PENGOBATAN EDEMA BERAT PADA ANAK – ANAK PENDERITA

SINDROM NEFROTIK DENGAN OBAT DIURETIK

Latar belakang dan tujuan : edema berat pada anak – anak penderita sindrom nefrotik

mungkin berhubungan dengan volume kontraksi (VC) atau volume ekspansi (VE). Biasanya,

edema berat pada anak – anak diobati dengan albumin dan diuretic intravena yang cocok

untuk pasien dengan volume kontraksi. Namun, pada pasien dengan volume ekspansi, hal ini

dapat menimbulkan kelebihan cairan. Tujuan dari penelitian ini ialah untuk mengevaluasi

pengobatan edema berat pada penderita sindrom nefrotik dengan hanya menggunakan obat

diuretik.

Metode, pengaturan, peserta dan pengukuran : tiga puluh pasien sindroma nefrotik

dengan edema berat terlibat dalam penelitian prospektif dalam dua tahap. VC didiagnosis

berdasarkan eksresi fraksional dari sodium (FeNa) <1%. Pasien dengan VC menerima

albumin intravena dan furosemid. Pasien dengan VE menerima furosemid intravena dan

spironolakton oral. Sebagai dasar dari observasi fase pertama, FeNa <0.2% mengidentifikasi

VC dalam 20 fase pada 2 pasien.

Hasil : pada semua pasien tahap 1 mempunyai kadar FeNa sebesar <1%. Pasien – pasien fase

1 ketika dianalisa ulang berdasarkan dari pintasan FeNa 0.2%; didapatkan bahwa pada pasien

VC mempunyai hasil yang lebih meningkat pada BUN, rasio BUN atau kreatinin, osmolaritas

urin, dan FeNa yang lebih rendah dan sodium urin dibandingkan dengan pasien – pasien VE.

Hasil yang serupa diobservasi pada tahap 2, pasien VC mempunyai hasil yang lebih

meningkat secara signifikan pada rennin, aldosterone dan level hormone antidiuretik. Pada

tahap 2, sebelas pasien VE menerima hanya obat diuretik dan Sembilan pasien VC menerima

albumin dan furosemid. Tidak ada perbedaan dengan lama dirawat di rumah sakit dan

berkurangnya berat badan pada kelompok VC dan VE setelah pengobatan.

Kesimpulan : FeNa berguna dalam menghilangkan VC dibandingkan VE pada anak – anak

penderita sindrom nefrotik dengan edema berat. Penggunaan hanya obat diuretic pada pasien

VE aman dan efektif.

Sindroma nefrotik idiopatik merupakan penyakit renal yang umum pada anak – anak. Anak –

anak dengan edema berat biasanya dirawat di rumah sakit dan diobati dengan intravena

albumin dan diuretik. Berbeda jauh dengan orang dewasa, anak – anak lebih sering terkena

hipoalbuminemia berat dan edema berat, diharuskan dirawat dirumah sakit dan pengobatan

albumin intravena. Albumin sering diberikan pada anak – anak karena tekanan onkotik serum

rendah pada hipoalbuminemia, penelitian dari resistensi diuretic dan berkurangnya

keberhasilan pengobatan pada sindrom nefrotik ,meningkatnya dieresis ketika diuretic

diberikan setelah albumin intravena, dan rasa enggan mengobatin pasien dengan hanya obat

diuretic karena dikhawatirkan terjadinya dehidrasi dan peningkatan resiko thromboembolik

komplikasi.

Penggunaan albumin secara rutin untuk edema berat pada anak – anak ialah berdasarkan pada

dua hipotesis yang dianjurkan untuk pathogenesis edema. Berdasarkan pada hipotesis ,

hipoalbuminemia berat menurunkan tekanan onkotik intravascular, menimbuakn deplesi

volume sirkulasi dan retensi air atau sodium. Mekanisme yang berlebih menimbulkan satu

kerusakan utama ginjal pada eksresi sodium sehingga terjadi retensi sodium atau air dan

terjadilah hipervolemia serta edema. Hipotesis ini secara umum sangat dipercaya. Dan juga,

secara klinis tidak memungkinkan untuk membedakan antara pasien edema berat dengan

intravascular VE dari pasien yang menderita intravascular kontraksi (VC). Oleh sebab itu,

dokter anak enggan mengobati kelompok pasien sebelumnya dengan diuretik. Penelitian ini

bertujuan untuk mengevaluasi anak dengan sindrom nefrotik, yang diidentifikasi dengan VE.

Metode dan Materi

Penelitian kohort prospektif pada anak – anak ini diajukan kepada bagian kesehatan ginjal

anak di rumah sakit anak Michigan dengan sindroma nefrotik dan edema berat. Penelitian ini,

yang disetujui oleh Human Investigation Committee di Wayne State University,dijalani

dengan dua fase. Perbedaan antara kedua tahap ini ialah kriteria yang digunakan untuk

membedakan pasien VE dan pasien VC.

Pengertian

Sindrom nefrotik . Sindrom nefrotik didefinisikan sebagai adanya proteinuria (rasio urin

protein kreatinin >3.0), hipoalbuminemia (serum albumin ≤ 2.5g/dl) dan edema.

Edema berat . edema berat didefinisikan sebagai adanya 3+ atau lebih dari pitting edema

dan asites. (tingkatan pitting edema oleh penelitian sendiri dari skala 0 sampai 4, dengan 0

sebagai tidak adanya edema dan 4+ dengan adanya kaki bengkak dengan hasil penekanan

yang lama).

Eksresi fraksional sodium . eksresi fraksional sodium (FeNa) dihitung pada urin sewaktu

dengan formulasi FeNa = (urin sodium x serum kreatinin)/(plasma sodium x urin kreatinin)

tahap 1

Criteria inklusi . criteria inklusi termasuk sebagai berikut : menyetujui kesertaan dalam

penelitian (orang tua setuju atas semua syarat dan persetujuan pasien (usia >12 tahun)), usia

anak – anak berusia 1 tahun hingga 18 tahun, dan masuk dengan sindrom nefrotik dan edema

berat.

Criteria ekslusi. Criteria ekslusi ialah sensorium terbatas, kejang, demam ≥38.3oC,

hematuria, penurunan GFR(<90ml/min/1.73 m2), peningkatan 25% serum kreatinin dari nilai

batas. Peritonitis klinis, pasien dengan pengobatan diuretic, dan angiotensin mengubah

inhibisi enzim, dan pasien dengan riwayat pembekuan (arteri atau vena) atau riwayat

keluarga dengan kelainan trombotik.

Evaluasi laboratorium. Evaluasi laboratorium dari pasien yang masuk termasuk kimia

serum (sodium, potassium, bikarbonat, BUN, kreatinin, kalsium, magnesium dan fosfor),

jumlah darah lengkap dengan deferensial, analisa urin dan protein urin sewaktu. Pasien

elektrolit, hemoglobin (hb) dan hematokrit (ht) dilihat setiap hari selama pasien berada di

rumah sakit. Penelitian ini diatur sehingga pasien tidak memiliki tambahan laboratorium

darah. Tes tembahan selama perawatan termasuk osmolaritas serum, osmolaritas urin dan

urin kreatinin

kriteria yang digunakan untuk mendiagnosa status volume intravascular. Pasien dengan

FeNa <1% dianggap sebagai VC dan FeNa >1% dianggap sebagai VE.

tahap 2

Dengan dasar daripada observasi tahap 1, kriteria FeNa untuk kelompok VC dan VE

dimodifikasi. Pasien dengan FeNa <0.2% diidentifikasi sebagai VC dan FeNa ≥0.2%

diidentifikasi sebagai VE. Kriteria inklusi dan ekslusi hampir sama dengan tahap 1, kecuali

pasien dengan supresi imun yang dirawat dikeluarkan dari tahap 2. Perubahan ini diadakan

untuk mengeluarkan efek potensial dari imunosupresan di sindrom nefrotik dan transport

tubular, yang mana kemudian hal ini dikeluarkan dari interpretasi FeNa. Pengerjaan

laboratorium hampir mirip dengan tahap 1, kecuali aktivitas plasma rennin (PRA), serum

aldosterone dan serum hormone antidiuretik (ADH) juga dinilai.

Rencana pengobatan

Pengobatan sindrom nefrotik dan edema berat sama pada kedua tahap. Semua pasien dirawat

dengan pembatasan cairan pada dua per tiga penetapan.; pembatasan sodium hingga

<2mEq/kg per hari; prednisone, berdasarkan Internasional Study of Kidney Disease pada

anak (dimulai setelah penilaian rutin pada pasien baru sindroma nefrotik dan secepatnya

dimasukkan ke rumah sakit dengan pasien sindroma nefrotik berulang). Kelompok VC

menerima albumin intravena (25%) dengan 0.5g/kg sehari dua kali diatas 2 hingga 3 jam

diikuti dengan furosemid intravena 1mg/kg per dosis (maksimum 40mg) pada akhir dari

infuse albumin untuk edema berat. Kelompok VE menerima diuretik, furosemid intravena

1mg/kg dosis (maksimum 40mg) dua kali sehari, dan spironolakton oral 2.5mg/kg per dosis

dibagi dua kali sehari (maksimum 100mg dua kali sehari, dosis dijadikan 25mg tablet atau

kelipatannya) untuk pasien dengan edema berat. Kriteria untuk pasien diambil dari 50%

peningkatan serum kreatinin dan perburukan klinis yang dibuktikan dengan pengembangan

kriteria eksklusi dan perburukan edema dikarenakan pengobatan.

Teknik analitik

Kimia serum diukur dengan alat pengukut otomatis (vitrios 230 chemistry system,

ortho clinical diagnostics, new York). Serum aldosteron diukur dengan perangkat RIA (cot a

count aldosterone, DPC, Los Angeles, California). PRA dan serum ADH dinilai di

laboratorium Esoterix (Austin, Texas)

Statistik

SPSS 14.0 digunakan untuk analisa statistic. Variable berkelanjutan dievaluasi sebagai rata –

rata ±SD pada kedua kelompok. Perbedaan dari rata – rata kedua kelompok ialah

dibandingkan dengan tes independen t. pengobatan pada masing – masing kelompok

dievaluasi dengan tes t berpasangan, hubungan antara parameter laboratorium digunakan

pada koefisien korelasi Pearson (nilai negative r diindikasikan sebagai korelasi lawan; nilai

positif diindikasikan sebagai kolerelasi langsung). Nilai P <0.05 dianggap secara statistic

signifikan pada seluruh penelitian. Dikarenakan jarak yang lebar pada konsentrasi hormonal

normal, level hormonal juga dibandingkan dengan non parametik (tes Kruskal-Wallis). Data

ini tidak ditunjukkan karena hasilnya mirip dengan tes parametric (tes t independen)

Hasil

Selama tahap 1 penelitian, 16 pasien masuk ke rumah sakit dengan edema berat dan

nefrotik sindrom. Dari sini, enam diekslusikan karena demam, pengobatan (enalapril dan

furosemid) dan penurunan GFR ke <90ml/min/1.73 m2. Satu pasien lagi diekslusikan karena

pengobatan dimulai sebelum tes laboratorium. Usia rata – rata untuk 10 pasien fase 1 ialan

6.9 ± 4.6 tahun (jarak 1.4 ke 15). Dari kesepuluh pasien, 9 (90%) pasien ialah kaukasian, dan

1 pasien ialah afrika amerika. Dua pasien dengan pengobatan imunosupresi (kortikosteroid)

untuk sindrom nefrotiknya. Gejala yang muncul ialah edema generalisata (100%) , penurunan

output urin (100%) dan peningkatan rasa haus (20%). Tidak ada pasien yang mengalami

pusing, hipotensi postural, keram otot dan penundaan pengisian kapiler, atau hipotensi

ortostatik. Hasil laboratorium (pada tabel 1), menunjukkan bahwa 10 pasien dengan FeNa

<1% , 5 pasien (pasien 2,5,7,8,9 pada tabel 1) mempunyai kadar urin sodium yang lebih

tinggi (>20 mEq/L) dan kadar yang lebih rendah pada BUN , Hb/Hct dan osmolaritas urin,

yang mana tidak mendukung diagnosis VC pada pasien ini. analisa ulang pada data di pasien

– pasien menggunakan FeNa <0.2% sebagai batasan untuk VC telah dilakukan, karena pasien

ini sedang dalam diet normal sodum (125 hingga 250 mEq/d) dan mempunyai nilai GFR

yang normal. Pasien – pasien ini kemudian dibagi dalam dua kelompok, kelompok VC

dengan FeNA <0.2% dan kelompok VE dengan FeNa ≥0.2% *(tabel 2). Pasien VC secara

signifikan mempunyai kadar yang lebih tinggi pada BUN, rasio BUN / kreatinin, FeNa, dan

kadar serum yang lebih rendah dan konsentrasi urin sodium yang lebih rendah dibandingkan

dengan pasien VE. Meskipun tidak secara statistic signifikan, rata – rata Hb/Hct osmolaritas

urin dan rasio osmolaritas urin –serum lebih tinggi pada kelompok VC dibandingkan dengan

kelompok VE. Observasi ini membuat kami untuk menegaskan kembali kriteria FeNa untuk

status volume intravascular, menuju pada penelitian tahap 2.

Selama tahap 2, 42 orang pasien masuk rumah sakit dengan edema berat dan sindrom

nefrotik. Dari sini, 22 orang pasien diekslusikan (imunosupresi, demam dan penurunan GFR

<90ml/menit/1.73 m2. Usia rata – rata dari 20 pasien (30% perempuan , 70% laki – laki)

termasuk dalam tahap kedua sebesar 7,6 ± 4,7 tahun. Distribusi ras pada pasien tahap 2 ialah

9 (45%) kulit hitam / afrika amerika dan 11 (55%) kaukasian. Gejala utama yang timbul ialah

edema generalisata (100%), dan penurunan output urin (100%). Tidak ada pasien pada saat

ini dengan diare, muntah, peningkatan rasa haus , pusing , hipotensi postural, keram otot,

hipotensi ortostatik, atau pengisian kapiler yang terlambat. Pada dasar FeNa, pasien dibagi

menjadi dua kelompok yaitu VC (FeNa <0.2%, n=9) , dan VE (FeNa >0.2% , n=11).

Perbandingan antara kedua kelompok sebelum pengobatan ada pada tabel 2.

Konsentrasi serum aldosteron, PRA dan ADH dievaluasi sebagai indicator dari status volume

dalam penelitian kohort (n=17). Pasien VC secara signifikan mempunyai kadar renin yang

lebih tinggi, aldosteron, dan konsentrasi ADH dibandingkan dengan kelompok VE. (tabel 2,

VC = 8, VE = 9). Pengukuran lebih jauh pada efek aldosteron , indeks potassium urin (18,19)

[(Uk x 100)/(Uk + UNa)] juga dievaluasi (n=12). Hampir serupa dengan serum aldosteron,

indeks potassium urin secara signifikan lebih tinggi pada kelompok VC (n=6, rata – rata 9.14

±5.1) dibandingkan dengan kelompok VE (n=6, rata – rata 32.8±14.9). hubungan antara

indicator hormonal dari VC dengan FeNa juga dievaluasi. Dari statistic, korelasi negative

yang signifikan antara FeNa dan hormone juga didapatkan [renin (r= - 0.692, P = 0.01)].

Lalu, FeNa yang lebih rendah dan kemudia korelasi VC dengan renin yang lebih tinggi,

aldosterone dan konsentrasi ADH, mendukung idsentifikasi status volume kami pada dasar

FeNa.

Tabel 3 menunjukkan efek pengobatan pada pasien BUN, serum kreatinin, Hb/Hct, nadi (HR)

dan tekanan darah sistolik (SBP) pada kelompok penelitian (test t berpasangan). Didalam

kelompok VC, terdapat penurunan di rata – rata Hb/Hct, BUN, dan kreatinin setelah

pengobatan. Sebagai perbandingan, pasien VE menunjukkan peningkatan dalam rata – rata

Hb.Hct, BUN dan kreatinin, mengusulkan VC ringan dengan terapi diuretic. Dan juga,

kelompok VC mempunyai peningkatan pada nadi dan tekanan darah sistolik dengan albumin,

konsisten dengan mobilisasi cairan ekstraselular ke ruang intravaskuler. Kelompok VE

menunjukkan penurunan pada rata – rata nadi dan tekanan darah sistolik, mengindikasikan

bahwa pasien ini tidak dikontraksikan volumenya pada terapi diuretic awal.

Persentase kehilangan berat –badan (berat badan bersih ketika masuk rumah sakit) dan durasi

dari dirawat di rumah sakit dievaluasi sebagai indicator untuk keberhasilan pengobatan.

Tidak ada perbedaan signifikan pada perawatan di rumah sakit (kelompok VC 4.04 ± 2.3 d

dibandingkan dengan kelompok VE 3.30 ± 0.82 d; P=0.29), persentase kehilangan berat

badan setelah 1 hari dirawat di rumah sakit (kelompok VC 2.6 ± 1.9% dibandingkan dengan

kelompok VE 4.06 ± 2.6 %, P = 0.13) dan pada akhir pengobatan (kelompok VC 8.92 ± 4.8%

dibandingkan dengan kelompok VE 7.37 ± 7.37%; P=0.37) diantara kedua kelompok (tabel

4).

Komplikasi terapetik

Satu pasien dalam tahap 2 yang diklasifikasi sebagai VE dan hanya menerima obat diuretic

untuk edema berat (FeNa <0.2% pada saat masuk rumah sakit) diganti dengan terapi albumin

setelah 48 jam pengobatan karena abnormalitas elektrolit [termasuk dalam analisa statistical

dalam kelompok VE untuk evaluasi masuk rumah sakit (tabel 2) dan tidak masuk dalam data

hasil (tabel 3 dan 4)]. Evaluasi pasien ini saat masuk rumah sakit ialah : sodium 141mEq/L,

BUN 16mg/dl, kreatinin 0.4mg/dl, BUN/ rasio kreatinin 47.5, osmolaritas urin 1119

mosm/kg, Uosm/Sosm 3.77, FeNa 0.28, PRA 146mg/dl per jam, aldosterone 4ng/ml dan ADH

5.9pg/ml. pasien ini menunjukkan kehilangan berat badan awal (2% dari 48 jam pemberian

awal pengobatan diuretik ) dan peningkatan pada Hb/Hct. Ia kemudian diganti ke albumin

dan diuretic per pengobatan setelah 48 jam pengobatan karena peningkatan serum kreatinin

(0.7mg/dl, >50% meningkat dari nilai saat masuk rumah sakit ; Na 133mEq/l, serum BUN

30mg/dl, BUN/kreatinin rasio 42.9). pasien lain mempunyai peningkatan pada kreatinin (saat

masuk rumah sakit 0.7 mg.dl; setelah pengobatan 0.9mg/dl) yang normal setelah berhenti

pengobatan diuretiknya.

Pembahasan

Ini ialah penelitian pertama yang melaporkan penggunaan hanya obat diuretik dalam

pengobatan anak – anak dengan sindrom nefrotik yang diidentifikasi secara prospektif

menggunakan dasar feNa ≥ 0.2 % tanpa komplikasi apapun. Analisa dari 217 pasien yang

dilaporkan dengan sindrom nefrotik dari 10 penelitian menunjukkan bahwa 42 % pasien ialah

normovolemik dan 25% hipervolemik. Kemudian, 67 % pasien sindrom nefrotik dapat

diobati dengan hanya obat diuretik. Namun bagaimanapun juga, literature yang

dipublikasikan pada pengobatan hanya obat diuretik pada edema berat secara umum terbatas

pada laporan terhadap pengguanaan pada pasien (biasanya dewasa) dengan edema kronik dan

tanda yang jelas dari kelebihan volume seperti glomerulonefritis dan gagal ginjal kronik.

Sebagai tambahan pada beberapa penelitian melaporkan perubahan dalam resistensi diuretik

dengan albumin, terapi albumin telah digabungkan dengan komplikasi berhubungan dengan

kelebihan cairan. Pada penelitian dengan pasien sindrom nefrotik, pengobatan albumin

dihubungkan dengan respon terlambat pada pengobatan kortikosteroid dan seringnya

pengulangan / kekambuhan setelah pengobatan dibandingkan dengan pasien yang tidak

menerima albumin sebagai pengobatannya. Meskipun kontribusi albumin pada cedera

tubulointerstisial yang progresid dibawah pengawasan, secara klinis hal ini diketahui pada

pasien dengan kekambuhan berulang yang seirng atau sindrom nefrotik yang resisten pada

pengobatan yang mempunyai prognosis buruk.

Vande Walle et al mengevaluasi patofisiologi edema pada nefrotik sindrom dibawah

pengawasan pada jumlah intake garam dan air dan diajukan pada adanya pasien dengan

kelebihan cairan yang dapat diobati dengan obat diuretik saja. Pemeriksaan laboratorium

mengindikasikan penggunaan pada VE dibedakan dengan VC temasuk PRA / aldosterone,

atrial natriuretik peptide, FeNa dan osmolaritas urin. Hal ini diajukan pada pasien dengan

sindrom nefrotik dan VE yang mempunyai FeNa normal dan dapat diobati dengan hanya obat

diuretik. Pada penelitian mereka, rata – rata FeNa pada pasien sindrom nefrotik dengan

kekambuhan awal dengan gejala hipovolemik ialah 0.3%, dicatat lebih rendah daripada yang

telihat pada pasien tanpa gejala hipovolemik (1.1%). Perbedaan pada FeNa antara penelitian

mereka dan penelitian kami ialah lebih kepada intake sodium pada pasien. FeNa untuk pasien

pada diet normal harian (sodium 125 – 150 mEq/hari) dan normal GFR 0.2 hingga 0.3%.

kemudian, hasil fase 1 dianalisa ulang dan kriteria VC dan VC diubah untuk penelitian fase 2

menggunakan pembatasan pada 0.2% FeNa. Evaluasi hormonal pada kelompok penelitian

dipasangkan dengan korelasi berlawanan antara FeNa dan level dari hormone vasoaktif

mendukung hipotesis kami bahwa retensi sodium menunjukkan hipovolemia dan pasien tidak

mempunyai retensi sodium ialah tidak hipovolemia. Pengobatan pada kelompok VC dan VE

pada Hb/Hct, nadi, kreatinin dan tidak ada efek pada kelompok VE menerima hanya obat

diuretik juga didukng dengan kategorisasi penelitian berdasarkan pada FeNa.

Penelitian lain (usia rata – rata 5.97 ± 2.9 tahun ) mengevaluasi pengisian volume pada

perubahan minimal sindrom nefrotik dengan mengukur diameter vena cava inferior pada

echocardiography dan mengobati semua pasien dengan hanya obat diuretik (furosemid dan /

atau amilorid). Pasien – pasien ini menjalani periode puasa sebelum evaluasi , tidak seperti

penelitian kohort kami yang bukan diet rumahan terbatas.

Respon suboptimal pada pengobatan hanya obat diuretik pada satu pasien dapat

menimbulkan level ADH yang tinggi (pasien; 5.9pg/ml, kelompok 1; 5.9pg/ml. kelompok 2;

1.6 pg/ml). sekresi ADH tetap dapat menimbulkan retensi air dan garam yang dapat membuat

stimulus osmotic atau volume menengah, seperti yang dihipotesiskan oleh peneliti lain.

Pasien kemudian diganti pengobatan menjadi albumin dan furosemid per protokol meskipun

tidak ada tanda klinis dan gejala dehidrasi. Memunkinkan bahwa pasien dapat terus merespon

pengobatan hanya obat diuretik karena pasien merespon obat diuretik saja dengan kehilangan

2% berat badan awal masuk rumah sakit dalam 48 jam setelah pengobatan. Keseluruhan

pasien lainnya diobati dengan hanya obat diuretik menunjukkan komplikasi atau perubahan

dalam kriteria hasil penelitian.

Sebagai kesimpulan, terapi hanya menggunakan obat diuretik aman digunakan pada anak –

anak penderita sindrom nefrotik dengan edema berat dan FeNa >0.2%. penelitian selanjutnya

dengan jumlah pasien yang lebih besar dibutuhkan untuk mengkonfirmasi penemuan

permulaan, yang mana pasien dengan edema berat dapat diobati sebagai pasien rawat jalan

dengan pengobatan hanya dengan obat diuretik oral.

Penyangkalan

Tidak ada.