masing-

masing 10 orang (38,5 %) dan 3 orang (11,5 %). Faktor subjek penelitian

lainnya yang juga berpengaruh pada hasil penelitian ini adalah dari karakteristik

IMT responden. Frekuensi sebaran data IMT responden penelitian ini didapatkan

responden dengan IMT underweight (< 18,5 kg/ m2) berjumlah 13 orang (50

%), sedangkan IMT normal (18,5-22,9 kg/ m2) dan IMT lebih (> 22,9 kg/ m2)

masing-masing 10 orang (38,5 %) dan 3 orang (11,5 %). Pemeriksaan kadar

vitamin D sebelum perlakuan yang tidak dilakukan membuat peneliti tidak dapat

menentukan subjek yang mengalami defisiensi vitamin D sehingga subjek yang

seharusnya paling tepat mendapatkan kalsitriol tidak bisa ditentukan.

Pemeriksaan vitamin D yang belum bisa dilakukan di Indonesia dan

membutuhkan waktu 2-3 minggu sampai mendapatkan hasil menjadi kendala

penelitian ini.

Variabel luar yang pertama dan mempengaruhi hasil penelitian ini adalah

pajanan sinar matahari (ultraviolet) yang diterima seluruh responden tidak bisa

dikendalikan atau diukur sehingga mempengaruhi kecukupan vitamin D masing-

masing subjek penelitian. Variabel luar yang kedua adalah dari unsur

imunopatogenesis PPOK selama penelitian berlangsung, yaitu tidak bisa

dikendalikannya zat iritan atau antigen yang secara langsung merangsang epitel

saluran napas dan makrofag alveolar untuk menghasilkan TNF-α, IL-1, GM-CSF

dan IL-8.3


commit to user


Beberapa hal yang menjadikan keterbatasan penelitian ini saling terkait

karena kecukupan vitamin D seseorang sangat bergantung dari pajanan sinar

ultraviolet serta kecukupan nutrisi/ gizi yang bisa diukur dari IMT seseorang,

sedangkan kualitas hidup seseorang akan berbanding lurus dengan derajat

PPOK.76 Semakin berat derajat PPOK akan semakin menurun kualitas hidupnya

sehingga memungkinkan seseorang semakin berat derajat PPOK maka akan

semakin berkurang beraktivitas di luar rumah, akibatnya pajanan sinar matahari

berkurang. Jumlah subjek PPOK derajat IV yang tidak dominan, subjek dengan

IMT underweight yang tidak dominan, pemilihan subjek tanpa melihat kadar

vitamin D serum, varibel luar dari pajanan ultraviolet dan unsur

imunopatogenesis yang tidak bisa diukur atau dikendalikan sangat

mempengaruhi hasil penelitian ini sehingga hasil penelitian ini berbeda dengan

kajian teori.

3. Perbedaan jumlah netrofil dibandingkan eosinofil induksi sputum penderita

PPOK stabil sebelum pemberian kalsitriol dan perbedaan jumlah netrofil

dibandingkan eosinofil induksi sputum penderita PPOK stabil setelah


Analisis statistik didapatkan jumlah netrofil induksi sputum sebelum

perlakuan kalsitriol lebih besar bermakna daripada jumlah eosinofil induksi

sebelum sebelum perlakuan (p= 0,000) dan jumlah netrofil induksi sputum

setelah perlakuan kalsitriol 2x0,25 µg selama 14 hari didapatkan lebih besar

bermakna dibandingkan jumlah eosinofil induksi setelah perlakuan (p= 0,000).

Penelitian ini mendapatkan hasil jumlah netrofil lebih besar bemakna

dibandingkan jumlah eosinofil sputum induksi penderita PPOK stabil sebelum

ataupun setelah perlakuan kalsitriol.

Penelitian ini mempunyai kesesuaian hasil penelitian oleh Yildiz dkk. yang

melakukan induksi sputum penderita PPOK diperoleh persentase jumlah netrofil

lebih besar dibanding eosinofil, masing-masing 78 ± 11 % dan 3 ± 1 %.


commit to user


Inflamasi netrofilik pada PPOK terjadi akibat pajanan zat iritan yang

mengaktivasi Th1.7 Asap rokok dan/ atau gas iritan lainnya akan mengaktifkan

sel-sel epitel dan makrofag untuk melepaskan beberapa faktor kemotaktik sel-sel

inflamasi ke paru antara lain: CCL2 bekerja pada reseptor kemokin CCR2 untuk

menarik monosit, CXCL1 dan CXCL8 bekerja pada reseptor CCR2 untuk

menarik netrofil dan CXCL9, CXCL10 dan CXCL11 bekerja untuk menarik

CXCR3 sel Th1 dan sel Tc1. Netrofil akan menghasilkan netrofil elastase (NE)

menyebabkan degradasi elastin. Sel epitel dan makrofag mengeluarkan

transforming growth factor ß (TGFß) yang merangsang proliferasi fibroblas,

mengakibatkan fibrosis pada saluran napas kecil.33 Penelitian mengenai NE yang

diberikan secara inhalasi pada babi menghasilkan kerusakan epitel yang terjadi

dalam 20 menit setelah pajanan.dikutip dari 81

Sebagian besar subjek penelitian ini (22 dari 26 orang) adalah perokok/

bekas perokok (85,6 %) yang terdiri dari 30,8 % subjek dengan IB berat, 26,9 %

subjek dengan IB sedang dan 26,9 % subjek dengan IB ringan. Menghisap rokok

merupakan faktor risiko berbagai penyakit, antara lain kanker, penyakit

kardiovaskuler dan PPOK. Menghisap rokok menyebabkan pelepasan berbagai

faktor inflamasi misalnya IL-8,dikutip dari 75 dan akan meningkatkan ekspresi dari

molekul adhesi lymphocyte function asociated antigen-1 (LFA-1) dan Mac-1

terhadap netrofil di darah tepi,82 hal ini menegaskan bahwa terdapat kaitan antara

merokok, penarikan netrofil dan adhesi ke jalan napas pada penderita PPOK.75

Peningkatan aktivasi serta mobilisasi netrofil dan makrofag alveoler

mengakibatkan peningkatan elastase (MMP9) sehingga terjadi dominansi

elastase dan destruksi serat elastin matriks ekstraseluler.5 Penelitian Suradi

mendapatkan kadar MMP9 meningkat pada kurasan bronkus penderita PPOK

(emfisema) dibandingkan kontrol, hal ini menunjukkan konsistensi inflamasi

netrofilik pada PPOK.5

Destruksi elastin matriks ekstraseluler berkepanjangan/ kronik oleh

aktifitas MMP9 yang dihasilkan oleh netrofil mengakibatkan emfisema paru


commit to user


sehingga terjadi penurunan fungsi paru secara progresif. Kesesuaian hasil

penelitian ini dengan kajian teori yang menjelaskan pada PPOK terjadi

dominansi inflamasi netrofilik di saluran napas memberikan manfaat dan

menegaskan bahwa pendekatan terapi PPOK yang bertujuan menghambat/

mengurangi mobilisasi netrofil ke saluran napas sangat diperlukan sehingga

dapat mengurangi progresifitas penyakit PPOK.


commit to user


BAB VI

SIMPULAN DAN SARAN

A. SIMPULAN 1. Pemberian kalsitriol tidak berperan terhadap penurunan jumlah netrofil

induksi sputum PPOK stabil.

2. Pemberian kalsitriol tidak berperan terhadap penurunan jumlah eosinofil

induksi sputum PPOK stabil.


eosinofil induksi sputum penderita PPOK stabil sebelum pemberian kalsitriol.

Jumlah netrofil lebih besar dibandingkan eosinofil sebelum pemberian

kalsitriol.


eosinofil induksi sputum penderita PPOK stabil setelah pemberian kalsitriol.

Jumlah netrofil lebih besar dibandingkan eosinofil setelah pemberian

kalsitriol.

B. SARAN 1. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai peran kalsitriol pada PPOK

stabil dengan memilih subjek PPOK stabil derajat IV dan mempunyai IMT

underweight.

2. Jika akan dilakukan penelitian lanjutan mengenai peran kalsitriol, disarankan

untuk dilakukan pemeriksaan kadar awal vitamin D.

peran pemberian kalsitriol terhadap penurunan …/peran-pember... · jumlah netrofil dan eosinofil...

Documents