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Artigo de Revisão/Revision Article

Perfi l dos efeitos adversos e contraindicações dos fármacos moduladores do apetite: uma revisão sistemáticaSide effects and contraindications of anti-obesity drugs: a systematic review

IGOR ISRAEL FILGUEIRA DE NEGREIROS1;

DANIEL CAVALCANTI DE OLIVEIRA1; MÁRCIO ROGERIO DE OLIVEIRA

FIGUEREDO1; DIOGO LUIZ DE MAGALHÃES FERRAZ1;

LISIANE DE SANTANA SOUZA1; JEVERSON MOREIRA1; ELAINE CRISTINA GAVIOLI1

1Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Centro

de BiociênciasEndereço para

correspondência: Elaine Cristina Gavioli

Universidade Federal do Rio Grande do Norte

Centro de Biociências - Depto. de Biofísica e

FarmacologiaCampus Universitário –

Lagoa NovaCEP 59072-970

Natal – RN – BrasilE-mail:

[email protected]

NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Side effects and contraindications of anti-obesity drugs: a systematic review. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr. = J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.

Anti-obesity drugs such as mazindol and β-phenylethylamine derivatives induce their therapeutic effects by inhibiting noradrenaline and dopamine reuptake. In the hypothalamus, noradrenaline and dopamine play an important role in the control of appetite. Sibutramine reduces food intake due to a mechanism of action discretely distinct from β-phenylethylamine products. In fact, this drug also decreases serotonin reuptake, which is a neurotransmitter quite related to satiety. Rimonabant was considered a novelty on the treatment of obesity, mainly due to its quite new mechanism of action, which is based on the blockade of CB1 receptors. Thus, considering a recent increase in the consumption of such anti-obesity drugs, this study aimed to perform a systematic review about the safety of these drugs. Based on literature, this study concluded that β-phenylethylaminic drugs and mazindol show many side effects, mainly due to the activation of the sympathetic system (i.e. cardiovascular and gastrointestinal effects, and also central side effects, such as anxiety, and insomnia). Despite sibutramine is well tolerated by patients, clinical studies show that this drug is able to evoke similar sympathetic central and peripheral effects. Regarding rimonabant, the clinical use of this drug was linked to an increase in the incidence of major depression. In conclusion, despite most of the side effects evoked by anti-obesity drugs are classifi ed as of low to moderate intensity, physicians must be aware of such effects upon prescription. In addition, they have to pay attention to the contraindications of such anti-obesity drugs in order to avoid health complications.

Keywords: Obesity. Appetite Depressants, adverse effects. Appetite Depressants, contraindications.

ABSTRACT

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RESUMORESUMEN

Los fármacos antiobesidad tales como el mazindol y los derivados de la β-feniletilamina actúan inhibiendo la recaptación de la noradrenalina y de la dopamina, neurotransmisores que en el hipotálamo desenvuelven papel importante en el control del apetito. La sibutramina presenta mecanismo de acción discretamente diferente porque disminuye también la recaptación de serotonina, lo cual es positivo porque la activación del sistema serotoninérgico provoca saciedad. El rimonabanto surgió como una novedad para el tratamiento de la obesidad debido a su mecanismo de acción por medio del bloqueo de receptores cannabinoides CB1. Así, considerando el uso creciente y indiscriminado de moduladores del apetito este estudio tiene como principal objetivo realizar una revisión sistemática de la literatura sobre los efectos adversos de estos fármacos. De acuerdo con la literatura, este estudio concluyó que los fármacos β-feniletilamínicos y el mazindol provocan varios efectos adversos derivados de la activación del sistema simpático, como son los efectos gastrointestinales y cardiovasculares, además de algunos efectos secundarios centrales, tales como ansiedad e insomnio. A pesar de la sibutramina ser mejor tolerada por los pacientes, los estudios clínicos muestran que este fármaco es responsable de varios efectos centrales y periféricos simpáticos. Con relación al rimonabanto, a pesar de la expectativa en relación a su mecanismo de acción innovador, su uso clínico demostró efectos adversos graves, como una depresión mayor. En conclusión, aun cuando la mayor parte de los efectos secundarios provocados por los fármacos anti-obesidad fueron clasifi cados como de baja o moderada intensidad, los médicos deben estar conscientes de tales efectos secundarios en el momento de la prescripción de un fármaco anorexígeno. Además, deben estar atentos a las contraindicaciones de los tratamientos para la obesidad, a fi n de evitar complicaciones mayores.

Palabras clave: Obesidad. Depressores del apetito, efectos adversos. Depressores del apetito, contraindicaciones.

Fármacos anorexígenos como o mazindol e os derivados da β-feniletilamina agem inibindo a recaptação de noradrenalina e dopamina, cujos neurotransmissores estão envolvidos em nível hipotalâmico no controle do apetite. A sibutramina possui mecanismo de ação ligeiramente diverso, pois também inibe a recaptação de serotonina, sendo um ponto positivo, visto que a ativação do sistema serotoninérgico promove a saciedade. O rimonabanto despontou como uma novidade no tratamento da obesidade, graças ao seu mecanismo de ação baseado no bloqueio de receptores canabinoides CB1. Considerando o uso crescente e indiscriminado de moduladores do apetite, o presente estudo visa fazer uma revisão sistemática da literatura sobre os efeitos adversos e as contraindicações do uso desses fármacos. Com base na literatura, este estudo concluiu que os fármacos β-feniletilamínicos e o mazindol apresentam muitos efeitos adversos decorrentes da ativação do sistema simpático, como distúrbios gastrintestinais e cardiovasculares, além de alguns efeitos centrais, como ansiedade e insônia. Apesar de a sibutramina ser mais bem tolerada, os estudos clínicos mostram que este fármaco é também responsável por sintomas relacionados à ativação simpática periférica e a estimulação do sistema nervoso central. O rimonabanto, apesar das expectativas com relação ao seu mecanismo de ação inovador, mostrou efeitos adversos graves, como depressão maior. Em conclusão, muito embora os efeitos adversos fossem considerados de intensidade leve ou moderada, o médico precisa ter em mente tais situações no momento da prescrição de um fármaco anorexígeno. Além disso, deve estar atento às contraindicações dos tratamentos para obesidade, a fi m de evitar maiores complicações.

Palavras-chave: Obesidade. Depressões do apetite, efeitos adversos. Depressões do apetite, contraindicações.

NEGREIROS, I. I. F.; OLIVEIRA, D. C.; FIGUEREDO, M. R. O.; FERRAZ, D. L. M.; SOUZA, L. S.; MOREIRA, J.; GAVIOLI, E. C. Efeitos adversos dos moduladores de apetite. Nutrire: rev. Soc. Bras. Alim. Nutr.= J. Brazilian Soc. Food Nutr., São Paulo, SP, v. 36, n. 2, p. 137-160, ago. 2011.


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INTRODUÇÃO

A obesidade é uma doença crônica, de caráter multifatorial, envolvendo aspectos

ambientais - fatores sociais/culturais - e genéticos, caracterizada pelo acúmulo excessivo

de tecido adiposo no organismo. A crescente prevalência de obesidade na população

mundial, bem como de comorbidades, tem motivado uma enorme transformação no

que concerne à sua abordagem clínica. O progressivo incremento no peso tem sido

observado atualmente em cerca de dois terços da população de países industrializados,

sendo que a mudança do estilo de vida é o principal recurso para o tratamento desses

quadros (BRAY, 2008; IDELEVICH; KIRCH; SCHINDLER, 2009).

A abordagem terapêutica da obesidade tem sido objeto de profundas mudanças ao

longo das últimas décadas, especialmente devido ao desenvolvimento de novos fármacos

e propostas não farmacológicas de tratamento (BRAY, 2008). A terapia farmacológica da

obesidade, nos dias atuais, está indicada nos casos em que os pacientes apresentam um

índice de massa corporal (IMC) maior que 30. O IMC é obtido a partir da divisão do peso

corpóreo do paciente, em quilogramas, pelo quadrado da altura, em metros. A indicação

de tais fármacos também acontece quando o paciente sofre de doenças associadas ao

excesso de peso com IMC superior a 27, nas quais a abordagem dietética, o aumento

de atividades físicas e modifi cações comportamentais demonstraram inefi cácia (BRAY;

RYAN, 2007).

Atualmente, os principais representantes dos fármacos anorexígenos disponíveis

no Brasil são os derivados β-feniletilamínicos, ou anfetamínicos, como: anfepramona

(também conhecido como dietilpropiona), femproporex e sibutramina. Além desses, há

o mazindol que, do ponto de vista químico, é uma imidazolina (HALPERN; MANCINI,

2003). De maneira geral, estes fármacos agem inibindo o apetite, promovendo a saciedade

ou aumentando a termogênese. Dentre os derivados anfetamínicos, a fenfl uramina e a

dexfenfl uramina já tiveram destaque na clínica, mas devido ao elevado risco de causar

valvulopatia cardíaca e hipertensão arterial pulmonar são atualmente considerados

proscritos (MICHELAKIS; WEIR, 2001).

A anfetamina é uma substância psicotrópica sintetizada pela primeira vez em 1887

na Alemanha. Nenhuma ação farmacológica havia sido encontrada para essa substância

até 1929, quando o psicofarmacologista Gordon Allen a ressintetizou e a testou em si

mesmo. Desde então, denotou-se uma ação estimulante semelhante a dos alcaloides

derivados da planta efedra (Ephedra sinica Stapf), como a efedrina e a pseudoefedrina,

que já eram conhecidas na época. Sabe-se, no entanto, que a anfetamina teve seu apogeu

na Segunda Guerra Mundial, quando a busca por substâncias psicotrópicas com ação

estimulante foi intensifi cada, principalmente porque essas drogas combatiam a fadiga

e mantinham os soldados em estado de alerta (GREENE; KERR; BRAITBERG, 2008).

Quimicamente, as anfetaminas são derivadas das feniletilaminas, que por sua vez

são estruturalmente similares à adrenalina. Os fármacos derivados β-feniletilamínicos



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e o mazindol influenciam a neurotransmissão noradrenérgica e dopaminérgica no

sistema nervoso central e na periferia. Em princípio, pensou-se que o mecanismo

de ação desses fármacos consistia no aumento da liberação de noradrenalina das

vesículas sinápticas. No entanto, estudos mais recentes sugerem que eles agem

primariamente inibindo a recaptação de noradrenalina e dopamina das terminações

nervosas e, consequentemente, causando aumento da sinalização noradrenérgica

e dopaminérgica (para revisão consulte: HALPERN; MANCINI, 2003; (Figura 1). Os

fármacos derivados da β-feniletilamina e o mazindol não atuam apenas diminuindo o

apetite, mas exercem ação estimulante central e no sistema cardiovascular (HALPERN;

MANCINI, 2003).

A sibutramina, que também é classificada como sendo um derivado da

β-feniletilamina, foi inicialmente desenvolvida como uma medicação antidepressiva,

porém os ensaios clínicos apontaram para a falta de efi cácia deste fármaco em tratar a

depressão (RYAN, 2004). Dos fármacos moderadores de apetite atualmente disponíveis, a

sibutramina é o agente mais utilizado, tendo sido aprovado para uso clínico nos EUA em

1997 e na União Europeia em 1999 (PADWAL; MAJUMDAR, 2007). A sibutramina bloqueia

a recaptação de serotonina, noradrenalina e, em menor grau, de dopamina em sinapses

no sistema nervoso central (JACKSON et al., 1997) (Figura 1). Estudos experimentais em

animais e humanos demonstraram que a sibutramina reduz o comportamento alimentar

graças ao aumento da sensação de saciedade durante as refeições (LEAN, 2001). Há ainda

a estimulação da termogênese, que contribui discretamente na perda ponderal (HANSEN

et al., 1998), já que o acréscimo no gasto de energia é da ordem de 100kcal/dia. Muitos dos

efeitos farmacológicos da sibutramina envolvem o sistema serotoninérgico. A estimulação

de receptores de serotonina controla a quantidade de alimentos e macronutrientes

ingeridos. Quando a estimulação desses receptores ocorre no núcleo paraventricular do

hipotálamo, há a redução do consumo de alimentos gordurosos. No entanto, a redução

do consumo de carboidratos e proteínas é comedida. Essa diminuição do consumo

de gorduras é mediada principalmente pelo receptor serotoninérgico 5-HT2C (BRAY;

TARTAGLIA, 2000).

Além dos moderadores de apetite acima referidos, recentemente foi lançado na

clínica o rimonabanto, que é capaz de causar perda de peso com mecanismo de ação

inédito. Este fármaco pertence à família dos pirazóis e atua como um antagonista do

receptor humano CB1. O sistema canabinoide endógeno compõe-se de dois receptores

canabinoides (CB1 e CB2) e possui como ligantes endógenos já identifi cados a anandamida

e o 2-araquidonilglicerol. O receptor CB1 é encontrado principalmente no sistema nervoso

central (áreas mesolímbicas e hipotálamo) e em tecidos periféricos (adipócitos, pâncreas,

intestino, fígado e músculo), enquanto que o receptor CB2 encontra-se expresso em

células relacionadas com os processos de imunidade (para uma revisão consulte: PADWAL;

MAJUMDAR, 2007).



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Figura 1 – Esquema representativo do mecanismo de ação dos fármacos anorexígenos com exceção do rimonabanto. A) Estado basal da transmissão sináptica. B) Mecanismo de ação dos fármacos derivados da β-feniletilamina – anfepramona, fentermina e femproporex – e mazindol. C) Mecanismo de ação da sibutramina. Para fi ns didáticos, os neurotransmissores foram representados sofrendo exocitose na mesma vesícula, mas é sabido que tais neurotransmissores são estocados e liberados na fenda sináptica separadamente

LEGENDA:

NORADRENALINA

SEROTONINA

DOPAMINA

( – ) INIBIÇÃO

( = ) INIBIÇÃO FRACA

RECAPTADOR DENORADRENALINA

RECAPTADOR DESEROTONINA

RECAPTADOR DEDOPAMINA

RECEPTOR DENORADRENALINA

RECEPTOR DESEROTONINA

RECEPTOR DEDOPAMINA

SIBUTRAMINA

( - ) ( - ) ( = )

ESTADO BASAL

ANOREXÍGENOSANFETAMÍNICOS

+ MAZINDOL

( - )( - )

VESÍCULASINÁPTICA

NEURÔNIOPRÉ-SINÁPTICO

NEURÔNIOPRÉ-SINÁPTICO

FENDASINÁPTICA



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Em estudos com animais, demonstrou-se que a ativação da área mesolímbica está

envolvida na mediação do comportamento motivacional para encontrar e consumir

alimentos e esta atividade pode ser inibida com o bloqueio de receptores CB1 (LI; JONES;

PERSAUD, 2010). Em ratos obesos, analisando os tecidos periféricos, verifi cou-se que

há um aumento da expressão de CB1 nos adipócitos, com diminuição da oxidação de

ácidos graxos livres, redução da absorção de glicose mediada por insulina no músculo

esquelético, aumento da neolipogênese no fígado. Outra informação obtida de estudos

com animais foi que os níveis de anandamida aumentam no trato gastrintestinal durante

a privação alimentar sugerindo um sinal periférico da fome e há aumento da secreção de

insulina (LI; JONES; PERSAUD, 2010). Portanto, o rimonabanto, por ser um antagonista

seletivo do receptor CB1, reduz a ativação exacerbada do sistema canabinoide endógeno

em nível central e periférico, determinando redução do comportamento alimentar,

regulando a secreção hormonal dos adipócitos, aumentando a saciedade e causando

perda ponderal (Figura 2).

Figura 2 – Esquema ilustrativo do mecanismo de ação do rimonabanto

Porém, apesar do sucesso na terapia para redução de peso, o rimonabanto pode

causar uma série de efeitos colaterais relevantes, que fi zeram a ANVISA suspender a

RIMONABANTO

Motilidadegastrintestinal

Absorção deglicose nomúsculoesquelético

Oxidação de ácidosgraxos livres nosadipócitos

Saciedade no SNCNeolipogênese no fígado



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venda e a manipulação deste medicamento no Brasil, (RDC nº 2.784, de 25 de agosto de

2006) (BRASIL, 2006). Em contrapartida, no ano de 2007 (RDC nº 1.574, de 5 de junho

de 2007) (BRASIL, 2007b) sua manipulação foi novamente liberada, mas em novembro

de 2008, a ANVISA suspendeu defi nitivamente a manipulação e a venda do rimonabanto

no Brasil, após a decisão da suspensão temporária da comercialização do medicamento

pelo laboratório Sanofi -Aventis.

Sabe-se, no entanto, que o crescente número de obesos em nossa população e a

busca incessante pelo corpo ideal tem contribuído enormemente pelo exagero no uso de

fármacos anorexígenos, especialmente os derivados anfetamínicos e o mazindol, devido

ao seu baixo custo. Estes fatos levaram a ANVISA em 2007 a publicar uma resolução (RDC

nº 58, de 05 de setembro de 2007) (BRASIL, 2007a) que trata, especifi camente, do uso e

prescrição dos fármacos moduladores de apetite. Portanto, o uso de medicamentos ou

fórmulas que contenham substâncias psicotrópicas anorexígenas, tais como: anfepramona;

fentermina; femproporex e mazindol fi cam sujeitas à notifi cação de receita tipo “B2”.

Muito recentemente, a ANVISA decidiu restringir a venda da sibutramina, incluindo-a

na lista dos medicamentos sujeitos à notifi cação de receita tipo “B2” (RDC n° 13, de

26 de março de 2010) (BRASIL, 2010). Determinou-se ainda que cada notifi cação de

receita tipo “B2” deve ser usada para tratamento inferior ou igual a 30 dias e que as

dosagens prescritas não devem ultrapassar a dose máxima diária prevista na resolução

(RDC nº 58, de 05 de setembro de 2007) (BRASIL, 2007a). Esta restrição de venda da

sibutramina deve-se a uma reanálise dos dados do ensaio clínico SCOUT (The Sibutramine

Cardiovascular OUTcomes – SCOUT) que evidenciou o risco de desenvolvimento de

problemas cardiovasculares em pacientes usuários deste fármaco (JAMES et al., 2010).

Convém ainda destacar que a RDC nº 58 de 05 de setembro de 2007 (BRASIL, 2007a) veda

a associação (em uma mesma fórmula ou uso conjunto) de substâncias anorexígenas entre

si ou com as seguintes substâncias: ansiolíticos, antidepressivos, diuréticos, hormônios

ou extratos hormonais, laxantes, simpaticolíticos ou parassimpaticolíticos, para fi ns de

tratamento da obesidade, visto que estas associações promovem o incremento dos efeitos

adversos sem qualquer comprovação científi ca da efi cácia terapêutica.

Com base no exposto acima, o presente estudo visa fazer uma revisão sistemática

da literatura científi ca sobre os fármacos moduladores do apetite, tendo o objetivo de

enfatizar os efeitos adversos e as contraindicações do uso relacionado ao emprego clínico

destes fármacos, bem como apontar para as limitações do uso desses fármacos, em

especial: anfepramona, fenproporex, mazindol, fentermina, sibutramina e rimonabanto.

METODOLOGIA

O presente artigo trata-se de uma revisão sistemática da literatura, feita através

de levantamento bibliográfi co, utilizando-se a Bireme como bases de dados. Foram

utilizados como descritores de assunto para a localização das referências: “anfepramona”,

“fentermina”, “mazindol” e “ciclobutanos” (sibutramina). Foram utilizados como palavras



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de busca, pois não apresentam descritores de assunto específi cos: “femproporex”,

“fenproporex” e “rimonabant”. Associou-se o descritor “obesidade” à palavra de busca

“rimonabant” devido à grande quantidade de artigos não relacionados ao tema estudado.

Os aspectos: “/efeitos adversos” e “/contraindicações” foram associados aos descritores

ou palavras de busca dos fármacos estudados. Os critérios de inclusão foram: 1) Artigos

publicados de 1996 até 2010; 2) Escritos nas línguas: português, inglês ou espanhol;

3) Tipo de publicação: ensaio clínico, ensaio clínico controlado, estudo comparativo,

metanálise ou revisão; 4) estudos em humanos. Os critérios de exclusão foram: 1) Artigos

que relacionam os fármacos estudados a outras condições clínicas que não obesidade;

2) Artigos que abordam associações de medicamentos; 3) Artigos que enfocam outros

fármacos que não sibutramina, fentermina, femproporex, mazindol, dietilpropiona e

rimonabanto; 4) Artigos que tratam de outras terapias para obesidade como: fármacos

fi toterápicos, cirurgia, terapia comportamental; 5) Artigos que não contemplem efeitos

adversos ou contraindicações dos fármacos estudados.

RESULTADOS

Os resultados encontrados para efeitos adversos e contraindicações dos fármacos

estudados estão sumariamente ilustrados nas tabelas 1, 2 e 3.

Tabela 1 – Principais efeitos adversos e contraindicações dos fármacos derivados da β-feniletilamina e mazindol, cujo mecanismo de ação baseia-se na inibição da recaptação de noradrenalina e dopamina da fenda sináptica

FármacosNome

ComercialApresentações

Efeitos Adversos

Contraindicações Referências

Anfepramona

Dualid S®

75mg, 20 cp. HPP1

PalpitaçõesDiarreiaBoca SecaConstipaçãoEpisódios PsicóticosNervosismoInsôniaDepressãoDisfunção ErétilPoliúria

Aterosclerose AvançadaHipertireoidismoHipersensibilidade às AminasGlaucomaHAS2 SeveraAgitaçãoHistória prévia de dependência químicaIMAO3

Crianças < 12 AnosEpilepsiaGravidezLactação

Bray e Ryan (2007)Halpern e Mancini (2003)Michelakis e Weir (2001)Glazer (2001)Behar (2002)Poston et al. (1998)Li et al. (2005)Carrasco (2000)Fernstrom e Choi (2008)

75mg, 30 cp.

Hipofagin S®

25mg, 20 cp

75mg, 20 cp

Inibex S®

25mg, 20 cp

50mg, 20 cp XR

75mg, 20 cp XR

(continua...)



145

Femproporex Desobesi-M® 25mg, 20 cp

TaquicardiaHPP1

NáuseasVômitosBoca SecaConstipaçãoNervosismoInsôniaAnsiedadeCefaleiaVertigemGlaucoma

Enfermidades cardiovasculares sintomáticasAlcoolismoInstabilidade emocional Transtornos psiquiátricosAterosclerose avançadaHipertireoidismoGlaucomaHAS2 SeveraHistória prévia de dependência químicaGravidez

Halpern e Mancini (2003)Michelakis e Weir (2001)Behar (2002)Barcella e Montanari (2008)Carrasco (2000)Glazer (2001)

Fentermina

Adipex®Não é comercializado no Brasil

TaquicardiaHPP1

Boca SecaInsôniaAnsiedadeNervosismoDebilidadeIrritabilidade

Aterosclerose Avançada HipertireoidismoGlaucomaHAS2 severaEnfermidade Cardiovascular SintomáticaHistória prévia de dependência químicaIMAO3

Gravidez

Bray e Ryan (2007)Halpern e Mancini (2003)Michelakis e Weir (2001)Hirsch, Mackintosh e Aronne (2000)Glazer (2001)Fernstrom e Choi (2008)Behar (2002)Kim et al. (2006)Loke, Derry e Pritchard-Copley (2002)Seghatol e Rigolin (2002)Poston et al. (1998)Li et al. (2005)Carrasco (2000)Torretta e Schumann (1997)Kaplan (2005)Elks (1996)

Ionamin®Não é comercializado no Brasil

Duromine®Não é comercializado no Brasil

Mazindol

Absten S® 1mg, 10 cpHPP1

TaquicardiaNáuseasArritmiasLipotímiaSíncopeVômitosBoca SecaConstipaçãoDiarreiaDigeusiaNervosismoInsôniaCefaleiaHiperidrose

Enfermidade Cardiovascular SintomáticaHistória prévia de dependência químicaGlaucomaHAS2 severaCrianças < 12 AnosAgitaçãoUremia

Glazer (2001)Halpern e Mancini (2003)Behar (2002)Michelakis e Weir (2001) Carrasco (2000)

Fagolipo® 2mg,20 cp

Moderine® 1,5mg, 20 cp

1Hipertensão pulmonar primária; 2Hipertensão arterial sistêmica; 3Inibidor da MAO.

(conclusão)

FármacosNome

ComercialApresentações

Efeitos Adversos

Contraindicações Referências



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Tabela 2 – Principais efeitos adversos e contraindicações da sibutramina

FármacoNome

comercialApresen-

taçõesEfeitos Adversos

Contrain-dicações

Referências

Sibutra-

mina

Plenty®

Reductil®10mg,

30cp

Sistema

Cardiovascular

Arritmias

Palpitações

Taquicardia

Elevação da FC1

Lipotímia

Formas não

fatais de infarto

do miocárdio e

acidente vascular

cerebral

Sistema

Gastrintestinal

Náuseas

Vômitos

Boca Seca

Constipação

Sistema

Nervoso

Central

Ansiedade

Insônia

Vertigem

Nervosismo

Cefaleia

Irritabilidade

Convulsões

Parestesia

Alterações do

humor

Sistema

Respiratório

Rinussinusite

Obstrução nasal

IVAS2

Faringite

Hipertensão

Arterial

Sistêmica severa

Uso de IMAO3

Enfermidades

cardiovasculares

sintomáticas

Glaucoma

História de

dependência

química

Arritmia

cardíaca

Gravidez

Crianças

< 12 anos

Epilepsia

Insufi ciência

renal

Insufi ciência

hepática

Transtornos

psiquiátricos

Idelevich, Kirch e

Schindler (2009)

Bray e Ryan (2007)

Halpern e Mancini

(2003)

Ryan (2004)

Padwal e Majumdar

(2007)

Bray e Tartaglia

(2000)

Hirsch, Mackintosh e

Aronne (2000)

Glazer (2001)

Fernstrom e Choi

(2008)

Behar (2002)

Michelakis (2002)

Halpern e Mancini

(2005)

Bray et al. (1999)

Guimarães et al.

(2006)

Nisoli e Carruba

(2000)

Maggioni, Caterson

e Coutinho (2008)

Florentin,

Liberopoulos e Elisaf

(2008)

Nisoli e Carruba

(2003)

Daniels et al. (2007)

Poston et al. (1998)

Li et al. (2005)

Kaplan (2005)

Leung et al. (2003)

Berkowitz et al.

(2006)

Porter et al. (2004)

James et al. (2010)

Kim et al. (2003)

Fanghänel et al.

(2003)

Sramek et al. (2002)

McMahon et al.

(2002)

Fanghänel et al.

(2000, 2001)

Luque e Rey (1999)

Apfelbaum et al.

(1999)

Hanotin et al. (1998)

Kaplan (2005)

Linné e Rössner

(2004)

Lean e Mullan (2007)

Freemark (2007)

Powers e Bruty

(2009)

Danielsson et al.

(2007)

Chaput e Tremblay

(2006)

Reisler et al. (2006)

Wang et al. (2005)

Godoy-Matos e

Carraro (2005)

Derosa et al. (2005)

Klein (2004)

Gomis Barbará

(2004)

Narkiewicz (2002)

1Frequência Cardíaca; 2Infecção de Vias Aéreas Superiores; 3Inibidor da MAO.



147

Tabela 3 – Principais efeitos adversos e contraindicações do rimonabanto

FármacoNome

comercialApresentações

Efeitos

AdversosContraindicações Referências

Rimona-

bantoAcomplia®

Não é

comercializado

no Brasil

Sistema

Gastrintestinal

Náuseas

Vômitos

Diarreia

Sistema

Nervoso

Central

Humor

depressivo

Depressão

Ansiedade

Insônia

Vertigem

Nervosismo

Cefaleia

Gravidez

Lactação

Idade < 18 anos

Doenças renais

graves

Doenças hepáticas

graves

Doenças

neurológicas

Transtornos

psiquiátricos

Transtorno

depressivo maior

Uso de

antidepressivos

Idelevich, Kirch e

Schindler (2009)

Bray e Ryan (2007)

Halpern e Mancini (2003)

Padwal e Majumdar (2007)

Bray e Tartaglia (2000)

Bronander e Bloch (2007)

Van Gaal et al. (2008)

Van Gaal et al. (2005)

Scheen (2008)

Mitchell e Morris (2007)

Scheen (2009)

Després et al. (2009)

Lean e Mullan (2007)

Freemark (2007)

Powers e Bruty (2009)

Pi-Sunyer et al. (2006)

Hollander (2007)

Christensen et al. (2007)

Isoldi e Aronne (2008)

Patel e Pathak (2007)

Curioni e André (2006)

Després et al. (2005)

DISCUSSÃO

FÁRMACOS β-FENILETILAMÍNICOS E MAZINDOL

Os fámacos β-feniletilamínicos, tais como anfepramona e femproporex, e o

mazindol apresentam similaridade quanto ao mecanismo de ação, efeitos clínicos,

efeitos adversos e contraindicações. Grande parte dessa semelhança ocorre em virtude

do aumento da biodisponibilidade orgânica das aminas biogênicas, principalmente

noradrenalina, adrenalina e dopamina, o que promove estimulação do sistema nervoso

periférico – aumento do tônus simpático (HIRSCH; MACKINTOSH; ARONNE, 2000) – e

do sistema nervoso central (GLAZER, 2001; HALPERN; MANCINI, 2003). Esse aumento

do tônus simpático causado por tais fármacos é responsável diretamente pelo efeito

anorexígeno dessa classe, mas também pelos efeitos adversos, toxicidade sistêmica e

contraindicações.



148

Os efeitos adversos mais frequentes dos fármacos mazindol e derivados da

β-feniletilamina estão relacionados aos sistemas cardiovascular, gastrintestinal e nervoso, a

citar: elevação da pressão arterial sistólica e diastólica, taquicardia, palpitações, xerostomia,

constipação, náuseas, vômitos, insônia, ansiedade, cefaleia e vertigem (para referências

consulte a tabela 1). Em indivíduos sob tratamento com derivados da β-feniletilamina ou

mazindol, a ativação noradrenérgica causa insônia, agitação e ansiedade, enquanto que o

aumento da dopamina na via mesolímbica está associado a sintomas psicóticos e a ativação

dos receptores D2 pela dopamina na zona quimiorreceptora do gatilho induz náuseas e

vômitos. Interessantemente, estes sintomas igualmente estão presentes em pacientes em

tratamento com sibutramina, visto que a ativação de receptores serotoninérgicos 5-HT3

na zona do gatilho também é responsável pelo aparecimento de náuseas e vômitos. No

glaucoma, o uso de substâncias simpaticomiméticas é contraindicado, em virtude do

aumento da pressão ocular e da diminuição da drenagem do humor aquoso (para revisão

consulte: HALPERN; MANCINI, 2003).

Outra informação relevante é a capacidade dos fármacos mazindol e derivados da

β-feniletilamina de induzirem tolerância, podendo levar à dependência física e psicológica,

característica que impede seu uso por tempo prolongado e, também, em indivíduos com

história de dependência química (FERNSTROM; CHOI, 2008).

Os fármacos derivados da β-feniletilamina e o mazindol são contraindicados durante a

gestação, lactação e em crianças com idade inferior a doze anos. Outras contraindicações são

doenças cardiovasculares sintomáticas (insufi ciência coronariana, aterosclerose avançada,

insufi ciência cardíaca), hipertensão arterial grave, transtornos psiquiátricos, hipertireoidismo,

epilepsia, glaucoma e uso concomitante com inibidores do monoaminoxidase (IMAO)

(BEHAR, 2002; KIM et al., 2006; LOKE; DERRY; PRITCHARD-COPLEY, 2002; MICHELAKIS,

2002; SEGHATOL; RIGOLIN, 2002). Em caso de pacientes fazendo uso de medicamentos

antidepressivos, os mesmos devem ser suspensos no mínimo 14 dias antes do início do

tratamento com mazindol ou um derivado feniletilamínico (BEHAR, 2002).

Com relação às contraindicações, aconselha-se analisar o risco-benefício do uso de

fármacos derivados β-feniletilamínicos e o mazindol em pacientes com diabetes mellitus,

hipertensão arterial sistêmica leve e histórico de psicoses (HALPERN; MANCINI, 2003, 2005).

Com base na literatura científi ca consultada, foram revisados os efeitos adversos e as

contraindicações dos fármacos derivados da β-feniletilamina: anfepramona, femproporex,

fentermina e sibutramina. O mazindol, apesar de ser um derivado tricíclico, será discutido

em conjunto com os derivados feniletilamínicos, devido às suas semelhanças quanto ao

mecanismo de ação. Vale ressaltar que pouquíssimos estudos clínicos realizados com os

derivados da β-feniletilamina e o mazindol foram publicados no período de abrangência

desta revisão (entre 1996 e 2010), fato este que limita a discussão mais aprofundada dos

dados. Portanto, a fi m de atender aos objetivos da presente revisão, ressaltamos nas linhas

abaixo, os efeitos colaterais e as contraindicações mais signifi cativas dos fármacos derivados

da β-feniletilamina e o mazindol.



149

Anfepramona

As dosagens de anfepramona utilizadas para o tratamento da obesidade variaram

entre 25 e 75mg por dia. Dentre os efeitos adversos observados, podemos destacar: (i)

sistema cardiovascular: hipertensão arterial sistêmica, hipertensão pulmonar primária

e palpitações; (ii) sistema gastrintestinal: diarreia, boca seca e constipação; (iii) sistema

nervoso central: episódios psicóticos, nervosismo, insônia e depressão; (iv) trato genito-

urinário: disfunção erétil e poliúria. Também foram encontradas citações sobre tolerância

após o uso da anfepramona. Já a suspensão abrupta desse fármaco pode provocar

fadiga extrema, depressão e alterações no eletrocardiograma. Apenas três artigos se

referiam às contraindicações, sendo citadas: aterosclerose avançada, hipertireoidismo,

hipersensibilidade às aminas, glaucoma, hipertensão arterial sistêmica severa, agitação,

história prévia de abuso de drogas, uso concomitante com IMAO, população pediátrica

abaixo de 12 anos, epilepsia, gravidez e lactação (para referências consulte a tabela 1).

Femproporex

A dose habitual de uso do fenproporex foi de 20 a 40mg por dia. Os efeitos adversos

citados para este fármaco foram: hipertensão arterial sistêmica, taquicardia, hipertensão

pulmonar, náuseas, vômitos, boca seca, constipação, nervosismo, insônia, ansiedade,

cefaleia, vertigem e glaucoma (para referências consulte a tabela 1). As contraindicações

descritas na literatura estudada são: aterosclerose avançada, hipertireoidismo, glaucoma,

hipertensão arterial sistêmica severa, enfermidades cardiovasculares sintomáticas,

alcoolismo, história prévia de abuso de drogas, instabilidade emocional, diagnóstico de

transtornos psiquiátricos e gravidez (Tabela 1).

Uma particularidade em relação ao femproporex é o fato deste medicamento ter

provocado modifi cações na reprodução humana por meio da interferência no processo

de nidação do blastocisto, aconselhando-se, portanto, empregar de forma limitada em

mulheres em idade reprodutiva (BARCELLA; MONTANARI, 2008).

Fentermina

A dose deste fármaco habitualmente empregada para o tratamento da obesidade

varia de 15 a 37,5mg por dia. Dentre os efeitos adversos observados, podemos destacar: (i)

sistema cardiovascular: hipertensão arterial sistêmica, taquicardia e hipertensão pulmonar;

(ii) trato gastrintestinal: boca seca; (iii) sistema nervoso central: insônia, nervosismo,

ansiedade, debilidade e irritabilidade. As contraindicações referidas nos artigos consultados

foram: aterosclerose avançada, hipertireoidismo, glaucoma, hipertensão arterial severa,

enfermidade cardiovascular sintomática, história de abuso de drogas, uso de IMAO e

gravidez (para referências consulte a tabela 1).

Em um ensaio clínico controlado, feito na Coreia do Sul, foram administrados

37,5mg de cloridrato de fentermina, uma vez ao dia, em pacientes com IMC maior ou



150

igual a 25kg/m2 e verifi cou-se que os efeitos adversos são de leve a moderados no grupo

com fentermina, em comparação ao grupo placebo. Os efeitos colaterais mais relevantes

observados neste estudo foram xerostomia e insônia (KIM et al., 2006).

A fentermina está associada ao surgimento de doença valvular cardíaca, existindo,

entretanto, controvérsias na literatura quanto ao grau de surgimento dessa enfermidade. Em

estudos da agência regulatória americana de alimentos e medicamentos (do inglês, Food

and Drug Administration, FDA), mostrou-se uma prevalência de 32% de valvulopatia, o

que contrasta com o estudo de Loke, Derry e Pritchard-Copley (2002), que evidenciou

uma taxa de aproximadamente 20%. Outros estudos, através de critérios ecocardiográfi cos,

mostraram alterações patológicas em menos de 6% (MICHELAKIS, 2002; SEGHATOL;

RIGOLIN, 2002). As lesões valvulares mais frequentes são a regurgitação aórtica ou mitral

(LOKE; DERRY; PRITCHARD-COPLEY, 2002).

Uma desvantagem com relação ao uso da fentermina é o fato da aquisição de tolerância

ao efeito anorexígeno dentro de 6 a 12 semanas de tratamento, sendo, por isso, necessário

seu emprego por curtos períodos (FERNSTROM; CHOI, 2008).

Mazindol

Nessa pesquisa foram encontrados poucos artigos sobre o mazindol, sendo estes

publicados entre os anos 2000 e 2003. A dose empregada de mazindol foi de 1 a 3mg

por dia. O efeito adverso mais encontrado para este fármaco foi hipertensão pulmonar

(HALPERN; MANCINI, 2003). Outros efeitos adversos encontrados que se destacam:

arritmias, taquicardia, lipotímia e posterior síncope, náuseas, vômitos, diarreia, boca seca,

digeusia, constipação, nervosismo, insônia, cefaleia e aumento da sudorese. As contra-

indicações observadas foram: enfermidades cardiovasculares sintomáticas, glaucoma,

hipertensão arterial sistêmica severa, agitação, história de abuso de drogas, uremia e

população pediátrica abaixo de 12 anos (para referências consulte a tabela 1).

Sibutramina

A sibutramina foi o fármaco encontrado com maior frequência nos artigos consultados.

Estes artigos foram publicados na última década, quando os estudos com esse fármaco

foram expressivos. Nos dias atuais, no entanto, poucos estudos voltam-se isoladamente

para a sibutramina, a exceção dos ensaios clínicos que discutem os efeitos cardiovasculares

deste fármaco.

As doses de sibutramina utilizadas para o tratamento da obesidade variaram de

1 a 30mg por dia, sendo 5, 10 e 15mg, as doses mais frequentemente usadas. Um aspecto

interessante descrito por Bray et al. (1999) foi que o tratamento da obesidade com

sibutramina em longo prazo (24 semanas) causou redução de peso dose-dependente, sendo

mais efi caz nas doses de 15, 20 e 30mg.

Os principais efeitos adversos referidos na literatura ocorrem sobre o sistema

cardiovascular, a saber: arritmias, hipertensão arterial sistêmica, palpitações, taquicardia



151

e elevação da frequência cardíaca. Em relação ao aparelho gastrintestinal, podem ocorrer:

náuseas, vômitos, boca seca e constipação. Já os efeitos adversos que envolvem o sistema

nervoso central são: insônia, cefaleia e vertigem. Dentre os efeitos adversos que tiveram

maior incidência, destacam-se: cefaleia, boca seca, constipação, insônia e infecções, que,

segundo Halpern e Mancini (2003) ocorrem em 10-30% dos pacientes (para referências

consulte a tabela 2).

Em um ensaio clínico realizado no Brasil, os efeitos adversos mais frequentes

decorrentes do emprego da sibutramina coincidiram com os relatados em ensaios

clínicos realizados em outros países, a citar: boca seca, constipação, sudorese e insônia

(GUIMARÃES et al., 2006).

Ainda em relação aos efeitos colaterais da sibutramina, há um incremento discreto

na pressão arterial sistólica, diastólica e frequência cardíaca, de 1mmHg, 1,7-5mmHg

e 2-6bpm, respectivamente. Convém destacar que estes efeitos são dose-dependentes

e, às vezes, a redução da dose é sufi ciente para controlar os sintomas (FLORENTIN;

LIBEROPOULOS; ELISAF, 2008; MAGGIONI; CATERSON; COUTINHO, 2008; NISOLI;

CARRUBA, 2000, 2003). Em decorrência disso, o uso da associação de sibutramina com

fármacos que promovem aumento da pressão arterial deve ser criterioso, a fi m de evitar

efeitos adversos aditivos sob o sistema cardiovascular (BEHAR, 2002). As principais

contraindicações verifi cadas na literatura estudada foram: hipertensão arterial sistêmica

severa, pacientes em tratamento com IMAO e enfermidades cardiovasculares sintomáticas

(para referências consulte a tabela 2). Em pacientes diabéticos, o uso de sibutramina

não está contraindicado, entretanto, é recomendável uma avaliação criteriosa do risco-

benefício, haja vista que esses pacientes possuem maior risco cardiovascular (MAGGIONI;

CATERSON; COUTINHO, 2008).

Importante, o ensaio clínico SCOUT, duplo-cego, randomizado, controlado por

placebo, verifi cou os efeitos da sibutramina 10mg, administrada uma vez ao dia, por

6 semanas, em indivíduos em sobrepeso (IMC ≥25 e <27Kg m−2) e obesos (IMC ≥27

e ≤45Kg m−2) com risco elevado de apresentar eventos cardiovasculares. Este ensaio

clínico acompanhou 10.742 pacientes com histórico de manifestações cardiovasculares

ou diabetes mellitus tipo 2 (TORP-PEDERSEN et al., 2007). Dentre os resultados obtidos

neste ensaio clínico, destacam-se: redução na pressão sanguínea média (-3mm Hg - pressão

sistólica, e −1mm Hg - pressão diastólica) e discreto aumento na média dos batimentos

cardíacos (+1,5bpm). No entanto, 791 indivíduos (7,6%) mantiveram a pressão arterial ou

batimentos cardíacos elevados durante o tratamento. Recentemente, foi demonstrado que

pacientes com risco elevado de problemas cardiovasculares em tratamento por longos

períodos com sibutramina tem maiores chances de desenvolver formas não fatais de

infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral comparado ao grupo controle (JAMES et

al., 2010). Diante destas observações, cautela é necessário quando for eleita a prescrição

de sibutramina. Além disso, é importante destacar que a sibutramina é um derivado

anfetamínico e que tais efeitos colaterais, cardiovasculares, também, são descritos para

outras moléculas relacionadas, tais como o femproporex e a anfepramona.



152

Em um ensaio clínico controlado realizado entre julho de 2000 e fevereiro de 2002,

Daniels et al. (2007) demonstraram que a sibutramina é bem tolerada em adolescentes obesos

e que os efeitos adversos ocorridos nessa população são semelhantes aos da população

adulta, como mostrado em outros estudos (NISOLI; CARRUBA, 2003).

Outra consideração que deve ser feita é em relação à associação de sibutramina ou

fentermina e inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), triptanos ou derivados

do Ergot, especialmente devido à possibilidade de síndrome serotoninérgica, uma reação

adversa potencialmente fatal resultante da combinação destes medicamentos e caracterizada

por alterações comportamentais, neuromusculares e hiperatividade autonômica (BEHAR,

2002; BIJL, 2004) (Tabela 4).

Tabela 4 – Sinais e sintomas da síndrome serotoninérgica

Sistema Sintomas Maiores Sintomas Menores

Psiquiátrico

(cognição e

comportamento)

Confusão e Coma Hiperatividade

Agitação

Insônia

Inquietação

Nervoso Autônomo Febre ou Hipertermia

Aumento da Sudorese

Taquicardia

Taquipneia

Dispneia

Hipotensão ou Hipertensão

Rubor

Diarreia

Neuromuscular Mioclônus

Hipertonia

Tremor

Hiperrefl exia

Ataxia

Midríase

Acatisia

Incoordenação

Adaptado de BIJL, 2004.

Rimonabanto

As doses desse fármaco utilizadas para o tratamento da obesidade variaram entre

5 e 20mg por dia. Dentre os efeitos adversos mais comumente encontrados, estão: náusea,

vertigem e humor depressivo; menos comumente encontrou-se: ansiedade, parestesia,

vômitos, dor torácica e fadiga (para referências consulte a tabela 3). Os efeitos adversos

menos tolerados que levaram à desistência dos pacientes nas pesquisas foram: transtornos

psiquiátricos (com destaque para depressão), efeitos gastrintestinais (principalmente

náuseas) e neurológicos (cefaleia e vertigem) (PADWAL; MAJUMDAR, 2007; VAN GAAL

et al., 2005; VAN GAAL et al., 2008).



153

No ensaio clínico RIO-Europe, observou-se que o uso do rimonabanto na dose

de 20mg/dia apresenta maior incidência de efeitos adversos que o uso de 5mg/dia. No

mesmo ensaio clínico, mostrou-se que os transtornos depressivos ocorreram em 6,2% dos

pacientes tratados com placebo, 5,5% e 7,3% dos pacientes tratados com rimonabanto

5mg/dia e 20mg/dia, respectivamente, durante o primeiro ano do estudo, não havendo,

portanto, diferenças estatísticas entre os grupos (VAN GAAL et al., 2005; VAN GAAL et al.,

2008). Além disso, demonstrou-se que, no segundo ano de uso do rimonabanto, foram

mantidos os efeitos benéfi cos de redução de peso e de riscos cardiometabólicos (Figura 3)

(VAN GAAL et al., 2008).

Figura 3 – Evolução da perda ponderal durante tratamento com placebo e rimonabanto nas doses de 5mg/dia e 20mg/dia. (Fonte: VAN GAAL et al., Long-term effect of CB1 blockade with rimonabant on cardiometabolic risk factors: two year results from the RIO-Europe Study. Eur Heart J., 2008, 29(14):1761-71, com permissão de Oxford University Press)

Uma metanálise recente afi rmou que o rimonabanto causa signifi cativamente mais

efeitos adversos, incluindo alguns graves, que o placebo, principalmente na dose de

20mg/dia. Ainda nesse estudo, notou-se que os efeitos adversos mais graves ocorreram

em pacientes mais jovens. Embora esses estudos não abordassem o risco de suicídio nos

pacientes, os autores alertam que é importante o médico ter atenção devido à possibilidade

de efeitos adversos graves relacionados à instabilidade emocional (SCHEEN, 2008).

Semanas

Per

da

po

nd

eral

(kg

)

0 12 24 36 48 60 72 84 96 104 LOCF

Placebo: -1,2± (0,4)kg

Rimonabanto 5mg/dia: -2,9 ±(0,3)kg: p=0,002 vs. placebo

Rimonabanto 20mg/dia: -5,5 ±(0,3)kg: p=0,001 vs. placebo0

10

2

4

6

8



154

É interessante mencionar que o uso de rimonabanto está associado a efeitos benéfi cos

sobre os lipídios, tais como: triglicerídeos, lipoproteína de alta densidade (HDL), lipoproteína

de baixa densidade (LDL) e sobre a glicemia do paciente (BRONANDER; BLOCH, 2007;

DESPRES et al., 2009). No entanto, o ensaio clínico CRESCENDO, que tinha o intuito de

avaliar os efeitos do uso de rimobananto em pacientes obesos nos eventos cardiovasculares

mais graves, como morte, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral, teve de ser

descontinuado devido ao aumento da incidência de suicídio em pacientes em terapia com

esta medicação (TOPOL et al., 2010).

As contraindicações encontradas na literatura consultada foram: gravidez e lactação,

idade inferior a 18 anos, doenças renais ou hepáticas graves, doenças neurológicas ou

psiquiátricas, transtorno depressivo maior e tratamento com antidepressivos (MITCHELL;

MORRIS, 2007). Portanto, o tratamento com rimonabanto deve ser feito com cautela em

pessoas com história de depressão (para referências consulte a tabela 3).

É importante salientar que em muitos estudos o risco de desenvolver transtornos de

humor pelo uso de rimonabanto foi subestimado, uma vez que pacientes que sofrem de

doenças psiquiátricas, neurológicas ou que estão em tratamento com antidepressivos foram

excluídos dos grandes ensaios clínicos (SCHEEN, 2008).

COMENTÁRIOS FINAIS

Apesar de o tratamento farmacológico da obesidade mostrar-se benéfi co para o

paciente, já que a perda ponderal promove diminuição do risco cardiovascular e metabólico,

além de aumento da autoestima e da qualidade de vida, os riscos associados ao emprego

destes fármacos devem ser considerados no momento da prescrição. Esta revisão mostrou

que os fármacos β-feniletilamínicos, como a anfepramona, a fentermina, o femproporex

e a sibutramina, além do mazindol, apresentam diversos efeitos colaterais, sendo grande

parte deles decorrentes da ativação do sistema simpático, como boca seca, constipação,

arritmias, taquicardia e elevação da pressão arterial sistêmica, além dos riscos de desenvolver

valvulopatias e hipertensão pulmonar. Alguns efeitos colaterais centrais também ocorreram

com frequência elevada durante o tratamento com estes fármacos, tais como: ansiedade,

nervosismo e insônia. Outro efeito colateral pouco comentado nos estudos clínicos é o

risco de tolerância aos efeitos anorexígenos. Em se tratando de mazindol e de fármacos

derivados de β-feniletilamínicos, excetuando a sibutramina, os riscos do paciente sofrer

o famoso “efeito sanfona” (ou seja, engordar e emagrecer repentinamente) são elevados,

especialmente quando o tratamento exceder os 6-12 meses (FERNSTROM; CHOI, 2008).

Portanto, quando se opta pelo emprego de tais fármacos, recomenda-se associar ao

tratamento farmacológico, mudança nos hábitos alimentares e atividade física regular

(BRAY, 2008).

Apesar de a sibutramina ser mais bem tolerada que os fármacos β-feniletilamínicos

mais antigos, os estudos clínicos mostram que, devido ao seu mecanismo de ação, que



155

inclui inibição da recaptação de noradrenalina e dopamina, esse fármaco é também

responsável por sintomas relacionados à ativação simpática periférica (sobrecarregando

especialmente o sistema cardiovascular) e à estimulação do sistema nervoso central. No

entanto, considerando que este fármaco também inibe a recaptação de serotonina, deve-se

ter precaução com as interações medicamentosas, especialmente ao associar a sibutramina

a fármacos com ação estimuladora do sistema serotoninérgico, devido ao risco do paciente

desenvolver crise serotonérgica (BEHAR, 2002).

O rimonabanto trouxe uma nova perspectiva para o tratamento da obesidade, isso

devido ao seu mecanismo de ação inédito. No entanto, as expectativas foram frustradas

haja vista a gravidade dos efeitos adversos decorrentes do tratamento com esse fármaco,

como por exemplo, alterações do humor e piora do quadro de depressão maior (MITCHELL;

MORRIS, 2007). Esses efeitos colocaram em dúvida a segurança clínica do rimonabanto e

trouxeram o foco para o tratamento da obesidade novamente com os fármacos moduladores

de apetite do tipo estimulantes.

Em conclusão, é imprescindível o clínico estar atento às contraindicações e efeitos

adversos dos fármacos moduladores do apetite, a fi m de proporcionar um tratamento efi caz

e seguro para seus pacientes.

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Recebido para publicação em 07/12/10.Aprovado em 24/05/11.



perﬁ l dos efeitos adversos e contraindicações dos...

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