PENGGOLONGAN ANALGETIKBerdasarkan aksinya, obat-abat analgetik dibagi menjadi 2 golongan :} 1. Analgesik nonopioid, dan} 2. Analgesik opioid.Kedua jenis analgetik ini berbeda dalam hal mekanisme dan target aksinya.1. Analgesik Nonopioid/Perifer (NON-OPIOID ANALGESICS)Obat-obatan dalam kelompok ini memiliki target aksi pada enzim, yaitu enzim siklooksigenase (COX). COX berperan dalam sintesis mediator nyeri, salah satunya adalah prostaglandin. Mekanisme umum dari analgetik jenis ini adalah mengeblok pembentukan prostaglandin dengan jalan menginhibisi enzim COX pada daerah yang terluka dengan demikian mengurangi pembentukan mediator nyeri . Mekanismenya tidak berbeda dengan NSAID dan COX-2 inhibitors.Efek samping yang paling umum dari golongan obat ini adalah gangguan lambung usus, kerusakan darah, kerusakan hati dan ginjal serta reaksi alergi di kulit. Efek samping biasanya disebabkan oleh penggunaan dalam jangka waktu lama dan dosis besar.

Gambar 2.1 : Origin and effects of prostaglandins

Gambar 2.2 : Penghambatan oleh obat-obat Analgesik NonopioidObat- obat Nonopioid Analgesics ( Generic name )Acetaminophen, Aspirin, Celecoxib ,Diclofenac ,Etodolac ,Fenoprofen ,Flurbiprofen Ibuprofen ,Indomethacin ,Ketoprofen ,Ketorolac ,Meclofenamate ,Mefanamic acid Nabumetone ,Naproxen ,Oxaprozin ,Oxyphenbutazone ,Phenylbutazone ,Piroxicam Rofecoxib ,Sulindac ,Tolmetin.Deskripsi Obat Analgesik Non-opioida. SalicylatesContoh Obatnya : Aspirin, mempunyai kemampuan menghambat biosintesis prostaglandin. Kerjanya menghambat enzim siklooksigenase secara ireversibel, pada dosis yang tepat,obat ini akan menurunkan pembentukan prostaglandin maupun tromboksan A2 , pada dosis yang biasa efek sampingnya adalah gangguan lambung( intoleransi ).Efek ini dapat diperkecil dengan penyangga yang cocok ( minum aspirin bersama makanan yang diikuti oleh segelas air atau antasid). b. p-Aminophenol DerivativesContoh Obatnya : Acetaminophen (Tylenol) adalah metabolit darifenasetin. Obat ini menghambat prostaglandin yang lemah pada jaringan perifer dan tidak memiliki efek anti-inflamasi yang bermakna.Obat ini berguna untuk nyeri ringan sampai sedang seperti nyeri kepala,mialgia,nyeri pasca persalinan dan keadaan lain.efek samping kadang-kadang timbul peningkatan ringan enzim hati.Pada dosis besar dapat menimbulkan pusing,mudah terangsang, dan disorientasi.c. Indoles and Related CompoundsContoh Obatnya : Indomethacin (Indocin), obat ini lebih efektif daripada aspirin, merupakan obat penghambat prostaglandin terkuat. Efek samping menimbulkan efek terhadap saluran cerna seperti nyeri abdomen,diare, pendarahan saluran cerna,dan pankreatitis.serta menimbulkan nyeri kepala, dan jarang terjadi kelainan hati.d. Fenamates Contoh Obatnya : Meclofenamate (Meclomen) ,merupakan turunan asam fenamat ,mempunyai waktu paruh pendek,efek samping yang serupa dengan obat-obat AINS baru yang lain dan tak ada keuntungan lain yang melebihinya.obat ini meningkatkan efek antikoagulan oral. dikontraindikasikan pada kehamilan.e. Arylpropionic Acid DerivativesContoh Obatnya : Ibuprofen (Advil),Tersedia bebas dalam dosis rendah dengan berbagai nama dagang.obat ini dikontraindikasikan pada mereka yang menderita polip hidung ,angioedema, dan reaktivitas bronkospastik terhadap aspirin.Efek samping,gejala saluran cerna.f. Pyrazolone DerivativesContoh Obatnya : Phenylbutazone (Butazolidin) untuk pengobatanartristis rmatoid,dan berbagai kelainan otot rangka.obat ini mempunya efek anti-inflamasi yang kuat. tetapi memiliki efek samping yang serius seperti agranulositosis, anemia aplastik,anemia hemolitik,dan nekrosis tubulus ginjal.g. Oxicam DerivativesContoh Obatnya : Piroxicam (Feldene), obat AINS dengan struktur baru.waktu paruhnya panjang untuk pengobatan artristis rmatoid,dan berbagai kelainan otot rangka.efek sampingnya meliputi tinitus ,nyeri kepala,dan rash.h. Acetic Acid DerivativesContoh Obatnya : Diclofenac (Voltaren),obat ini adalah penghambat siklooksigenase yang kuat dengan efek antiinflamasi,analgetik, dan antipiretik. waktu parunya pendek. dianjurkan untuk pengobatan artristis rmatoid,dan berbagai kelainan otot rangka.efek sampingnya distres saluran cerna, perdarahan saluran cerna,dan tukak lambung. i. Miscellaneous AgentsContoh Obatnya : Oxaprozin (Daypro), obat ini mempunyai waktu paruh yang panjang.obat ini memiliki beberapa keuntungan dan resiko yang berkaitan dengan obat AINS lain.2. Analgetik opioidAnalgetik opiad merupakan golongan obat yang memiliki sifat seperti opium/morfin. Sifat dari analgesik opiad yaitu menimbulkan adiksi: habituasi dan ketergantungan fisik. Oleh karena itu, diperlukan usaha untuk mendapatkan analgesik ideal:1. Potensi analgesik yg sama kuat dengan morfin2. Tanpa bahaya adiksi- Obat yang berasal dari opium-morfin- Senyawa semisintetik morfin- Senyawa sintetik yang berefek seperti morfinAnalgetik opiad mempunyai daya penghalang nyeri yang sangat kuat dengan titik kerja yang terletak di susunan syaraf pusat (SSP). Umumnya dapat mengurangi kesadaran dan menimbulkan perasaan nyaman (euforia).. Analgetik opioid ini merupakan pereda nyeri yang paling kuat dan sangat efektif untuk mengatasi nyeri yang hebat.Tubuh sebenarnya memiliki sistem penghambat nyeri tubuh sendiri (endogen), terutama dalam batang otak dan sumsum tulang belakang yang mempersulit penerusan impuls nyeri. Dengan sistem ini dapat dimengerti mengapa nyeri dalam situasi tertekan, misalnya luka pada kecelakaan lalu lintas mula-mula tidak terasa dan baru disadari beberapa saat kemudian. Senyawa-senyawa yang dikeluarkan oleh sistem endogen ini disebut opioid endogen. Beberapa senyawa yang termasuk dalam penghambat nyeri endogen antara lain: enkefalin, endorfin, dan dinorfin.Opioid endogen ini berhubungan dengan beberapa fungsi penting tubuh seperti fluktuasi hormonal, produksi analgesia, termoregulasi, mediasi stress dan kegelisahan, dan pengembangan toleransi dan ketergantungan opioid. Opioid endogen mengatur homeostatis, mengaplifikasi sinyal dari permukaan tubuk ke otak, dan bertindak juga sebagai neuromodulator dari respon tubuh terhadap rangsang eksternal.Baik opioid endogen dan analgesik opioid bekerja pada reseptor opioid, berbeda dengan analgesik nonopioid yang target aksinya pada enzim.Ada beberapa jenis Reseptor opioid yang telah diketahui dan diteliti, yaitu reseptor opioid , , , , . (dan yang terbaru ditemukan adalah N/OFQ receptor, initially called the opioid-receptor-like 1 (ORL-1) receptor or orphan opioid receptor dan e-receptor, namum belum jelas fungsinya).Reseptor memediasi efek analgesik dan euforia dari opioid, dan ketergantungan fisik dari opioid. Sedangkan reseptor 2 memediasi efek depresan pernafasan.Reseptor yang sekurangnya memiliki 2 subtipe berperan dalam memediasi efek analgesik dan berhubungan dengan toleransi terhadap opioid. reseptor telah diketahui dan berperan dalam efek analgesik, miosis, sedatif, dan diuresis. Reseptor opioid ini tersebar dalam otak dan sumsum tulang belakang. Reseptor dan reseptor menunjukan selektifitas untuk ekekfalin dan dinorfin, sedangkan reseptor selektif untuk opioid analgesic.Mekanisme umumnya :Terikatnya opioid pada reseptor menghasilkan pengurangan masuknya ion Ca2+ ke dalam sel, selain itu mengakibatkan pula hiperpolarisasi dengan meningkatkan masuknya ion K+ ke dalam sel. Hasil dari berkurangnya kadar ion kalsium dalam sel adalah terjadinya pengurangan terlepasnya dopamin, serotonin, dan peptida penghantar nyeri, seperti contohnya substansi P, dan mengakibatkan transmisi rangsang nyeri terhambat.Efek-efek yang ditimbulkan dari perangsangan reseptor opioid diantaranya: Analgesik medullary effect Miosis immune function and Histamine Antitussive effect Hypothalamic effect GI effectEfek samping yang dapat terjadi: Toleransi dan ketergantungan Depresi pernafasan Hipotensi dllAtas dasar kerjanya pada reseptor opioid, analgetik opioid dibagi menjadi:1. Agonis opioid menyerupai morfin (pd reseptor , ). Contoh: Morfin, fentanil2. Antagonis opioid. Contoh: Nalokson3. Menurunkan ambang nyeri pd pasien yg ambang nyerinya tinggi4. Opioid dengan kerja campur. Contoh: Nalorfin, pentazosin, buprenorfin, malbufin, butorfanolObat-obat Opioid Analgesics ( Generic name )Alfentanil ,Benzonatate ,Buprenorphine ,Butorphanol ,Codeine ,DextromethorphanDezocine ,Difenoxin ,Dihydrocodeine ,Diphenoxylate ,Fentanyl ,Heroin Hydrocodone ,Hydromorphone ,LAAM, Levopropoxyphene ,Levorphanol Loperamide ,Meperidine,Methadone ,Morphine ,Nalbuphine ,Nalmefene ,Naloxone ,Naltrexone, Noscapine Oxycodone, Oxymorphone, Pentazocine ,Propoxyphene ,SufentanilDeskripsi Obat Analgesik opioid1. Agonis Kuata. FenantrenMorfin, Hidromorfin ,dan oksimorfon merupakan agonis kuat yang bermanfaat dalam pengobatan nyeri hebat. Heroin adalah agonis yang kuat dan bekerja cepat .b. FenilheptilaminMetadon mempunyai profil sama dengan morfin tetapi masa kerjanya sedikit lebih panjang. Dalam keadaan nyeri akut,potensi analgesik dan efikasinya paling tidak sebanding dengan morfinLevometadil asetat merupakan Turunan Metadon yang mempunyai waktu paruh lebih panjang daripada metadonc. FenilpiperidinMeperidin dan Fentanil adalah yang paling luas digunakan diantara opioid sintetik yang ada ,mempunyai efek antimuskarinik.subgrup fentanil yang sekarang terdiri dari sufentanil dan alventanil.d. Morfinan Levorfanol adalah preparat analgesik opioid sintetik yang kerjanya mirip dengan morfin namun manfaatnya tidak menguntungkan dari morfin.2. Agonis Ringan sampai sedanga. FenantrenKodein,Oksikodoa,dihidrokodein, dan hidrokodon,semuanya mem-punyai efikasi yang kurang dibanding morfin,atau efek sampingnya membatasi dosis maksimum yang dapat diberikan untuk memperoleh efek analgesik yang sebanding dengan morfin,penggunaan dengan kombinasi dalam formulasi-formulasi yang mengandung aspirin atau asetaminofen dan obat-obat lain.b. FenilheptilaminPropoksifen aktivitas analgesiknya rendah,misalnya 120 mg propoksifen = 60 mg kodeinc. FenilpiperidinDifenoksilat dan metabolitnya,difenoksin digunakan sebagai obat diare dan tidak untuk analgesik,digunakan sebagai kombinasi dengan atropin.Loperamid adalah turunan fenilpiperidin yang digunakan untuk mengontrol diare.Potensi disalahgunakan rendah karena kemampuannya rendah untuk masuk ke dalam otak.3. Mixed Opioid AgonistAntagonists or Partial Agonistsa. FenantrenNalbufin adalah agonis kuat reseptor kapa dan antagonis reseptor mu.pada dosis tinggi terjadi depresi pernafasanBuprenorfin adalah turunan fenantren yang kuat dan bekerja lama danmerupakan suatu agonis parsial reseptor mu.Penggunaan klinik lebih banyakmenyerupai nalbufin,mendetoksifikasi dan mempertahankan penderitapenyalahgunaan heroin.b. MorfinanButorfanol efek analgesik ekivalen dengan nalbufin dan buprenorfin,tetapi menghasilkan efek sedasi pada dosis ekivalen ,merupakan suatu agonisreseptor kapa. c. BenzomorfanPentazosin adalah agonis reseptor kapa dengan sifat-sifat antagonisreseptor mu yang lemah.Obat ini merupakan preparat campuran agonis-antagonisyang tertua.Dezosin adalah senyawa yang struktur kimianya berhubungan denganpentazosin, mempunyai aktivitas yang kuat terhadap reseptor mu dan kurangbereaksi dengan reseptor kappa,mempunyai efikasi yang ekivalen dengan morfin. 4. Antagonis Opioid Nalokson dan Naltrekson merupakan turunan morfin dengan gugusanpengganti pada posisi N,mempunyai afinitas tinggi untuk berikatan dengan reseptor mu,dan afinitasnya kurang berikatan dengan reseptor lain.Penggunan utama nalokson adalah untuk pengubatan keracunan akut opioid,masa kerja nalokson relatif singkat, Sedangkan naltrekson masa kerjanya panjang,untuk program pengobatan penderita pecandu .individu yang mengalami depresi akut akibat kelebihan dosis suatu opioid ,antagonis akan efektif menormalkan pernapasan,tingkat kesadaran, ukuran pupil aktivitas usus,dan lain-lain.5. Drugs Used Predominantly as AntitussivesAnalgesic opioid adalah obat yang paling efektif dari semua analgesic yang ada untuk menekan batuk.Efek ini dicapai pada dosis dibawah dari dosis yang diperlukan untuk menghasilkan efek analgesik. Contoh obatnya adalah Dekstrometrofan,Kodein, Levopropoksifen.PustakaKatzung, G.Bertram.,2007,Basic & Clinical Pharmacology 10th Ed.,TheMcGraw-Hill Companies. Inc, New York.Craig, R.Craig and Robert E.Stitzel,2007,Modern Pharmacology With Clinical Application-6th Ed,, Lippncott Williams & Wilkin, Virginia.Neal,J.Michael, 2002, Medical Pharmacology at a glance-4th Ed., Blackwell science Ltd,LondonGoodman and Gilman,2006,The Pharmacologic Basis of Therapeutics 11th Ed.,McGraw-Hill Companies. Inc, New York.Lllmann, Heinz [et al.] ,2000,Color Atlas of Pharmacology 2nd Ed., Thieme,New York